Cushings syndrom: utredning og behandling

Sammendrag

Cushings syndrom skyldes langvarig eksponering for patologisk høye kortisolnivåer. Eksogene glukokortikoider er den vanligste årsaken og skal alltid etterspørres før endogen hyperkortisolisme utredes. Endogen sykdom bør mistenkes ved progressive og uvanlige kombinasjoner av proksimal muskelsvakhet, brede fiolette striae, hudatrofi, spontane blåmerker, ansiktspletora, tidlig osteoporose, behandlingsrefraktær hypertensjon, hypokalemi eller nyoppståtte metabolske og psykiatriske problemer. Uselektert screening ved fedme, diabetes eller depresjon alene anbefales ikke [1].

Diagnosen stilles biokjemisk med minst to samstemmende patologiske undersøkelser. Førstevalgene er 1 mg deksametasonsuppresjonstest over natten, minst to sene spyttkortisolprøver eller minst to døgnurinsamlinger for fritt kortisol. Serumkortisol under 50 nmol/L etter deksametason taler sterkt mot Cushings syndrom. Etter bekreftet hyperkortisolisme styrer plasma-ACTH (adrenokortikotropt hormon) den videre lokaliseringen. Lav ACTH taler for binyreårsak, mens normal eller forhøyet ACTH krever utredning av henholdsvis hypofysær og ektopisk ACTH-produksjon.

Kirurgisk reseksjon av den kortisol- eller ACTH-produserende tumoren er førstelinjebehandling når dette er mulig. Ved Cushings sykdom utføres transsfenoidal hypofysekirurgi ved et erfarent senter. Ved kortisolproduserende binyretumor gjøres vanligvis unilateral adrenalektomi. Legemidler som hemmer steroidogenesen brukes ved alvorlig hyperkortisolisme, før kirurgi, ved vedvarende eller residiverende sykdom og i påvente av effekt av strålebehandling. Hypertensjon, diabetes, hypokalemi, infeksjoner, osteoporose og tromboserisiko må behandles parallelt. Livslang oppfølging er nødvendig etter Cushings sykdom fordi residiv kan oppstå etter mange år.

Bakgrunn og epidemiologi

Cushings syndrom er den kliniske og biokjemiske følgen av kronisk glukokortikoideksponering. Begrepet omfatter både eksogen og endogen sykdom. Cushings sykdom betegner utelukkende ACTH-produserende kortikotrof hypofysetumor.

Endogent Cushings syndrom er sjeldent. Cushings sykdom er den vanligste endogene formen hos voksne og har en rapportert insidens på omkring 1,2 til 2,4 tilfeller per million innbyggere per år. Kvinner dominerer klart ved hypofysær og benign binyreutløst sykdom. Ektopisk ACTH-syndrom har en jevnere kjønnsfordeling og kan debutere senere i livet.

Gjennomsnittlig tid fra første symptom til diagnose er omkring 34 måneder. Forsinkelsen er lengst ved hypofysær sykdom, omkring 38 måneder, sammenlignet med 30 måneder ved binyreårsak og 14 måneder ved ektopisk ACTH-produksjon [2]. Forklaringen er at vanlige manifestasjoner, for eksempel vektøkning, hypertensjon, diabetes, depresjon og menstruasjonsforstyrrelser, hver for seg har lav spesifisitet.

Sykdommen medfører betydelig overdødelighet. En metaanalyse av 3 691 pasienter fant en standardisert mortalitetsratio på 3,0 for endogent Cushings syndrom. Aterosklerotisk sykdom og tromboembolisme sto for 43 prosent av dødsfallene, infeksjoner for 13 prosent og malignitet for 11 prosent [3]. Risikoen avtar etter remisjon, men normaliseres ikke alltid, særlig ikke etter langvarig hyperkortisolisme eller ved vedvarende kardiometabolsk komorbiditet.

Etiologisk inndeling

Cushings sykdom står for omkring 60 til 70 prosent av de endogene tilfellene. Blant ACTH-uavhengige årsaker dominerer unilaterale kortisolproduserende binyreadenomer. Binyrebarkkreft skal særlig vurderes ved stor eller radiologisk malignitetssuspekt tumor, rask symptomutvikling og samtidig androgenoverproduksjon.

Patofysiologi

Kortisoloverskudd gir insulinresistens, proteinkatabolisme, lipolyse med omfordeling av fettvev, hemming av osteoblastfunksjonen, immunsuppresjon og økt vaskulær følsomhet for katekolaminer. Ved uttalt hyperkortisolisme mettes enzymet 11-beta-hydroksysteroiddehydrogenase type 2 i nyren. Kortisol aktiverer da mineralokortikoidreseptoren, noe som bidrar til hypertensjon, hypokalemi og metabolsk alkalose.

