ASCVD (aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom) 2013 risikokalkulator

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om statinbehandling ved primærforebygging hviler ikke på LDL-kolesterol alene, men på absolutt kardiovaskulær risiko. ASCVD-kalkulatoren (Pooled Cohort Equations, PCE) ble innført i ACC/AHAs retningslinjer fra 2013 nettopp for å kvantifisere tiårsrisikoen for en første aterosklerotisk kardiovaskulær hendelse, definert som ikke-fatalt hjerteinfarkt, kardiovaskulær død eller ikke-fatalt hjerneslag [1]. Instrumentet adresserer den kliniske problemstillingen hos en pasient uten kjent ASCVD, med LDL-kolesterol 70 til 189 mg/dL, der graden av absolutt risiko avgjør om farmakologisk forebygging er berettiget utover livsstilstiltak.

Beregning av ASCVD

PCE består av kjønns- og etnisitetsspesifikke Cox proporsjonal hasard-modeller, utledet fra fire store amerikanske befolkningsbaserte kohorter samlet inn på 1990-tallet [1]. Kalkulatoren omfatter personer i alderen 40 til 79 år og bruker følgende variabler: kjønn, etnisitet (hvit/annen eller svart/afroamerikansk), alder, totalkolesterol, HDL-kolesterol, systolisk blodtrykk, behandling for hypertensjon (ja/nei), røyking (ja/nei) og diabetes mellitus (ja/nei).

Risikoformelen kan sammenfattes som:

$$\text{Risiko}_{10\text{års}} = 1 - S_0(10)^{\exp\left(\sum \beta_i \cdot X_i - \mu\right)}$$

der $S_0(10)$ er den kjønns- og etnisitetsspesifikke baselineoverlevelsen ved ti år, $\beta_i$ er Cox-regresjonskoeffisientene for den enkelte prediktoren, $X_i$ er individets verdier (med naturlige logaritmer for alder, totalkolesterol, HDL-kolesterol og systolisk blodtrykk, der blodtrykkskoeffisienten varierer med om pasienten behandles for hypertensjon), og $\mu$ er det tilsvarende gruppespesifikke gjennomsnittet for den lineære prediktoren. Modellen estimerer altså tiårsrisikoen for første ASCVD-hendelse hos en person uten tidligere kardiovaskulær sykdom.

Tolkning i praksis

Etter ACC/AHAs retningslinjer fra 2013 operasjonaliseres estimatet gjennom risikokategorier som styrer statinindikasjonen [1]:

Terskelen ved 7,5 % er den sentrale: den definerer overgangen fra observasjon til aktiv farmakologisk forebygging. For pasienter med diabetes mellitus i alderen 40 til 75 år, eller med LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL, er statinbehandling indisert uansett estimert risiko, og kalkulatoren skal derfor ikke brukes som beslutningsgrunnlag i disse gruppene. For pasienter med grenserisiko kan ytterligere faktorer som familiær hyperkolesterolemi, forhøyet Lp(a), koronar kalsiumskår eller kronisk nyresykdom flytte vurderingen i retning av statinbehandling.

Validering og ytelse

Etter publiseringen i 2013 er PCE validert i et stort antall eksterne kohorter. En systematisk oversikt og metaanalyse av 38 studier med til sammen 112 eksterne valideringer fant at PCE var validert 61 ganger (30 ganger hos menn, 31 hos kvinner) [2]. Samlet overestimerte alle de tre studerte modellene (Framingham Wilson, Framingham ATP III og PCE) tiårsrisikoen, med observert-forventet-forhold (OE) under 1,0. Overestimeringen var mest uttalt for høyrisikoindivider og europeiske populasjoner [2].

