Reynolds Risk Score for kardiovaskulær risiko hos kvinner

Klinisk bakgrunn

Reynolds Risk Score ble utviklet for å håndtere en konkret svakhet i de tradisjonelle kardiovaskulære risikomodellene: altfor mange kvinner havner i en mellomkategori der beslutningen om forebyggende tiltak, framfor alt statinbehandling, blir en gjetning. Når ATP-III-modellen (Adult Treatment Panel III) plasserer en kvinne på 5 til 10 prosent 10-årsrisiko, er det lite i modellen som hjelper klinikeren å avgjøre om risikoen snarere ligger nær 5 eller nær 10, og dermed om observasjon eller behandling er berettiget.

Reynolds Risk Score legger til to variabler som ikke inngår i ATP-III: høysensitivt CRP (hsCRP) som inflammatorisk markør, og foreldres arvelighet for hjerteinfarkt før 60 års alder. Tanken er at disse faktorene kan omklassifisere pasienter i mellomkategoriene i den ene eller andre retningen, slik at beslutningen blir tydeligere. Skåren er altså ikke primært et verktøy for å finne høyrisikopasienter, men for med større sikkerhet å identifisere dem hvis risiko er så lav at intensiv forebygging ikke er berettiget, og dem hvis risiko er høy nok til at den bør føre til tiltak.

Beregning av Reynolds Risk Score

Formelen bygger på en Weibull-modell med følgende uttrykk for 10-årsrisikoen:

$$\text{10-årsrisiko ($$

der $B$ beregnes som:

$$B = 0{,}0799 \times \text{alder} + 3{,}137 \times \ln(\text{SBT}) + 0{,}180 \times \ln(\text{hsCRP}) + 1{,}382 \times \ln(\text{totalkolesterol}) - 1{,}172 \times \ln(\text{HDL-C})$$ $$+ 0{,}134 \times \text{HbA1c (hvis diabetes)} + 0{,}818 \times \text{røyker} + 0{,}438 \times \text{hereditet}$$

Variablene er: alder i år, systolisk blodtrykk i mmHg, høysensitivt CRP i mg/L, totalkolesterol og HDL-kolesterol i mg/dL, HbA1c i prosent (bare dersom diabetes mellitus foreligger, ellers settes dette leddet til null), nåværende røyking (1 hvis ja, 0 hvis nei), samt forelder med hjerteinfarkt før 60 års alder (1 hvis ja, 0 hvis nei).

Utledningskohorten besto av 24 558 initialt friske amerikanske kvinner på 45 år eller eldre, rekruttert til Women's Health Study og fulgt i median 10,2 år [1]. To tredeler ($n = 16,400$) ble brukt til modellutvikling og en tredel ($n = 8158$) til intern validering. Det modellerte utfallet var et sammensatt kardiovaskulært endepunkt: hjerteinfarkt, iskemisk hjerneslag, koronar revaskularisering og kardiovaskulær død. Modell B, den klinisk forenklede versjonen som utgjør Reynolds Risk Score, ble valgt framfor en mer kompleks modell A ved minimering av Bayes' informasjonskriterium.

Tolkning i praksis

Reynolds Risk Score gir et estimat av den absolutte 10-årsrisikoen i prosent. I den opprinnelige utledningen og i etterfølgende valideringsstudier brukes kliniske terskler ved 5, 10 og 20 prosent for å gruppere risikonivåene [1, 2]:

Den avgjørende anvendelsen gjelder pasienter i mellomkategorien 5 til 10 prosent risiko, der Reynolds Risk Score i utledningskohorten omklassifiserte omkring 40 til 50 prosent til en høyere eller lavere kategori, og der omklassifiseringen i hvert enkelt tilfelle stemte bedre med de observerte hendelsesfrekvensene enn ATP-III [1].

Validering og ytelse

Den største eksterne valideringen ble utført innenfor Women's Health Initiative Observational Study (WHI-OS), en multietnisk prospektiv kohort med over 90 000 postmenopausale amerikanske kvinner i alderen 50 til 79 år [2]. I et kasus-kohortdesign med 1722 kardiovaskulære hendelser (752 hjerteinfarkter, 754 iskemiske hjerneslag, 216 kardiovaskulære dødsfall) og en subkohort på 1994 kvinner viste Reynolds-modellen adekvat kalibrering for utfallet alvorlig kardiovaskulær hendelse, til forskjell fra ATP-III-modellen, som overestimerte risikoen for koronarsykdom, og Framingham CVD-modellen, som overestimerte risikoen for total kardiovaskulær hendelse betydelig.