Hyperkoagulabiliteten skyldes blant annet økte nivåer av faktor VIII, von Willebrand-faktor og fibrinogen samt nedsatt fibrinolyse. Samtidig hudatrofi og kapillær skjørhet kan gi en paradoksal blødningstendens.

Ved Cushings sykdom driver et kortikotroft hypofyseadenom ACTH-produksjonen til tross for høye kortisolnivåer. De fleste tumorene er mikroadenomer. Ved ektopisk ACTH-syndrom kommer ACTH oftest fra en nevroendokrin tumor, for eksempel i lunge, bronkier, thymus eller pankreas. Små, høyt differensierte nevroendokrine tumorer kan gi et langsomt forløp, mens småcellet lungekreft ofte gir raskt progredierende og alvorlig hyperkortisolisme.

Klinisk bilde

Funn med relativt høy diagnostisk verdi

Følgende funn er mer diskriminerende enn isolert vektøkning eller hypertensjon:

• Proksimal muskelsvakhet, særlig problemer med å reise seg fra stol eller gå i trapper
• Brede, ofte mer enn 1 cm, rødfiolette striae
• Uttalt hudatrofi og spontane ekkymoser
• Ansiktspletora
• Uventet osteoporose eller vertebral kompresjon, særlig hos yngre
• Veksthemming kombinert med vektøkning hos barn
• Rask og tydelig progresjon av flere kortisolrelaterte manifestasjoner

Vanlige, men mindre spesifikke funn er sentral vektøkning, supraklavikulære fettputer, dorsocervikal fettopphopning, rundt ansikt, akne, hirsutisme, menstruasjonsforstyrrelser, nedsatt libido, erektil dysfunksjon, hypertensjon, diabetes, dyslipidemi, depresjon, irritabilitet, søvnforstyrrelser og kognitive plager. Klinisk betydningsfull muskelsvakhet kan forekomme også uten uttalt fedme.

Funn som taler for alvorlig hyperkortisolisme

Uttalt hypokalemi, behandlingsrefraktær hypertensjon, raskt forverret diabetes, opportunistisk infeksjon, psykose, hjertesvikt, omfattende ødem eller tromboembolisme skal føre til rask håndtering. Ved ektopisk ACTH-syndrom kan katabolisme, infeksjon og elektrolyttforstyrrelser dominere, mens de klassiske ytre trekkene er mindre framtredende.

Komplikasjoner

Vertebrale frakturer forekommer hos omkring 30 til 50 prosent av pasienter med Cushings sykdom og kan oppstå selv ved bentetthet innenfor normalområdet eller osteopeniområdet [4]. Hypogonadisme, lave IGF-1-nivåer, redusert osteoblastaktivitet og muskelsvakhet øker frakturrisikoen ytterligere.

Infeksjonsrisikoen øker med graden av hyperkortisolisme. Bakterielle infeksjoner kan mangle typiske inflammatoriske tegn. Ved svært høye kortisolnivåer forekommer opportunistiske infeksjoner, inkludert Pneumocystis jirovecii-pneumoni.

Utredning og diagnostikk

Hvilke pasienter skal utredes?

Utredning anbefales ved:

• Multiple og progressive kliniske manifestasjoner
• Funn med høy diskriminerende verdi
• Manifestasjoner som er uvanlige for alderen, for eksempel tidlig osteoporose eller alvorlig hypertensjon
• Barn med avtagende lengdevekst og samtidig vektøkning
• Binyreincidentalom der kortisolautonomi må vurderes
• Mistenkt syklisk hyperkortisolisme
• Rask katabolisme, hypokalemi eller opportunistisk infeksjon som gir mistanke om alvorlig hyperkortisolisme

Uselektert prøvetaking ved vanlig fedme, ukomplisert diabetes type 2, depresjon eller polycystisk ovariesyndrom gir mange falskt positive resultater og anbefales ikke [1].

Trinn 1: utelukk eksogen glukokortikoideksponering

Etterspør alle administrasjonsformer og gjentatte lokale injeksjoner. Spør også om hudblekende preparater, naturlegemidler og kosttilskudd. Potente CYP3A4-hemmere kan øke den systemiske eksponeringen for inhalerte eller intranasale steroider kraftig.

Ved eksogent syndrom er endogent kortisol og ACTH vanligvis lave. Brå seponering kan utløse binyrebarksvikt og skal unngås etter lengre tids eksponering.

Trinn 2: påvis endogen hyperkortisolisme

Ingen enkeltundersøkelse er tilstrekkelig i alle situasjoner. Testen velges ut fra søvnrytme, nyrefunksjon, legemidler, østrogenbehandling og sannsynlig etterlevelse. Ved patologisk første prøve bør en annen validert metode eller gjentatt prøvetaking benyttes. To samstemmende patologiske resultater begrunner etiologisk utredning [1,5].

