🚫 Kardiovaskulær risiko hos kvinner: kjønnsspesifikke faktorer

Definisjon og patofysiologi

Kardiovaskulær sykdom (CVD) er den ledende dødsårsaken blant kvinner globalt og i USA. I USA tilskrives omtrent ett av fire dødsfall blant kvinner CVD. Den kardiovaskulære sykdomsbyrden hos kvinner omfatter koronar hjertesykdom, hjertesvikt og hjerneslag; livstidsrisikoen for en 40 år gammel kvinne er anslått til omtrent én av to for CVD, én av tre for koronar hjertesykdom, én av fem for hjertesvikt og én av fem for hjerneslag.

Biologisk kjønn og sosialt kjønn er distinkte, men samvirkende determinanter for kardiovaskulær helse. Biologisk kjønn refererer hovedsakelig til biologiske egenskaper, inkludert kromosomsett, anatomi, fysiologi og hormonelle påvirkninger. Sosialt kjønn omfatter sosiokulturelle roller, atferd, relasjoner, maktstrukturer og sosiale forventninger. Begge påvirker prevalens, manifestasjoner, diagnostikk, håndtering, behandlingsrespons og utfall ved kardiovaskulær sykdom.

De biologiske forskjellene mellom kvinner og menn skyldes delvis den kromosomale forskjellen mellom individer med XX- og XY-kromosomer og gjenspeiles i kardiovaskulær struktur og funksjon. Sosiokulturelle faktorer bidrar uavhengig til forskjeller i eksponering for risiko, tilgang til helsehjelp, klinisk vurdering og behandling. Disse påvirkningene er særlig viktige fordi kvinner historisk har blitt oppfattet som å ha lavere kardiovaskulær risiko, også etter menopausen, noe som har bidratt til forsinket utredning og underbehandling.

Tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer

Flere konvensjonelle risikofaktorer har kjønnsavhengige effekter:

• Blodtrykket stiger brattere hos kvinner fra ung voksen alder, noe som medfører en større livstidsbyrde av hypertensjon.

• Hypertensjon blir mer prevalent hos kvinner enn hos menn etter omtrent 65 års alder.

• Hypertensjonsrelatert venstre ventrikkelhypertrofi, konsentrisk remodellering, redusert longitudinell strain og hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon forekommer hyppigere hos kvinner.

• Diabetes medfører større kardiovaskulær risiko hos kvinner enn hos menn.

• Røyking, fedme og psykososiale faktorer er forbundet med større kardiovaskulær påvirkning hos kvinner.

• Fedme, fysisk inaktivitet og depresjon er vanligere hos kvinner.

• Dyslipidemi, hypertensjon, diabetes og fedme blir stadig vanligere etter menopausal overgang.

Kvinner med type 2-diabetes har også høyere prevalens av kardiovaskulære komplikasjoner og død enn menn. Til tross for at forebyggende tiltak er effektive hos begge kjønn, er det mindre sannsynlig at kvinner får statiner, aspirin eller henvisning til hjerterehabilitering, og mindre sannsynlig at de når behandlingsmålene for blodtrykk.

Kvinnespesifikke og kvinnedominerte risikofaktorer

Risikoevalueringen bør omfatte reproduktiv anamnese og svangerskapsanamnese. Kvinnespesifikke eller kvinnedominerte faktorer som er forbundet med senere kardiovaskulær risiko, omfatter:

• Prematur menopause

• Prematur ovarial insuffisiens

• Hypertensive svangerskapskomplikasjoner

• Preeklampsi

• Prematur fødsel

• Svangerskapsdiabetes

• Fødsel av barn med lav fødselsvekt i forhold til gestasjonsalder

• Morkakeløsning

• Svangerskapstap

• Polycystisk ovariesyndrom

• Funksjonell hypotalamisk amenoré

• Fertilitetsbehandling og assistert befruktning

I hvilken grad disse tilstandene medfører risiko uavhengig av konvensjonelle faktorer, og om de forbedrer risikoklassifiseringen, er fortsatt ufullstendig klarlagt. Data om prematur menopause og påfølgende hypertensjon eller diabetes er utilstrekkelige til å trekke sikre konklusjoner.

