🚫 LDL-kolesterolmål på tvers av kardiovaskulære risikokategorier

Definisjon og patofysiologi

Low-density lipoprotein-kolesterol (LDL-C) er det primære behandlingsmålet ved lipidbehandling fordi LDL og andre apolipoprotein B-holdige lipoproteiner spiller en kausal rolle ved aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD). Denne kausale sammenhengen støttes av genetiske, observasjonelle og intervensjonelle data.

Sammenhengen mellom LDL-C-eksponering og ASCVD-risiko kjennetegnes av flere prinsipper:

• Lavere LDL-C er forbundet med lavere ASCVD-risiko i hele det undersøkte området, inkludert konsentrasjoner under 1.4 mmol/L (55 mg/dL).

• Den proporsjonale reduksjonen i kardiovaskulær risiko er relatert til den absolutte reduksjonen i LDL-C, uavhengig av hvilket legemiddel som brukes for å oppnå den.

• Den absolutte gevinsten avhenger av den kardiovaskulære utgangsrisikoen og størrelsen på LDL-C-reduksjonen. Selv en beskjeden absolutt reduksjon kan derfor være klinisk viktig hos personer med høy eller svært høy risiko.

• Langvarig eksponering for lavere LDL-C-konsentrasjoner er forbundet med lavere ASCVD-risiko.

Mengden aterogene partikler gjenspeiles ikke fullstendig av LDL-C alene. Non-HDL-kolesterol (non-HDL-C) omfatter kolesterol i LDL, intermediate-density lipoprotein, lipoprotein(a), very-low-density lipoprotein og kylomikronrester. Det beregnes slik:

Non-HDL-C = totalkolesterol − HDL-C

Apolipoprotein B (apoB) gjenspeiler konsentrasjonen av sirkulerende aterogene partikler fordi hver apoB-holdige partikkel bærer ett apoB-molekyl. LDL-C, non-HDL-C og apoB er vanligvis korrelerte, men diskordans kan forekomme når partiklene varierer i kolesterolinnhold eller størrelse. I slike tilfeller kan kardiovaskulær risiko være tettere knyttet til apoB enn til LDL-C eller non-HDL-C, særlig hos pasienter med metabolsk syndrom eller forhøyede triglyserider til tross for normalt eller lavt LDL-C.

HDL-kolesterol (HDL-C) er omvendt assosiert med kardiovaskulær risiko i observasjonsstudier, men er ikke et validert behandlingsmål. Farmakologisk økning av HDL-C har ikke vist å redusere kardiovaskulære hendelser. Svært høyt HDL-C kan paradoksalt være forbundet med økt risiko, og HDL-C bør derfor tolkes som en variabel for risikovurdering snarere enn som et terapeutisk mål.

LDL-C som primært behandlingsmål

Dagens rammeverk for lipidbehandling setter LDL-C i sentrum av behandlingen. Livsstilstiltak er grunnleggende, men farmakologisk reduksjon av LDL-C er nødvendig når den kardiovaskulære risikoen er tilstrekkelig høy eller LDL-C er betydelig forhøyet.

Non-HDL-C og apoB er sekundære mål eller mål for risikopresisering, særlig hos pasienter med:

• Diabetes eller andre kardiometabolske risikofaktorer

• Fedme

• Insulinresistens eller metabolsk syndrom

• Forhøyede triglyserider

• Lavt eller tilsynelatende velkontrollert LDL-C med mistanke om gjenværende aterogen partikkelbelastning

Hos pasienter med diabetes og kombinert dyslipidemi er non-HDL-C særlig relevant fordi det, i tillegg til LDL og andre apoB-holdige partikler, fanger opp triglyseridrike lipoproteiner.

Kardiovaskulære risikokategorier

Primærforebygging

Hos voksne i alderen 40–75 år uten diabetes og med LDL-C mellom 70 og 189 mg/dL bør 10-årsrisikoen for en første alvorlig ASCVD-hendelse – fatalt eller ikke-fatalt hjerteinfarkt eller hjerneslag – estimeres.