Deksametasonsuppresjon

Serumkortisol under 50 nmol/L etter 1 mg deksametason har høy sensitivitet og taler sterkt mot Cushings syndrom. Et patologisk resultat er ikke alene diagnostisk.

Peroralt østrogen øker kortisolbindende globulin og dermed total serumkortisol. Hvis klinisk mulig bør østrogen seponeres omkring seks uker før testen. Enzyminduktorer som karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin og johannesurt øker metabolismen av deksametason og kan gi falskt patologisk resultat. CYP3A4-hemmere kan gi motsatt effekt. Samtidig måling av deksametason kan være nyttig ved uventet resultat [4].

Sent spyttkortisol

Sent spyttkortisol gjenspeiler tap av den normale nattlige kortisolnadiren. Minst to, helst tre, prøver anbefales. Metoden er særlig nyttig ved mild eller syklisk sykdom, men bør unngås hos nattarbeidere og personer med sterkt forstyrret døgnrytme [4].

Fritt kortisol i urin

Minst to fullstendige døgnurinsamlinger er nødvendig på grunn av stor intraindividuell variasjon. En normal prøve utelukker ikke mild eller syklisk sykdom. Testen er mindre pålitelig ved kreatininclearance under omkring 60 mL/min og ved uttalt polyuri [4].

Ikke-neoplastisk hyperkortisolisme

Depresjon, alkoholoverforbruk, dårlig regulert diabetes, alvorlig fedme, obstruktiv søvnapné og annen alvorlig sykdom kan aktivere hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen. Tilstanden har tidligere vært kalt pseudo-Cushing.

De biokjemiske avvikene er vanligvis moderate, og fritt kortisol i urin ligger sjelden mer enn tre ganger over øvre referansegrense. Behandle om mulig grunntilstanden og gjenta prøvetakingen etter tre til seks måneder. Deksametason-CRH-test eller desmopressintest kan benyttes ved ekspertsentre, men metodene er ikke fullt standardisert [4].

Syklisk Cushings syndrom

Syklisk sykdom innebærer veksling mellom hyperkortisolisme og normale eller lave kortisolnivåer. En foreslått definisjon krever minst tre dokumenterte hyperkortisolemiske perioder adskilt av minst to normokortisolemiske perioder [6].

Ved sterk klinisk mistanke til tross for normale prøver bør sent spyttkortisol eller kortisol i døgnurin gjentas i symptomatiske perioder. Deksametasonsuppresjon er mindre nyttig under remisjon. Etiologisk lokalisering, særlig sinus petrosus-kateterisering, skal bare gjøres når aktiv hyperkortisolisme er dokumentert.

Trinn 3: fastslå ACTH-avhengig eller ACTH-uavhengig sykdom

Plasma-ACTH analyseres ved minst to anledninger når hyperkortisolisme er etablert.

• ACTH under omkring 2,2 pmol/L taler sterkt for ACTH-uavhengig sykdom.
• ACTH over omkring 4,4 pmol/L taler for ACTH-avhengig sykdom.
• Mellomliggende verdier krever gjentatt måling og klinisk helhetsvurdering.

Grensene er analyseavhengige. Prøvehåndteringen er viktig fordi ACTH brytes raskt ned.

flowchart TD
A["Klinisk mistanke om<br>Cushings syndrom"] --> B["Eksponering for eksogene<br>glukokortikoider?"]
B -->|Ja| B1["Eksogent syndrom:<br>unngå brå seponering"]
B -->|Nei| C["Førstelinjetest: 1 mg<br>deksametasonsuppresjon,<br>sent spyttkortisol eller<br>fritt kortisol i døgnurin"]
C --> D["Patologisk resultat eller<br>høy klinisk mistanke?"]
D -->|Ja| F["Bekreftet med en annen<br>validert test?"]
D -->|Nei| E["Avslutt utredningen"]
F -->|Nei| G["Vurder feilkilder, syklisk<br>og ikke-neoplastisk<br>hyperkortisolisme"]
F -->|Ja| H["Plasma-ACTH under<br>omkring 2,2 pmol/L?"]
H -->|Nei| H2["Plasma-ACTH over<br>omkring 4,4 pmol/L?"]
H -->|Ja| I["ACTH-uavhengig:<br>binyre-CT"]
H2 -->|Nei| H3["Gjenta ACTH,<br>klinisk helhetsvurdering"]
H2 -->|Ja| J["ACTH-avhengig:<br>dynamisk hypofyse-MR"]
J --> K["Tumor minst 10 mm og<br>ellers typisk utredning?"]
K -->|Nei| M["Kateterisering av sinus<br>petrosus inferior<br>ved ekspertsenter"]
K -->|Ja| L["Sannsynlig<br>Cushings sykdom"]
M --> N["ACTH-ratio sentral/perifer<br>minst 2 basalt eller<br>minst 3 etter stimulering?"]
N -->|Ja| L
N -->|Nei| O["Let etter ektopisk ACTH-kilde:<br>tynnsnitts-CT, ved behov<br>somatostatinreseptor-PET"]

Diagnostisk forløp ved mistenkt Cushings syndrom. Eksogen eksponering utelukkes først, hyperkortisolisme påvises med to samstemmende tester, og kilden lokaliseres deretter med plasma-ACTH, bildediagnostikk og ved behov sinus petrosus-kateterisering. ACTH-grensene er analyseavhengige [1,4].

