ASCVD-risikoalgoritme inkludert kjent ASCVD

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om statinintensitet ved primærforebygging krever et kvantifisert risikoestimat, ikke bare en kvalitativ vurdering av risikofaktorer. AHA/ACCs retningslinjer fra 2018 sammenfatter dette i en algoritme der Pooled Cohort Equations (PCE) estimerer 10-årsrisikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) hos pasienter uten kjent ASCVD, og der terskler for lav, grense-, intermediær og høy risiko styrer valget av statinintensitet [1]. For pasienter som allerede har kjent ASCVD, er beslutningen enklere: sekundærforebygging med høyintensiv statinbehandling er indisert uansett risikoskår. Algoritmens verdi ligger derfor i primærforebyggingen, der den erstatter ad hoc-vurderinger med en reproduserbar, tallfestet risikoberegning.

Beregning av ASCVD-risikoalgoritmen inkludert kjent ASCVD

Algoritmen har to spor. Foreligger kjent klinisk ASCVD (tidligere hjerteinfarkt, hjerneslag, TIA, perifer arteriesykdom eller revaskularisering), tildeles statinintensitet for sekundærforebygging direkte, uten risikoberegning. Ellers estimerer PCE 10-årsrisikoen for ASCVD, definert som ikke-fatalt hjerteinfarkt, hjerneslag med dødelig eller ikke-dødelig utfall, eller død av koronarsykdom [1].

PCE bygger på en Cox proporsjonal hasard-modell med separate koeffisienter for menn og kvinner samt for svarte og hvite/øvrige. Den generelle strukturen er:

$$\text{10-års ASCVD-risiko} = 1 - S_{10}^{\exp\left(\sum_{i} \beta_i \cdot X_i - \sum_{i} \beta_i \cdot \bar{X}_i\right)}$$

der $S_{10}$ er den gruppespesifikke baselineoverlevelsen ved 10 år, $\beta_i$ er koeffisientene for hver risikofaktor $X_i$ (alder, totalkolesterol, HDL-kolesterol, systolisk blodtrykk, behandling for hypertensjon, røyking, diabetes), og $\bar{X}_i$ er gjennomsnittet av den enkelte risikofaktoren i utledningskohorten. De seks variablene er kjønnsspesifikt kodet, og koeffisientene skiller seg mellom etniske grupper. PCE ble utledet fra fire samtidige amerikanske prospektive kohorter (ARIC, Cardiovascular Health Study, Framingham Offspring og Jackson Heart Study), til sammen drøyt 25 000 individer rekruttert fra 1990-tallet og framover [1].

Resultatet knyttes til statinintensitet etter tersklene i retningslinjene fra 2018:

Risikoforsterkende faktorer som kan berettige statin ved 5 til $<7{,}5$, er blant annet familieanamnese med prematur ASCVD, kronisk nyresykdom, metabolsk syndrom, vedvarende forhøyet LDL-C $\geq 4{,}1$ mmol/L, kroniske inflammatoriske sykdommer og forhøyet lipoprotein(a) [1].

Tolkning i praksis

Algoritmen skiller mellom tre ulike situasjoner:

Kjent ASCVD: Sekundærforebygging er alltid indisert. Høydose statin (atorvastatin 40 til 80 mg eller rosuvastatin 20 til 40 mg) eller høyeste tolererte dose. Ved svært høy risiko, definert som flere ASCVD-hendelser eller én hendelse kombinert med flere risikoforsterkende tilstander, er et LDL-C-mål $<1{,}8$ mmol/L (70 mg/dL) berettiget, og tillegg av ezetimib kan vurderes dersom målet ikke nås med statin alene [1].

Diabetes mellitus, alder 40 til 75 år: Moderat intensiv statin er indisert uten risikoberegning. Ved høy risiko (flere risikofaktorer eller alder 50 til 75 år) er høyintensiv statin berettiget [1].