Etter rekalibrering viste Reynolds-modellen noe bedre diskriminasjon enn ATP-III, med en c-statistikk på 0,765 sammenlignet med 0,757 ($p = 0{,}03$) [2]. NRI var 4,9 prosent ($p = 0{,}02$) og IDI 4,1 prosent ($p < 0{,}0001$) sammenlignet med ATP-III. Forbedringen ble sett både hos hvite (NRI 4,3 prosent, $p = 0{,}04$) og svarte kvinner (NRI 11,4 prosent), selv om det siste resultatet ikke nådde statistisk signifikans på grunn av et lavt antall hendelser. En viktig observasjon var at Reynolds-modellen estimerte risikoen betydelig annerledes enn Framingham CVD-modellen: 10-prosentgrensen ble passert av henholdsvis 10 prosent og 41 prosent av kvinnene med de to modellene, noe som har direkte konsekvenser for statinbehandling.

I MESA-studien (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), der 5185 deltakere (53 prosent kvinner) ble fulgt i 10 år med 320 ASCVD-hendelser, tilførte imidlertid verken hsCRP eller familiær arvelighet noen målbar forbedring av diskriminasjonen når de ble lagt til den rekalibrerte pooled cohort-likningen [3]. Bare koronar kalsiumskår (CAC) bedret c-statistikken moderat (0,74 til 0,76, $p = 0{,}04$). Dette taler for at den marginale nytten av hsCRP som tilleggsvariabel kan være mindre i populasjoner der den underliggende risikomodellen allerede er mer moderne.

Begrensninger

Reynolds Risk Score er utledet og validert utelukkende hos kvinner. Det finnes en egen likning med andre koeffisienter for menn [4], og kvinnemodellen skal ikke anvendes på mannlige pasienter.

Modellen bygger på en populasjon av initialt friske amerikanske kvinner og er hovedsakelig validert i nordamerikanske kohorter. Den eksterne valideringen i WHI-OS viste riktignok god ytelse også blant svarte og hvite kvinner, men resultatene for andre etniske grupper manglet statistisk styrke [2]. Validering i europeiske populasjoner mangler i det store og hele.

hsCRP påvirkes av interkurrent inflammasjon og akuttfaserespons. En enkeltstående forhøyet verdi kan gjenspeile en forbigående infeksjon snarere enn kronisk vaskulær inflammasjon, og bør ikke tolkes isolert. Gjentatt måling etter normalisert inflammasjonsstatus anbefales dersom verdien skal ligge til grunn for risikobeslutninger.

HbA1c-leddet legges bare til ved diabetes mellitus og er i praksis et surrogat for glykemisk kontroll blant diabetikere. I kohorten var diabetikere initialt underrepresentert, noe som gjør usikkerheten større for denne undergruppen.

Reynolds Risk Score konkurrerer i dag med pooled cohort equations (PCE) fra ACC/AHAs retningslinjer fra 2013 og med SCORE2/SCORE2-OP fra de europeiske retningslinjene, som alle bygger på bredere og mer aktuelle populasjoner. I MESA-dataene tilførte hsCRP ingen ytterligere diskriminasjon utover PCE [3], noe som stiller spørsmål ved den inkrementelle verdien av nettopp hsCRP i moderne risikomodeller. Verdien av arvelighet som tilleggsfaktor er bedre etablert.

Kilder

1. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007;297(6):611-9. PMID: 17299196
2. Cook NR, Paynter NP, Eaton CB, Manson JE, Martin LW, Robinson JG, Rossouw JE, Wassertheil-Smoller S, Ridker PM. Comparison of the Framingham and Reynolds Risk scores for global cardiovascular risk prediction in the multiethnic Women's Health Initiative. Circulation. 2012;125(14):1748-56. PMID: 22399535
3. Yeboah J, Young R, McClelland RL, Delaney JC, Polonsky TS, Dawood FZ, Blaha MJ, Miedema MD, Sibley CT, Carr JJ, Burke GL, Goff DC Jr, Psaty BM, Greenland P, Herrington DM. Utility of nontraditional risk markers in atherosclerotic cardiovascular disease risk assessment. J Am Coll Cardiol. 2016;67(2):139-147. PMID: 26791059
4. Ridker PM, Paynter NP, Rifai N, Glynn RJ, Cook NR. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men. Circulation. 2008;118(22):2243-51. PMID: 18997194