ACTH-uavhengig sykdom

Utfør binyre-CT med måling av attenuering uten kontrast og ved behov kontrastundersøkelse etter binyreprotokoll. En homogen lesjon med høyst 10 Hounsfield-enheter på CT uten kontrast er typisk for en lipidrik benign lesjon. Tumorer over 4 cm som er heterogene eller har attenuering over 20 Hounsfield-enheter uten kontrast, innebærer økt malignitetsrisiko og bør vurderes tverrfaglig [7].

Ved bilateral nodularitet må klinikk, ACTH, steroidprofil, alder og eventuell arvelighet vurderes samlet. Hos unge pasienter med pigmentflekker, myksomer eller andre manifestasjoner av Carney-kompleks skal primær pigmentert nodulær binyrebarksykdom og PRKAR1A-relatert sykdom vurderes [8].

ACTH-avhengig sykdom

Hypofyse-MR

Dynamisk kontrastforsterket hypofyse-MR med tynne snitt, helst med 3 tesla der slikt utstyr finnes, er førstevalgsundersøkelsen. Standard-MR påviser bare omkring halvparten av mikroadenomene, og omkring en tredjedel av undersøkelsene kan være negative til tross for Cushings sykdom [4].

Et hypofysefunn beviser ikke at lesjonen produserer ACTH. Små incidentalomer forekommer også i normalbefolkningen.

Sinus petrosus-kateterisering

Bilateral prøvetaking fra sinus petrosus inferior er referansemetoden når hypofysær og ektopisk ACTH-produksjon ikke kan skilles sikkert.

En sentral/perifer ACTH-ratio på minst 2 før stimulering eller minst 3 etter CRH eller desmopressin støtter hypofysær kilde. Undersøkelsen skal utføres ved et erfarent senter og bare ved dokumentert aktiv hyperkortisolisme. Den lokaliserer ikke tumorens side pålitelig.

Ved hypofysetumor på minst 10 mm og ellers typisk utredning er kateterisering vanligvis ikke nødvendig. Ved lesjon under 6 mm anbefales den som regel. For lesjoner på 6 til 9 mm varierer praksis, men de fleste ekspertgrupper anbefaler kateterisering [4].

Mistenkt ektopisk ACTH-produksjon

Rask symptomutvikling, svært høyt urinkortisol, alvorlig hypokalemi, uttalt katabolisme og mannlig kjønn øker mistanken, men ingen klinisk eller biokjemisk variabel er diagnostisk.

Tynnsnitts-CT av hals, thorax, abdomen og bekken er førstevalgsundersøkelsen. Somatostatinreseptor-PET med for eksempel gallium-68-DOTATATE kan lokalisere omkring 65 prosent av ektopiske ACTH-produserende nevroendokrine tumorer og er særlig nyttig når konvensjonell bildediagnostikk er negativ eller uklar [4]. Alvorlig ektopisk ACTH-syndrom er ofte en endokrinologisk akuttilstand der kortisolsenkende behandling og tumorutredning må foregå parallelt [9].

Graviditet

Normal graviditet medfører økte nivåer av kortisolbindende globulin, ACTH og kortisol. Deksametasonsuppresjon gir derfor mange falskt positive resultater og bør unngås. Fritt kortisol i urin kan brukes, men stiger fysiologisk opptil to til tre ganger i andre og tredje trimester. Verdier over tre ganger øvre referansegrense styrker mistanken. Sent spyttkortisol kan være nyttig dersom trimester- og metodespesifikke grenser finnes [10].

Sinus petrosus-kateterisering bør unngås på grunn av risikoen for trombose og stråleeksponering. MR uten kontrast er førstevalget. Moderat eller alvorlig sykdom håndteres tverrfaglig ved et høyspesialisert senter, og kirurgi legges om mulig til andre trimester [10].

Differensialdiagnoser

Behandling

Overordnede prinsipper

Målet er rask normalisering av kortisolproduksjonen eller kortisolvirkningen, reseksjon eller kontroll av grunnsykdommen samt aktiv behandling av komplikasjoner. Kirurgisk reseksjon er førstevalget når den kausale tumoren er lokalisert og resektabel [11].