Systemiske inflammatoriske og autoimmune sykdommer, inkludert systemisk lupus erythematosus og revmatoid artritt, er viktige risikoforsterkende tilstander og forekommer hyppigere hos kvinner. Kronisk nyresykdom og flere andre komorbiditeter bidrar også til den uforholdsmessig store kardiovaskulære sykdomsbyrden hos kvinner.

Depresjon og angst forekommer omtrent dobbelt så hyppig hos kvinner og er viktige risikofaktorer for akutte koronarsyndromer og kardiovaskulær dødelighet. Kvinner påvirkes mer av kronisk selvopplevd stress og ekteskapsrelatert stress, mens arbeidsrelatert stress har større påvirkning hos menn. Kvinner kan også ha en sterkere inflammatorisk respons på stress, noe som er forbundet med påfølgende ugunstige kardiovaskulære utfall hos personer med iskemisk hjertesykdom.

Menopause og hormonelle forhold

Menopausal overgang ledsages av økende prevalens av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer. Tidligere innsettende menopause og lengre tid siden menopausen har vært forbundet med kardiovaskulære utfall, selv om kildematerialet ikke oppgir kvantitative estimater for disse sammenhengene.

Hormonsubstitusjonsbehandling hos postmenopausale kvinner reduserer ikke risikoen for iskemisk hjertesykdom og kan medføre andre helserisikoer. I perimenopausen kan midlertidig hormonbehandling lindre stemningsforstyrrelser og uttalte vasomotoriske symptomer; dette etablerer ikke en kardiovaskulær forebyggende indikasjon.

Genetiske forhold

Ingen genetisk markør eller polygen risikoscore er per i dag etablert for å forbedre kardiovaskulær risikovurdering hos kvinner utover tradisjonelle metoder. En litteraturbasert skår basert på 46 enkeltnukleotidpolymorfismer predikerte koronar hjertesykdom hos menn, men ikke hos kvinner, i én multietnisk studie.

Klinisk presentasjon og symptomer

Kvinner med myokardiskemi kan presentere seg annerledes enn menn. Forskjeller i symptomer kan bidra til ulik triagering, utredning og tidlig behandling. Kvinner med tegn eller symptomer som gir mistanke om kardial iskemi, krever derfor nøye vurdering fremfor antakelser basert på kjønn eller oppfattet risiko.

Kvinner har oftere mindre obstruktiv koronarsykdom enn menn. Symptomer på myokardiskemi kan derfor forekomme til tross for fravær av betydelig obstruktiv sykdom ved koronarutredning. Kildematerialet identifiserer iskemi uten obstruktiv koronarsykdom, hjerteinfarkt med ikke-obstruktive koronararterier og Takotsubo-kardiomyopati som viktige tilstander hos kvinner, men gir ikke detaljerte symptombeskrivelser eller diagnostiske kriterier for disse tilstandene.

Depresjon, angst og psykososialt stress kan opptre samtidig med kardiovaskulære symptomer og påvirke den kardiovaskulære risikoen negativt. Disse faktorene bør vurderes som del av den samlede kliniske vurderingen uten å tilskrive potensielt kardiale symptomer utelukkende til psykiske årsaker.

Utredning og klinisk undersøkelse

Vurderingen bør starte med erkjennelsen av at CVD er vanlig og klinisk viktig hos kvinner i alle livsfaser. Særlig oppmerksomhet er nødvendig hos yngre kvinner, der den kardiovaskulære dødeligheten har vist liten bedring de siste tiårene og kan være spesielt høy når CVD foreligger.