Risikokategoriene er:

Behandlingen bør baseres på den estimerte risikoen, risikoforsterkende faktorer og en dialog mellom lege og pasient om forventet netto gevinst av behandlingen. Livsstilsendringer er hensiktsmessig i hele risikospekteret. Statinbehandling vurderes når den forventede gevinsten er tilstrekkelig, og koronar kalsiumskår (CAC) kan brukes når behandlingsbeslutningen fortsatt er usikker.

Sekundærforebygging

Personer med etablert klinisk ASCVD trenger LDL-C-senkende behandling for å redusere risikoen for nye alvorlige kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt, hjerneslag, hendelser ved perifer arteriesykdom og død. Den refererte forebyggingsveiledningen anbefaler statinbehandling som gir en reduksjon i LDL-C på 30%–49% hos voksne med kardiovaskulær sykdom, uavhengig av alder.

Kildematerialet inneholder ikke en fullstendig numerisk tabell over LDL-C-mål for hver risikostratifisering ved sekundærforebygging. Det støtter imidlertid mer intensiv LDL-C-senkning hos pasienter med høyere absolutt risiko og bruk av ytterligere LDL-C-senkende behandling når statiner alene ikke er tilstrekkelig eller ikke tolereres.

Diabetes mellitus

LDL-C er fortsatt det primære lipidmålet ved diabetes. Behandlingsmålene varierer med den kardiovaskulære risikoen, selv om kildematerialet ikke angir de numeriske LDL-C-grensene for de enkelte risikokategoriene ved diabetes. Non-HDL-C bør også vurderes hos pasienter med diabetes og kombinert dyslipidemi.

Det gis ingen klar anbefaling om lipidmål ved type 2-diabetes med lav kardiovaskulær risiko på grunn av begrenset evidens.

Familiær hyperkolesterolemi og genetiske lipidforstyrrelser

SCORE2-algoritmen er ikke beregnet for pasienter med en genetisk lipidforstyrrelse som familiær hyperkolesterolemi. Hos slike personer brukes spesifikke LDL-C-grenser og behandlingsmål uavhengig av estimert global kardiovaskulær risiko.

Det oppgitte materialet angir ikke de numeriske LDL-C-målene ved familiær hyperkolesterolemi.

Eldre voksne

LDL-C og totalkolesterol kan flate ut eller avta med alderen, og sammenhengen mellom LDL-C og kardiovaskulære hendelser blir svakere. Likevel er LDL-C fortsatt assosiert med fatale kardiovaskulære hendelser hos voksne i alderen 65 år og eldre.

Ved sekundærforebygging anbefales statinbehandling for å redusere LDL-C med 30%–49% uavhengig av alder. Ved primærforebygging bør behandlingsbeslutninger hos eldre ta hensyn til fremtidig kardiovaskulær risiko og usikkerheten som følger av aldersvariabelens sterke innflytelse i samlede kohortrisikoformler. En CAC-skår på null indikerer relativt lav risiko i alle aldre, selv om forhøyet CAC har mindre prognostisk betydning hos eldre enn hos yngre voksne.

Retningslinjen fra 2018 gir en klasse IIb-anbefaling for statinbehandling som primærforebygging hos eldre voksne. Evidensen fra kliniske studier er mer begrenset hos de aller eldste, særlig hos personer i alderen 80 år eller mer.

Risikopresisering når behandlingsbeslutningen er usikker

Koronar kalsium

CAC-skår kan presisere risikoklassifiseringen hos voksne der beslutningen om å starte eller intensivere statinbehandling er usikker. Personer med forhøyet CAC har høyere kardiovaskulær risiko, og behandlingen bør omfatte alle modifiserbare risikofaktorer gjennom livsstils- og legemiddelbehandling.

De fleste pasienter med CAC og en utgangsrisiko for ASCVD over 5% har en tilstrekkelig høy estimert risiko til å ha nytte av lipidsenkende behandling. Moderat til alvorlig CAC bør gi grunnlag for å vurdere høydose statinbehandling.