Alvorlig hyperkortisolisme skal behandles raskt, noen ganger før den fullstendige tumorutredningen er avsluttet. Kombinasjon av steroidogenesehemmere eller en block-and-replace-strategi kan være nødvendig. Ved block-and-replace gis tilstrekkelig steroidogenesehemming til å blokkere den endogene kortisolproduksjonen, samtidig med fysiologisk glukokortikoidsubstitusjon.

Cushings sykdom

Transsfenoidal kirurgi

Selektiv transsfenoidal adenomreseksjon utført av en erfaren hypofysekirurg er førstelinjebehandling. Postoperativt serumkortisol under 55 nmol/L taler for remisjon. Ved ekspertsentre oppnås remisjon hos omkring 80 til 85 prosent med mikroadenom og omkring 60 til 70 prosent med makroadenom [4,12].

En metaanalyse av 5 664 pasienter rapporterte 80 prosent remisjon etter primær kirurgi og 58 prosent etter reoperasjon. Postoperativ kortisolnadir under 55 nmol/L var sterkt assosiert med remisjon [12]. Endoskopisk og mikroskopisk teknikk gir lignende resultater for mikroadenomer. Endoskopisk teknikk kan være fordelaktig ved makroadenomer, men sammenligningene bygger hovedsakelig på observasjonsstudier [13].

Etter vellykket kirurgi utvikles vanligvis forbigående sekundær binyrebarksvikt. Hydrokortison gis til hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen er gjenopprettet. Pasienten skal få skriftlig informasjon om stressdosering og akuttkortison.

Vedvarende eller residiverende sykdom

Alternativene er:

• Reoperasjon dersom det finnes en avgrenset resektabel rest eller residivtumor
• Steroidogenesehemmende behandling
• Hypofyserettet behandling
• Stereotaktisk strålekirurgi eller fraksjonert strålebehandling
• Bilateral adrenalektomi ved alvorlig eller behandlingsresistent sykdom

Valget styres av tumorstørrelse, invasivitet, alvorlighetsgraden av hyperkortisolismen, tidligere behandling, ønske om fertilitet og komorbiditet.

flowchart TD
A["Cushings sykdom"] --> B["Alvorlig hyperkortisolisme<br>eller ventetid til kirurgi?"]
B -->|Ja| C["Steroidogenesehemmer<br>som bro"]
B -->|Nei| D["Selektiv transsfenoidal<br>adenomreseksjon ved<br>erfarent senter"]
C --> D
D --> E["Postoperativt serumkortisol<br>under 55 nmol/L?"]
E -->|Ja| F["Remisjon: hydrokortison<br>til aksen er gjenopprettet"]
E -->|Nei| G["Avgrenset resektabel<br>rest eller residivtumor?"]
F --> R["Residiv ved kontroll<br>minst årlig?"]
R -->|Ja| G
R -->|Nei| S["Fortsatt livslang<br>oppfølging"]
G -->|Ja| H["Reoperasjon"]
G -->|Nei| I["Legemiddelbehandling<br>eller strålebehandling<br>med legemidler i<br>ventetiden"]
I --> J["Alvorlig eller<br>behandlingsresistent sykdom?"]
J -->|Ja| K["Bilateral adrenalektomi,<br>deretter MR-kontroll av<br>kortikotrof tumor"]
J -->|Nei| L["Fortsatt behandling<br>og kortisolkontroll"]

Behandlingsforløp ved Cushings sykdom. Transsfenoidal kirurgi ved erfarent senter er førstelinjebehandling, og postoperativt serumkortisol under 55 nmol/L taler for remisjon. Ved vedvarende sykdom eller residiv styrer resektabilitet og alvorlighetsgrad valget mellom reoperasjon, legemidler, strålebehandling og bilateral adrenalektomi [4,11,12].

Kortisolproduserende binyretumor

Unilateral laparoskopisk adrenalektomi er standard ved benign unilateral kortisolproduserende tumor. Ved mistenkt binyrebarkkreft kreves onkologisk planlagt, komplett reseksjon uten ruptur av tumorkapselen. Åpen kirurgi er ofte bedre egnet ved stor eller lokalt invasiv tumor.

Den kontralaterale binyren er vanligvis supprimert. Postoperativ glukokortikoidsubstitusjon er nødvendig til aksen er gjenopprettet, noe som kan ta måneder eller lenger.

Ved bilateral makronodulær sykdom individualiseres kirurgien. Bilateral adrenalektomi gir sikker kontroll, men forårsaker permanent primær binyrebarksvikt. Unilateral adrenalektomi kan vurderes ved asymmetrisk sykdom, men residivrisikoen krever langvarig oppfølging.