Risikovurdering

En omfattende kardiovaskulær anamnese bør omfatte:

• Hypertensjon, dyslipidemi, diabetes, røyking, fedme og fysisk inaktivitet

• Kronisk nyresykdom

• Autoimmune og systemiske inflammatoriske sykdommer

• Depresjon, angst og kronisk psykososialt stress

• Menstruasjons- og menopauseanamnese

• Alder ved menopause og mulig prematur menopause

• Svangerskapskomplikasjoner, inkludert hypertensive svangerskapskomplikasjoner, preeklampsi, svangerskapsdiabetes, prematur fødsel, fødsel av barn med lav fødselsvekt i forhold til gestasjonsalder, morkakeløsning og svangerskapstap

• Polycystisk ovariesyndrom

• Funksjonell hypotalamisk amenoré

• Fertilitetsbehandling eller assistert befruktning

• Sosioøkonomiske forhold og tilgang til helsehjelp

Risikoscorer som PCE og SCORE2 bruker kjønnsspesifikke ligninger, men inkluderer vanligvis ikke kvinnespesifikke risikofaktorer. Estimering av livstidsrisiko kan være mer hensiktsmessig enn å basere seg utelukkende på et 10-årsestimat, gitt den senere gjennomsnittlige debutalderen for CVD hos kvinner og deres lengre forventede levetid.

Den kliniske undersøkelsen bør rettes mot den mistenkte kardiovaskulære tilstanden og konvensjonelle risikofaktorer. Kildematerialet angir ikke en kjønnsspesifikk protokoll for klinisk undersøkelse.

Vurdering ved graviditet og trening

Gravide kvinner med kjent strukturell hjertesykdom trenger kardiovaskulær vurdering før intensiv trening. Graviditet øker plasmavolum og cardiac output med omtrent 50 %, og den ekstra hemodynamiske belastningen ved trening kan føre til dekompensasjon hos kvinner med strukturell hjertesykdom.

Moderat aerob trening anses generelt som trygg hos kvinner og er forbundet med lavere prevalens av uttalt vektøkning, postpartumfedme, svangerskapsdiabetes og preeklampsi. Kvinnelige idrettsutøvere kan fortsette intensiv trening under graviditet, selv om kildematerialet anbefaler å unngå en hjertefrekvens over 90 % av alderspredikert maksimalfrekvens for å redusere risikoen for føtal bradykardi.

Diagnostikk

Iskemisk hjertesykdom

Kvinner henvises sjeldnere enn menn til diagnostisk testing, til tross for at iskemisk hjertesykdom er den ledende dødsårsaken hos kvinner. Diagnostisk utredning kan være mindre treffsikker for obstruktiv koronarsykdom hos kvinner, og kvinner har hyppigere ikke-obstruktiv sykdom. Disse forskjellene bør inngå i den diagnostiske vurderingen og må ikke tolkes som tegn på at symptomene ikke er kardiale.

Kildematerialet angir ingen EKG-algoritme, bildediagnostisk modalitet, biomarkørgrense eller invasiv utredningsstrategi for kvinner med mistenkt iskemi.

Kardiovaskulær avbildning og strukturell sykdom

Kjønnsspesifikk tolkning er relevant ved kardiovaskulær avbildning. Kroppsoverflatearealnormaliserte grenseverdier for dimensjoner av aorta og hjertekamre kan gi en mer hensiktsmessig vurdering hos kvinner med mindre kroppsstørrelse.

Ved medfødt hjertesykdom og hereditær eller medfødt aortopati er rådgivning før graviditet særlig viktig. Intervensjonsgrensene kan være lavere i absolutte tall for aortakirurgi hos kvinner med aortopati assosiert med hereditær eller medfødt hjertesykdom. Tilsvarende individualiserte vurderinger kan gjelde ved pulmonalklaffutskifting hos pasienter med operert Fallots tetrade.

Klaffesykdom

Menn og kvinner har omtrent samme samlede sannsynlighet for klaffesykdom, men fordelingen etter klaff og patologi er forskjellig:

Endokarditt som rammer en hvilken som helst klaff, forekommer hyppigere hos menn. Kvinnelig kjønn er forbundet med høyere dødelighet ved flere klaffetilstander, inkludert tidlig dødelighet etter behandling. Risikoprediksjonsverktøy som STS og EuroSCORE inkluderer kjønn som risikofaktor, men mange prediksjonsmodeller er hovedsakelig utviklet fra mannlige populasjoner og kan være påvirket av henvisningsbias. Dette kan bidra til underbehandling eller forsinket intervensjon hos kvinner.