En CAC-skår over 300 identifiserer en gruppe med risiko på nivå med pasienter med etablert koronarsykdom og kan støtte behandlingsstrategier som vanligvis brukes ved sekundærforebygging. CAC over 400 har vært brukt som inklusjonskriterium i studier av kardiovaskulære utfall og i utprøvinger av nye lipidrelaterte behandlinger.

Hos asymptomatiske personer med alvorlig CAC foretrekkes forebyggende behandling vanligvis fremfor rutinemessig videre invasiv utredning. Ytterligere belastningstesting kan være rimelig når symptomene eller den fysiske yteevnen er usikker. Invasiv koronar angiografi bør ikke utføres utelukkende fordi en asymptomatisk person har alvorlig CAC. Selv ved CAC over 1000 påvises betydelig iskemi hos bare omtrent 15% av pasientene.

Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a) [Lp(a)] bidrar kausalt til ASCVD og aortaklaffstenose. Konsentrasjonen er i hovedsak genetisk bestemt, med mer enn 90% av variasjonen forklart av genetiske faktorer, og nivåene varierer mellom etniske grupper.

Risikoen begynner å øke lett ved omtrent 30 mg/dL (62 nmol/L) til 50 mg/dL (105 nmol/L) og blir klinisk relevant over 50 mg/dL (105 nmol/L). Høyere konsentrasjoner er forbundet med progressivt økende kardiovaskulær risiko. De sterkeste sammenhengene er beskrevet for hjerteinfarkt og aortaklaffstenose, mens sammenhengene er svakere for perifer arteriesykdom og hjertesvikt.

Lp(a) bør måles minst én gang i voksenlivet. Måling er særlig nyttig ved:

• Yngre pasienter med familiær hyperkolesterolemi

• Prematur ASCVD uten annen klar risikofaktor

• Familiehistorie med prematur ASCVD eller høyt Lp(a)

• Personer med moderat risiko

• Pasienter nær en behandlingsbeslutningsgrense

En ny måling kan være rimelig etter menopausen dersom verdien før menopausen var grensetilfelle, fordi Lp(a) kan øke etter menopausen. Molær måling i nmol/L foretrekkes, selv om mg/dL fortsatt kan brukes klinisk fordi analysene varierer betydelig.

Spesifikk Lp(a)-senkende behandling har hittil ikke vist å redusere ASCVD-hendelser eller bremse aortastenose. Inntil slik evidens foreligger, bør forhøyet Lp(a) føre til intensiv behandling av konvensjonelle risikofaktorer, inkludert mer intensiv LDL-C-senkning i henhold til den samlede kardiovaskulære risikoen.

Polygen risiko for koronarsykdom

En høy polygen risikoskår for koronarsykdom har vært forbundet med større absolutt og relativ gevinst av statiner ved primærforebygging og av monoklonal PCSK9-antistoffbehandling ved sekundærforebygging, selv når LDL-C bare er lett forhøyet. Skåren kan bidra til prognostisering og identifisere pasienter som med større sannsynlighet vil ha nytte av LDL-C-senkende behandling, selv om prospektive genotypeveiledede studier fortsatt er nødvendige.

LDL-C-mål og tilsvarende behandlingsintensitet

Det oppgitte materialet fastslår prinsippet om at LDL-C-senkningen bør intensiveres trinnvis etter hvert som den kardiovaskulære risikoen øker, men gir ikke en fullstendig numerisk måltabell for kategoriene lav, moderat, høy og svært høy risiko.

Den tilgjengelige informasjonen om behandlingsmål er oppsummert nedenfor:

Behandling og oppfølging

Livsstilstiltak

Livsstilsintervensjon er grunnlaget for lipidbehandling og bør kombineres med farmakologisk behandling. Det tilgjengelige materialet identifiserer følgende faktorer på befolkningsnivå som relevante for lipidnivåene:

• Inntak av fett i kosten, særlig fett fra animalske produkter og bearbeidede vegetabilske oljer

• Fysisk inaktivitet

• Livsstilsendringer forbundet med urbanisering

• Fedme

• Diabetes og andre metabolske risikofaktorer

Kildematerialet angir ikke et detaljert kosthold, et konkret treningsprogram eller et mål for vektreduksjon.