Ektopisk ACTH-syndrom

Komplett tumorreseksjon er førstelinjebehandling ved lokalisert resektabel tumor. Ved metastatisk eller okkult sykdom kombineres behandling rettet mot hyperkortisolismen med tumorspesifikk behandling. Steroidogenesehemmere skal ofte startes umiddelbart. Bilateral adrenalektomi kan være livreddende når legemiddelbehandling ikke gir rask og stabil kontroll [9].

Legemiddelbehandling

Legemidler brukes som bro til kirurgi, ved vedvarende eller residiverende sykdom, i påvente av effekt av strålebehandling eller når kirurgi ikke er mulig. Direkte sammenligninger mellom legemidlene mangler. Valget styres av hvor raskt effekten må inntre, leverfunksjon, elektrolytter, diabetes, tumorstørrelse, mulighet for graviditet og interaksjoner [4,14].

Doser og godkjente indikasjoner varierer mellom land. Svensk tilgjengelighet, refusjonsstatus og eventuelle lisenskrav må kontrolleres før forskrivning.

Osilodrostat

Osilodrostat hemmer 11-beta-hydroksylase. I den placebokontrollerte LINC 4-studien ble urinkortisol normalisert etter 12 uker hos 77 prosent med osilodrostat og 8 prosent med placebo. Ved uke 36 hadde 81 prosent normalt urinkortisol [14]. Langtidsdata viser vedvarende effekt hos mange pasienter, men et betydelig behov for dosereduksjoner og midlertidige behandlingspauser [15].

Kontroller kalium, magnesium og EKG før behandling, og ta nytt EKG innen en uke etter oppstart. Følg blodtrykk, elektrolytter og kliniske tegn på kortisolmangel. Økte steroidprekursorer kan gi hypertensjon, hypokalemi, ødem og androgene symptomer. Ved Cushings sykdom bør hypofysetumoren følges med MR fordi ACTH kan stige.

Metyrapon

Metyrapon har raskt innsettende effekt, men kort halveringstid. Det egner seg derfor når det er behov for rask kontroll og som perioperativ bro. Akkumulering av 11-deoksykortisol kan kryssreagere i enkelte kortisolmetoder og føre til overestimering av gjenværende kortisol [16].

Ketokonazol

Ketokonazol hemmer flere steroidogene enzymer. Normalisering av urinkortisol er rapportert hos omkring 60 prosent, men tap av effekt forekommer [16]. Ifølge preparatomtalen kontrolleres leverenzymer og bilirubin før oppstart, ukentlig den første måneden, deretter månedlig i seks måneder og ukentlig i en måned etter hver doseøkning. Ketokonazol er kontraindisert ved akutt eller kronisk leversykdom, ved leverenzymer over 2 ganger øvre referansegrense før oppstart, ved graviditet, amming og medfødt eller ervervet QTc-forlengelse samt sammen med kontraindiserte CYP3A4-substrater. Ved stigning av leverenzymer til minst 3 ganger øvre referansegrense avbrytes behandlingen permanent.

Pasireotid

Pasireotid virker på somatostatinreseptorer på den kortikotrofe tumoren. I en fase 3-studie oppnådde 12 av 82 pasienter med 600 mikrogram to ganger daglig og 21 av 80 med 900 mikrogram to ganger daglig normalt urinkortisol etter seks måneder uten doseøkning. Hyperglykemirelaterte bivirkninger ble sett hos 118 av 162 pasienter [17]. Preparatet er derfor særlig problematisk ved dårlig regulert diabetes, men kan være attraktivt når man også tilstreber tumorkontroll.

Kabergolin

Kabergolin kan normalisere urinkortisol hos omkring en tredjedel av pasienter med Cushings sykdom, men langvarig stabil effekt er mindre vanlig. Behandlingen egner seg ikke ved ACTH-uavhengig sykdom. Ved høy kumulativ dose bør hjerteklaffene vurderes i tråd med praksis for behandling med dopaminagonister [16].

Mifepriston

Mifepriston blokkerer glukokortikoidreseptoren og senker ikke kortisol. Effekt og eventuell funksjonell binyrebarksvikt vurderes derfor klinisk. I SEISMIC-studien ble klinisk status bedret hos 87 prosent, med bedring av blant annet glukosekontroll, vekt og livskvalitet. Vanlige problemer var hypokalemi, ødem og endometriefortykkelse [18]. Preparatet er kontraindisert ved graviditet.

Etomidat

Etomidat er det eneste intravenøse steroidogenesehemmende alternativet og brukes ved livstruende hyperkortisolisme når peroral behandling ikke er mulig. Behandlingen krever hyppige kortisolkontroller og overvåking av bevissthetsnivå, syre-base-status og elektrolytter [16].

Strålebehandling

Stereotaktisk strålekirurgi eller fraksjonert strålebehandling brukes ved vedvarende eller residiverende Cushings sykdom, særlig når tumorvev ikke kan fjernes kirurgisk. Kortisolsenkningen utvikler seg langsomt, ofte over flere år, og legemiddelbehandling er derfor vanligvis nødvendig i ventetiden.