Arytmi og plutselig hjertedød

Treningsrelatert plutselig hjertedød er betydelig mindre vanlig hos kvinner enn hos menn. Blant unge konkurranseutøvere varierer rapporterte forhold mellom menn og kvinner fra 3:1 til 10:1; blant eldre mosjonister er det rapportert at dødsfall hos menn forekommer 20 ganger hyppigere.

Kvinnelige idrettsutøvere dør sjelden plutselig av hypertrofisk kardiomyopati. I et amerikansk register utgjorde kvinner bare 3 % av 302 personer som døde av hypertrofisk kardiomyopati. Kvinner med mitralklaffprolaps krever mer detaljert risikostratifisering før intensiv trening: I et italiensk patologiregister over 650 plutselige hjertedødsfall ble 7 % tilskrevet mitralklaffprolaps, og de fleste av de berørte var kvinner med uttalt forlengelse av begge klaffeseil på grunn av omfattende myksomatøs degenerasjon.

Mange treningsrelaterte plutselige dødsfall hos unge kvinner oppstår i settingen av et strukturelt normalt hjerte ved obduksjon, noe som tyder på et viktig bidrag fra arvelige elektriske sykdommer, inkludert langt QT-syndrom, Brugada-syndrom og katekolaminerg polymorf ventrikkeltakykardi.

Kvinner har lengre korrigert QT-intervall enn menn, både hos friske personer og hos personer med langt QT-syndrom. Selv om sykdomsgenotypen er likt fordelt mellom kjønnene, er kvinner oftere klinisk affisert. Kvinnelig kjønn er også forbundet med større følsomhet for arytmier utløst av QT-forlengende legemidler og elektrolyttforstyrrelser og er en uavhengig risikofaktor for kardiale hendelser ved langt QT-syndrom.

Kildematerialet angir ingen spesifikk EKG-protokoll, QTc-grenseverdi, strategi for elektrofysiologisk testing eller anbefaling om devicebehandling.

Biomarkører og laboratoriefunn

Kildematerialet angir ingen kjønnsspesifikke biomarkørkonsentrasjoner, laboratoriegrenseverdier eller anbefalinger for laboratorietesting.

Risikoevalueringen bør likevel identifisere diabetes, dyslipidemi, kronisk nyresykdom og systemisk inflammatorisk eller autoimmun sykdom, fordi disse tilstandene bidrar betydelig til kardiovaskulær risiko hos kvinner. Fraværet av en validert kvinnespesifikk genetisk markør eller polygen risikoscore innebærer at gentesting per i dag ikke tilfører en etablert metode for kardiovaskulær risikoklassifisering utover konvensjonell vurdering.

Behandling og håndtering

Primær- og sekundærprofylakse

Kvinner bør få de samme retningslinjeanbefalte forebyggende behandlingene som menn når indikasjonene foreligger. Evidensbaserte livsstilstiltak, statiner, antihypertensiva og glukosesenkende behandlinger har tilsvarende nytte hos kvinner og menn.

Håndteringen bør omfatte:

• Blodtrykkskontroll

• Lipidsenkende behandling

• Diabetesbehandling

• Røykeslutt

• Vektkontroll

• Fysisk aktivitet

• Psykososialt stress, depresjon og angst

• Henvisning til hjerterehabilitering når det er indisert

Kvinner har mindre sannsynlighet for å få forebyggende behandling eller nå behandlingsmål; det kreves derfor aktive tiltak for å unngå behandlingsforskjeller. Henvisning til hjerterehabilitering bør ikke unnlates på grunn av kjønn.

Risikoforsterkende faktorer

Ved primærprofylakse er prematur menopause og preeklampsi anerkjent som kvinnespesifikke risikoforsterkende faktorer som kan støtte oppstart eller intensivering av statinbehandling. Andre risikoforsterkende faktorer omfatter systemiske inflammatoriske sykdommer som lupus og revmatoid artritt.