Statiner

Statiner er den viktigste farmakologiske behandlingen for reduksjon av LDL-C. De brukes:

• Ved sekundærforebygging

• Ved primærforebygging når estimert risiko og risikoforsterkende trekk tilsier tilstrekkelig forventet gevinst

• Hos pasienter med diabetes når den kardiovaskulære risikoen taler for behandling

• Hos pasienter med familiær hyperkolesterolemi eller andre genetiske lipidforstyrrelser

• Hos pasienter med forhøyet Lp(a) når den samlede kardiovaskulære risikoen tilsier intensiv LDL-C-senkning

Ved sekundærforebygging anbefaler den refererte veiledningen en reduksjon i LDL-C på 30%–49% uavhengig av alder. Det oppgitte materialet angir ikke individuelle statinnavn, doser eller spesifikke prosentvise reduksjoner knyttet til bestemte regimer.

Statinassosiert myalgi er den vanligste bivirkningen. Den forekommer hos opptil 10% av pasientene i klinisk praksis, selv om rapporterte rater er langt lavere i kliniske studier. Når symptomer oppstår, kan behandlingen omfatte dosejustering eller bytte til et annet statin.

En liten økning i Lp(a) er antydet i enkelte små studier, men individdata fra sju randomiserte, placebokontrollerte utfallsstudier av statiner viste ingen effekt av statiner på Lp(a)-konsentrasjonen. Forhøyet Lp(a) bør derfor ikke brukes som grunn til å unnlate et klinisk indisert statin.

Ezetimib

Ezetimib er et evidensbasert tillegg til statinbehandling. Det er særlig nyttig hos eldre pasienter som ikke tåler statiner, eller som ikke når ønsket LDL-C-nivå med maksimalt tolerert statindose.

Kildematerialet angir ikke ezetimibdose eller en numerisk reduksjon i LDL-C.

PCSK9-hemmere

PCSK9-hemming er et annet alternativ når retningslinjeanbefalte LDL-C-nivåer ikke oppnås med maksimalt tolerert statinbehandling, også hos eldre pasienter. Monoklonal PCSK9-antistoffbehandling har også vist større absolutt og relativ gevinst hos personer med høy polygen risiko for koronarsykdom i analyser av sekundærforebygging.

PCSK9-hemmere reduserer Lp(a), men kildematerialet fastslår ikke at denne reduksjonen uavhengig forbedrer kliniske utfall. Det angir heller ikke legemiddelnavn, doser eller administrasjonsintervaller.

Bempedoinsyre

Bempedoinsyre er angitt som et evidensbasert alternativ eller tillegg til statiner, ezetimib og PCSK9-hemmere for reduksjon av LDL-C. Det oppgitte materialet angir ikke dosering, effektprosenter eller praktiske forskrivningsdetaljer.

Behandlinger under utvikling

Flere nye tilnærminger rettet mot lipidmetabolismen er under utvikling. Spesifikke injiserbare RNA-behandlinger rettet mot Lp(a) og produksjonen av apolipoprotein(a) har redusert Lp(a)-konsentrasjonen med 80%–98% i kliniske undersøkelser. Orale småmolekylære behandlinger og små interfererende RNA-tilnærminger undersøkes også.

Disse behandlingene er fortsatt utprøvende i det oppgitte materialet, og effekten på ASCVD-hendelser eller aortaklaffstenose er ennå ikke etablert.

Non-HDL-C og apoB ved vurdering av behandling

Non-HDL-C beregnes fra en rutinemessig lipidprofil og omfatter kolesterol i alle apoB-holdige partikler. Det er særlig informativt hos pasienter med forhøyede triglyserider eller kardiometabolsk sykdom. Behandlingsmålene for non-HDL-C ligger vanligvis omtrent 30 mg/dL høyere enn de tilsvarende LDL-C-målene fordi kolesterol i triglyseridrike lipoproteiner inngår i målingen.