En systematisk oversikt rapporterte tumorkontroll hos 92 prosent, endokrin remisjon hos 48 prosent og ny hypofysesvikt hos 21 prosent etter stereotaktisk strålekirurgi [19]. Livslang kontroll av alle hypofyseakser er nødvendig.

Bilateral adrenalektomi

Bilateral adrenalektomi gir umiddelbar kontroll av kortisolproduksjonen og kan være indisert ved:

• Livstruende hyperkortisolisme som ikke kan kontrolleres medikamentelt
• Okkult eller ikke-resektabel ektopisk ACTH-produksjon
• Behandlingsresistent Cushings sykdom
• Bilateral primær binyresykdom

Inngrepet medfører permanent behov for glukokortikoid- og mineralokortikoidsubstitusjon. En systematisk oversikt rapporterte binyrekriser med en frekvens på 9,3 per 100 pasientår [20].

Etter bilateral adrenalektomi for Cushings sykdom er det risiko for kortikotrof tumorprogresjon, tidligere kalt Nelsons syndrom. En metaanalyse anslo prevalensen til 26 prosent, med tilfeller opptil 39 år etter adrenalektomien [21]. Hypofyse-MR anbefales etter tre måneder, årlig de første tre årene og deretter med individuelt økende intervaller [22].

Behandling av komplikasjoner

Tromboseprofylakse

Tromboserisikoen er særlig høy ved aktiv alvorlig sykdom og de første månedene etter operasjon. En internasjonal konsensus anbefaler at medikamentell tromboseprofylakse vurderes allerede ved diagnose og fortsetter til tre måneder etter biokjemisk remisjon, med mindre blødningsrisikoen taler imot. Vektbasert profylaksedose av lavmolekylært heparin foretrekkes [23]. Dette må tilpasses svensk perioperativ praksis og individuell nyrefunksjon.

Infeksjon

Utred aktiv infeksjon før operasjon. Ved svært høyt urinkortisol, uttalt lymfopeni eller annen immunsuppresjon bør profylakse mot Pneumocystis jirovecii vurderes, særlig når kortisol senkes raskt, fordi inflammatoriske symptomer da kan bli tydeligere [24].

Metabolske og kardiovaskulære komplikasjoner

Behandle hypertensjon, diabetes, dyslipidemi og hypokalemi etter etablerte retningslinjer, men følg nøye med etter normalisering av kortisol, fordi behovet for antihypertensive og glukosesenkende legemidler kan avta raskt. Mineralokortikoidreseptorantagonist er ofte egnet ved hypokalemisk hypertensjon.

Skjelett og muskulatur

Gjør vurdering av vertebrale frakturer og bentetthetsmåling ved diagnose. Frakturer kan forekomme til tross for relativt bevart bentetthet. Sørg for adekvat tilførsel av kalsium og D-vitamin. Antiresorptiv behandling vurderes ved lavenergibrudd, osteoporose eller vedvarende høy frakturrisiko. Gradvis opptrappet styrke- og balansetrening er viktig, men restitusjonen etter proksimal myopati kan ta flere år [25].

Oppfølging og prognose

Tidlig etter kirurgi

Etter hypofysekirurgi følges:

• Serumkortisol og ACTH
• Natrium og væskebalanse
• Tegn på diabetes insipidus eller SIADH
• Øvrige hypofyseakser
• Trombose og infeksjon
• Behov for glukokortikoidsubstitusjon

Symptomer på kortisolmangel og glukokortikoidabstinens kan forekomme til tross for adekvat substitusjon. Vanlige symptomer er tretthet, kvalme, muskel- og leddsmerter samt nedstemthet. Pasienten trenger tydelige instruksjoner om stressdosering og om når akutt medisinsk hjelp skal oppsøkes.

Gjenoppretting av hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen vurderes med morgenkortisol og ved behov stimuleringstest. Substitusjonen trappes ikke ned utelukkende ut fra symptomer.

Kontroll av remisjon og residiv

Etter Cushings sykdom gjøres klinisk og biokjemisk kontroll minst årlig etter at binyreaksen er gjenopprettet. Sent spyttkortisol er ofte den tidligste patologiske markøren, etterfulgt av deksametasonsuppresjon og senere urinkortisol.

Residiv etter primær hypofysekirurgi er i metaanalyser rapportert hos omkring 15 til 18 prosent, men hyppigheten øker med oppfølgingstiden. Omkring halvparten av residivene inntreffer i løpet av de første 50 månedene, men sene residiv forekommer [26]. Nyoppstått vektøkning, hypertensjon, diabetes, søvnforstyrrelse eller hudforandringer skal føre til tidligere prøvetaking.