Risikoevalueringen bør inkludere reproduktiv anamnese og svangerskapsanamnese, fremfor å basere seg utelukkende på tradisjonelle skårer. Estimering av livstidsrisiko kan være særlig nyttig hos kvinner der korttidsrisikoen synes lav, men den kumulative eksponeringen for risikofaktorer er betydelig.

Iskemisk hjertesykdom og koronarintervensjon

Kvinner med symptomer eller tegn som gir mistanke om myokardiskemi, bør utredes nøye. De samme forebyggende og medisinske behandlingene som anbefales for menn, bør gis til kvinner.

Kvinner henvises sjeldnere til testing og underbehandles med sekundærforebyggende behandling. Etter perkutan koronarintervensjon har kvinner i samlede data fra moderne studier vist høyere risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser og iskemidrevet revaskularisering av mål-lesjonen etter fem år; denne økte risikoen ble hovedsakelig forklart av større byrde av kardiovaskulære risikofaktorer og komorbiditeter. Etter to år i en moderne populasjon behandlet med perkutan intervensjon var risikoen for død eller nytt Q-bølgeinfarkt lik mellom kjønnene, men kvinner hadde høyere risiko for blødning og hemoragisk hjerneslag.

Etter koronar bypasskirurgi og perkutan koronarintervensjon er det i enkelte analyser rapportert kortere overlevelse hos kvinner enn hos menn. Disse funnene understreker betydningen av risikofaktormodifikasjon, riktig henvisning og individualisert vurdering av blødningsrisiko.

Hormonbehandling

Hormonsubstitusjonsbehandling etter menopause bør ikke forskrives for å forebygge iskemisk hjertesykdom. Potensielle ikke-kardiovaskulære og andre helserisikoer bør diskuteres når hormonbehandling vurderes av andre grunner.

Trening og idrett

Regelmessig fysisk aktivitet bør oppmuntres hos kvinner uavhengig av alder, etnisitet og kardiovaskulær komorbiditet. Moderat aerob aktivitet er generelt trygg under graviditet.

Kvinner med strukturell hjertesykdom bør utredes før intensiv trening under graviditet. Aktiviteter som innebærer kraftig kroppskontakt, betydelig risiko for fall eller abdominalt traume, tunge løft, dykking eller trening i stor høyde uten akklimatisering, anbefales ikke under graviditet ifølge kildematerialet.

Kvinner med mistenkt eller sikker langt QT-syndrom krever særlig forsiktighet når konkurranseidrett vurderes, fordi kvinnelig kjønn er forbundet med lengre QTc-intervaller og økt sårbarhet for QT-forlengende legemidler og elektrolyttforstyrrelser. Kvinner med mitralklaffprolaps krever også detaljert risikostratifisering før intensiv trening.

Legemidler og praktiske forhold

Kildematerialet angir ikke legemiddelnavn, doser, titreringsskjemaer eller protokoller for laboratorieoppfølging.

Følgende behandlingsprinsipper er angitt:

• Statiner bør vurderes eller intensiveres ved primærprofylakse når samlet risiko og risikoforsterkende faktorer, inkludert prematur menopause eller preeklampsi, taler for behandling.

• Antihypertensiv behandling bør brukes i henhold til retningslinjeindikasjoner, med oppmerksomhet på dokumentert underbehandling av kvinner og lavere måloppnåelse.

• Glukosesenkende behandling bør gis til kvinner med diabetes, idet det tas hensyn til at diabetes kan medføre større kardiovaskulær risiko hos kvinner.

• Aspirin er identifisert som en behandling kvinner sjeldnere får når den er indisert, men ingen forskrivningskriterier eller dose er angitt.

• QT-forlengende legemidler krever særlig forsiktighet hos kvinner, spesielt ved langt QT-syndrom eller elektrolyttforstyrrelser.

• Hormonbehandling etter menopause bør ikke brukes som strategi for å forebygge iskemisk hjertesykdom.

Retningslinjeanbefalinger

Kildematerialet støtter følgende kliniske anbefalinger:

• Forebygging av CVD bør prioriteres aktivt hos kvinner fordi CVD fortsatt er deres ledende dødsårsak.