Primærforebygging uten diabetes: PCE estimerer 10-årsrisikoen, og tersklene i tabellen ovenfor styrer. Ved grenserisiko (5 til $<7{,}5$) bør risikoforsterkende faktorer vurderes, og dersom beslutningen fortsatt er uklar, kan koronar kalsiumskår (CAC) brukes. En CAC-verdi på $\geq 100$ Agatston-enheter berettiger statin uansett PCE-risiko [1].

Validering og ytelse

PCE er validert i flere eksterne kohorter, og resultatene peker samstemt mot en systematisk overestimering av risikoen.

I en stor kalibreringsstudie fra Ontario, Canada, som omfattet 84 617 individer uten kjent ASCVD (gjennomsnittsalder 56,3 år, 56,9 % kvinner), ble det målt en c-statistikk på 0,73. PCE overestimerte den observerte 5-årsrisikoen med 115 %, fra en predikert 3,51 % til en observert 1,4 %. Overestimeringen varierte med alder og etnisitet [2].

I en enda større validering fra Kaiser Permanente Northern California, som omfattet 307 591 voksne uten diabetes i alderen 40 til 75 år, ble det observert 2 061 ASCVD-hendelser i løpet av 1 515 142 personår. PCE overestimerte den faktiske 5-årsrisikoen i alle risikokategorier. I den høyeste predikerte kategorien ($\geq 5$ 5-årsrisiko) var den observerte risikoen 1,85 % mot en predikert $\geq 5$. C-statistikken var 0,74 for hele kohorten, 0,72 for kvinner og 0,68 for menn. Blant 4 242 pasienter med diabetes var diskriminasjonen dårligere (c-statistikk 0,64), men kalibreringen noe bedre [3].

Overestimeringen var konsistent på tvers av etniske undergrupper (ikke-latinamerikanske hvite, ikke-latinamerikanske svarte, asiatiske/stillehavsøyfolk og latinamerikanske), noe som er betydningsfullt fordi PCE slår sammen asiatiske og latinamerikanske individer med den hvite gruppen i koeffisientberegningen [3].

Begrensninger

Algoritmen gjelder bare voksne i alderen 40 til 79 år. Pasienter med LDL-C $\geq 4{,}9$ mmol/L (190 mg/dL) skal etter retningslinjene ha høyintensiv statin uten risikoberegning, og PCE skal ikke brukes til å avstå fra behandling i denne gruppen [1]. Det samme gjelder pasienter med familiær hyperkolesterolemi.

Etnisitetskoeffisientene er en kjent svakhet. PCE har bare to etniske kategorier, svart og hvit/annen, og mangler spesifikke koeffisienter for asiatiske, latinamerikanske eller uramerikanske populasjoner. Dette kan gi feilaktige risikoestimater i disse gruppene [3]. I 2023 publiserte AHA PREVENT-likningene, som er kjønnsspesifikke, men rasefrie, og som dessuten integrerer nyre- og metabolske markører. PREVENT er ennå ikke implementert i ACC/AHAs kolesterolretningslinjer, men utgjør en sannsynlig framtidig erstatning for PCE [4].

Systematisk overestimering av risikoen kan føre til at flere pasienter tilbys statin enn det den faktiske hendelsesfrekvensen i moderne kohorter tilsier. Dette bør veies inn i den kliniske samtalen, særlig ved grenseverdier rundt 7,5 %, der en beslutning om statin kan snu dersom risikoen overestimeres med en tredel [2, 3].

Kilder

1. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, m.fl. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol. Circulation. 2019;139(25):e1082-e1143. PMID: 30586774
2. Ko DT, Sivaswamy A, Sud M, m.fl. Calibration and discrimination of the Framingham Risk Score and the Pooled Cohort Equations. CMAJ. 2020;192(17):E442-E449. PMID: 32392491
3. Rana JS, Tabada GH, Solomon MD, m.fl. Accuracy of the Atherosclerotic Cardiovascular Risk Equation in a Large Contemporary, Multiethnic Real-World Population. J Am Coll Cardiol. 2016;67(18):2118-2130. PMID: 27151343
4. Khan SS, Coresh J, Pencina MJ, m.fl. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2023;148(24):1982-2004. PMID: 37947094