Etter binyrekirurgi følges gjenopprettingen av den kontralaterale binyren og eventuelle tegn på residiv eller ny nodularitet. Etter binyrebarkkreft kreves et eget onkologisk oppfølgingsprogram.

Langtidsprognose

Normalisering av kortisol bedrer blodtrykk, glukosemetabolisme, kroppssammensetning, bentetthet og infeksjonsrisiko. Enkelte forandringer vedvarer likevel. Tretthet, muskelsvakhet, kognitive plager, depresjon og redusert livskvalitet kan vare i flere år.

Kardiovaskulær risiko skal følges også etter biokjemisk remisjon. Hypofysekirurgi og strålebehandling kan gi permanent hypofysesvikt. Gonadefunksjon, tyreoideaaksen, veksthormonaksen og fertilitet må derfor vurderes individuelt.

Graviditet bør om mulig planlegges først etter sikker remisjon. Aktiv sykdom er forbundet med høy risiko for hypertensjon, preeklampsi, diabetes, prematur fødsel og fosterdød [10].

Kilder

1. Nieman LK et al. The Diagnosis of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008. PMID: 18334580
2. Rubinstein G et al. Time to Diagnosis in Cushing's Syndrome: A Meta-Analysis Based on 5367 Patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31665382
3. Limumpornpetch P et al. The Effect of Endogenous Cushing Syndrome on All-cause and Cause-specific Mortality. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35486378
4. Fleseriu M et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing's disease: a guideline update. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2021. PMID: 34687601
5. Balomenaki M et al. Diagnostic workup of Cushing's syndrome. Journal of Neuroendocrinology 2022. PMID: 35979805
6. Świątkowska-Stodulska R et al. Cyclic Cushing's Syndrome: A Diagnostic Challenge. Frontiers in Endocrinology 2021. PMID: 33967962
7. Fassnacht M et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. European Journal of Endocrinology 2023. PMID: 37318239
8. Sun J et al. The clinical characteristics and pathogenic variants of primary pigmented nodular adrenocortical disease in 210 patients: a systematic review. Frontiers in Endocrinology 2024. PMID: 39006359
9. Young J et al. Cushing's syndrome due to ectopic ACTH secretion: an expert operational opinion. European Journal of Endocrinology 2020. PMID: 31999619
10. Hamblin R et al. The diagnosis and management of Cushing's syndrome in pregnancy. Journal of Neuroendocrinology 2022. PMID: 35491087
11. Nieman LK et al. Treatment of Cushing's Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2015. PMID: 26222757
12. Stroud A et al. Outcomes of pituitary surgery for Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2020. PMID: 32691356
13. Broersen LHA et al. Endoscopic vs. microscopic transsphenoidal surgery for Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2018. PMID: 29767319
14. Gadelha M et al. Randomized Trial of Osilodrostat for the Treatment of Cushing Disease. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 35325149
15. Fleseriu M et al. Long-term outcomes of osilodrostat in Cushing's disease: LINC 3 study extension. European Journal of Endocrinology 2022. PMID: 35980235
16. Gilis-Januszewska A et al. Individualized medical treatment options in Cushing disease. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 36531477
17. Colao A et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease. New England Journal of Medicine 2012. PMID: 22397653
18. Fleseriu M et al. Mifepristone, a glucocorticoid receptor antagonist, produces clinical and metabolic benefits in patients with Cushing's syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012. PMID: 22466348
19. Mathieu D et al. Stereotactic radiosurgery for secretory pituitary adenomas: systematic review and International Stereotactic Radiosurgery Society practice recommendations. Journal of Neurosurgery 2022. PMID: 34479203
20. Ritzel K et al. Outcome of bilateral adrenalectomy in Cushing's syndrome: a systematic review. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2013. PMID: 23956347
21. Papakokkinou E et al. Prevalence of Nelson's syndrome after bilateral adrenalectomy in patients with Cushing's disease: a systematic review and meta-analysis. Pituitary 2021. PMID: 34036460
22. Reincke M et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy: systematic review and expert consensus recommendations. European Journal of Endocrinology 2021. PMID: 33444221
23. Isand K et al. Delphi panel consensus on recommendations for thromboprophylaxis of venous thromboembolism in endogenous Cushing's syndrome: a position statement. European Journal of Endocrinology 2025. PMID: 39973025
24. Varlamov EV et al. Cardiovascular risk assessment, thromboembolism, and infection prevention in Cushing's syndrome: a practical approach. European Journal of Endocrinology 2021. PMID: 33539319
25. Leszczyńska D et al. Musculoskeletal complications of Cushing syndrome. Reumatologia 2023. PMID: 37745145
26. Braun LT et al. Recurrence after pituitary surgery in adult Cushing's disease: a systematic review on diagnosis and treatment. Endocrine 2020. PMID: 32743767