• Kardiovaskulær risikovurdering bør inkludere kjønnsspesifikke og kjønnsrelaterte påvirkninger fremfor utelukkende å basere seg på konvensjonelle risikofaktorer.

• Prematur menopause og preeklampsi bør vurderes som risikoforsterkende faktorer ved beslutninger om statinbehandling i primærprofylakse.

• Svangerskapsrelaterte komplikasjoner, inkludert hypertensive svangerskapskomplikasjoner, svangerskapsdiabetes, prematur fødsel, fødsel av barn med lav fødselsvekt i forhold til gestasjonsalder, morkakeløsning og svangerskapstap, bør inkluderes i den langsiktige kardiovaskulære risikovurderingen.

• Kvinner med mulig myokardiskemi bør utredes nøye, idet det tas hensyn til at de kan ha mindre obstruktiv koronarsykdom, og at diagnostisk testing kan ha annen ytelse enn hos menn.

• Kvinner og menn bør få samme retningslinjeanbefalte forebyggende behandling når de kliniske indikasjonene er like.

• Henvisning, behandling og oppfølging bør utformes slik at kjønnsrelaterte forskjeller i tilgang og behandlingsintensitet reduseres.

• Kjønnsspesifikk tolkning og normalisering etter kroppsoverflateareal bør vurderes ved evaluering av hjertekamre og aortadimensjoner hos kvinner.

• Kvinner med strukturell hjertesykdom bør vurderes før intensiv trening under graviditet.

• Rådgivning om konkurranseidrett bør være særlig forsiktig hos kvinner med langt QT-syndrom, og detaljert risikostratifisering er indisert hos kvinner med mitralklaffprolaps.

• Hormonbehandling etter menopause bør ikke brukes for å redusere risikoen for iskemisk hjertesykdom.

• Beslutninger om intervensjon ved klaffesykdom, medfødt hjertesykdom eller aortasykdom hos kvinner bør individualiseres fordi risikoskårer kan være påvirket av kohorter som hovedsakelig består av menn, samt av henvisningsbias.

Prognose og oppfølging

Kvinner har betydelig kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, inkludert en uforholdsmessig stor byrde av hjerneslag etter 65 års alder. Den kardiovaskulære dødeligheten har økt globalt, med særlig raske økninger blant middelaldrende kvinner. I USA har dødeligheten av CVD hos kvinner yngre enn 55 år ikke blitt signifikant bedre de siste to tiårene, og yngre kvinner med CVD har høyest dødelighet.

Prognosen varierer med den kardiovaskulære tilstanden. Kvinnelig kjønn er forbundet med høyere dødelighet ved flere klaffesykdommer og med økt tidlig risiko etter behandling. Etter perkutan koronarintervensjon kan kvinner ha høyere langsiktig risiko for alvorlige kardiovaskulære hendelser og revaskularisering av mål-lesjonen, selv om forskjellene i betydelig grad er knyttet til større byrde av risikofaktorer og komorbiditet. Risikoen for blødning og hemoragisk hjerneslag kan også være høyere hos kvinner etter moderne perkutan intervensjon.

Oppfølgingen bør være langsiktig og omfatte ny vurdering av:

• Blodtrykk, lipidstatus og glykemisk kontroll

• Vekt, fysisk aktivitet og røykestatus

• Nye eller vedvarende symptomer som gir mistanke om myokardiskemi

• Svangerskapsrelaterte og menopausale risikofaktorer

• Autoimmun, inflammatorisk og renal sykdom

• Depresjon, angst og kronisk stress

• Etterlevelse av forebyggende behandling

• Deltakelse i hjerterehabilitering når det er indisert

Ettersom kvinner kan ha lavere korttidsrisiko, men høyere livstidsrisiko, bør oppfølging ikke avsluttes utelukkende på grunnlag av et lavt 10-årsrisikoestimat. Den kliniske journalen bør inneholde relevant reproduktiv anamnese og svangerskapsanamnese, slik at den kardiovaskulære risikoen kan revurderes etter hvert som risikofaktorene utvikler seg, særlig under og etter menopausal overgang.