I en ekstern validering med data fra SPRINT-studien (n = 4 057, gjennomsnittsalder 64,5 år) overestimerte PCE antallet ASCVD-hendelser med 128,6 %: ved 133 observerte hendelser i løpet av median 3,3 års oppfølging ble det predikert 304 hendelser [3]. Kalibreringen var dårlig (Hosmer–Lemeshow, p < 0,001), og diskriminasjonen moderat med en AUC på 0,65 (95 % KI 0,60 til 0,69) [3]. Overestimeringen var mer uttalt i de høyere risikogruppene, der den observerte risikoen ikke svarte til den predikerte. I metaanalysen ble det bemerket betydelig heterogenitet i c-statistikk mellom studiene, sannsynligvis på grunn av forskjeller i populasjonskarakteristika [2]. Diskriminasjonen var generelt bedre hos kvinner enn hos menn [2].

Overestimeringen tilskrives hovedsakelig tidsmessige effekter: PCE ble utledet fra kohorter fra 1990-tallet og gjenspeiler en høyere basisrisiko enn den man ser i moderne populasjoner med bredere statinbruk, mer revaskularisering og bedre risikofaktorkontroll [3].

I 2024 presenterte AHA PREVENT-likningene som en etterfølger til PCE [4]. PREVENT fjernet etnisitet som variabel, inkluderte nyre- og metabolske markører og bedret kalibreringen i samtidige populasjoner. I en nasjonalt representativ amerikansk studie (n = 7 765) ble det beregnet at PREVENT ville reklassifisere omkring 53 % av de voksne til en lavere risikokategori, mens bare 0,4 % ble flyttet oppover [4]. Dette ville svare til omkring 14,3 millioner færre voksne som oppfyller kriteriene for statinbehandling, med anslagsvis 107 000 flere hjerteinfarkter eller hjerneslag i løpet av ti år som følge av lavere behandlingsgrad [4].

Begrensninger

PCE gjelder bare aldersgruppen 40 til 79 år. Hos personer under 40 eller over 79 år mangler valideringsgrunnlag, og kalkulatoren skal ikke brukes. Ved kjent ASCVD, LDL-kolesterol ≥ 190 mg/dL eller diabetes i alderen 40 til 75 år er statinbehandling allerede indisert etter retningslinjene, og PCE skal derfor ikke brukes som beslutningsgrunnlag.

Etnisitetsvariabelen er en særskilt svakhet. Koeffisientene for henholdsvis svart/afroamerikansk og hvit/annen ble utledet fra amerikanske kohorter og gjenspeiler bestemte populasjonsrisikomønstre. I andre populasjoner, blant dem europeiske og asiatiske, mangler tilsvarende etnisitetsspesifikke koeffisienter, og kalibreringen blir usikker. Metaanalysen fant nettopp at overestimeringen var særlig uttalt i europeiske populasjoner [2]. At kalkulatoren ikke inneholder Lp(a), familiær hyperkolesterolemi eller koronar kalsiumskår som variabler, er en ytterligere begrensning, særlig ved grenserisiko, der disse markørene kan avgjøre beslutningen.

Den systematiske overestimeringen av risiko er den mest konkrete fallgruven i klinisk bruk: pasienter i intermediær risikokategori kan i realiteten ligge nærmere en lavere risiko, noe som kan føre til at statinbehandling startes hos pasienter der den absolutte nytten er mindre enn estimatet antyder [2, 3]. På denne bakgrunnen er PREVENT-likningene utviklet, men PCE brukes fortsatt klinisk og i mange gjeldende retningslinjer [4].

Kilder

1. Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G m.fl. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk. Circulation. 2014. PMID: 24222018.
2. Damen JA, Pajouheshnia R, Heus P m.fl. Performance of the Framingham risk models and pooled cohort equations for predicting 10-year risk of cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine. 2019. PMID: 31189462.
3. Kuragaichi T, Kataoka Y, Miyakoshi C m.fl. External validation of pooled cohort equations using systolic blood pressure intervention trial data. BMC Research Notes. 2019. PMID: 31088530.
4. Diao JA, Shi I, Murthy VL m.fl. Projected Changes in Statin and Antihypertensive Therapy Eligibility With the AHA PREVENT Cardiovascular Risk Equations. JAMA. 2024. PMID: 39073797.