ApoB måler antallet aterogene partikler snarere enn kolesterolinnholdet i dem. Det kan være tettere relatert til kardiovaskulær risiko enn LDL-C når det foreligger diskordans, særlig hos pasienter med metabolske forstyrrelser og normalt eller lavt LDL-C.

De europeiske retningslinjene fra 2019 anerkjenner LDL-C som primært mål og non-HDL-C og apoB som sekundære behandlingsmål, særlig når kardiometabolske risikofaktorer foreligger eller LDL-C er lavt. De amerikanske retningslinjene fra 2018 og 2019 identifiserer apoB ≥130 mg/dL og non-HDL-C ≥190 mg/dL som risikoforsterkende faktorer som kan påvirke beslutningen om statinbehandling ved primærforebygging hos personer med grensetilfellerisiko eller intermediær risiko. ApoB-måling anbefales særlig når triglyseridene er ≥200 mg/dL.

Retningslinjeanbefalinger

Følgende anbefalinger støttes av den oppgitte veiledningen:

• Bruk LDL-C som det primære målet for lipidsenkende behandling.

• Iverksett livsstilstiltak hos alle pasienter, og legg til farmakologisk behandling i henhold til kardiovaskulær risiko og LDL-C-nivå.

• Ved etablert ASCVD brukes statinbehandling for å oppnå en reduksjon i LDL-C på 30%–49% uavhengig av alder.

• Vurder ezetimib når statinintoleranse begrenser behandlingen, eller når LDL-C fortsatt ligger over ønsket nivå ved maksimalt tolerert statindose.

• Vurder PCSK9-hemming når LDL-C-målene ikke nås til tross for maksimalt tolerert behandling.

• Bruk non-HDL-C og apoB som sekundære mål eller mål for risikopresisering, særlig hos pasienter med diabetes, fedme, forhøyede triglyserider, insulinresistens eller metabolsk syndrom.

• Estimer 10-årsrisikoen for ASCVD hos voksne i alderen 40–75 år uten diabetes og med LDL-C 70–189 mg/dL.

• Bruk CAC-skår når det fortsatt er usikkerhet om oppstart eller intensivering av statinbehandling.

• Vurder høydose statiner ved moderat til alvorlig CAC, og erkjenn CAC over 300 som en risikomarkør på nivå med etablert koronarsykdom.

• Mål Lp(a) minst én gang i voksenlivet, med særlig vekt på pasienter med prematur ASCVD, familiær hyperkolesterolemi, relevant familiehistorie eller intermediære behandlingsbeslutninger.

• Behandle forhøyet Lp(a) gjennom intensivert behandling av etablerte risikofaktorer, særlig LDL-C, fordi gevinst på kliniske utfall av spesifikk Lp(a)-senkende behandling ennå ikke er dokumentert.

• Ikke behandle HDL-C farmakologisk som et mål, fordi økning av HDL-C ikke har redusert kardiovaskulære hendelser.

Prognose og oppfølging

Reduksjon av LDL-C reduserer kardiovaskulær risiko proporsjonalt med den absolutte LDL-C-reduksjonen, med større absolutt gevinst hos pasienter med høyere utgangsrisiko. Dette prinsippet støtter mer intensiv behandling ved etablert ASCVD, alvorlig CAC, familiær hyperkolesterolemi og andre høyrisikotilstander.

Oppfølgingen bør omfatte vurdering av:

• Responsen i LDL-C på behandlingen

• Om ønsket grad av LDL-C-senkning er oppnådd

• Etterlevelse av livsstils- og legemiddelbehandling

• Statinassosierte symptomer og toleranse

• Behovet for intensivering av behandlingen med ezetimib, PCSK9-hemming eller bempedoinsyre

• Non-HDL-C eller apoB når triglyserider eller kardiometabolske risikofaktorer gjør LDL-C potensielt misvisende

• Lp(a) når måling er klinisk indisert

Det oppgitte materialet angir ikke intervaller for behandlingskontroll eller en detaljert biokjemisk oppfølgingsplan.