RIETE-score for blødningsrisiko ved behandling av lungeemboli

Klinisk bakgrunn

Ved akutt venøs tromboembolisme (VTE) er antikoagulasjon alltid indisert, men behandlingen medfører en blødningsrisiko som er høyest i de første behandlingsmånedene. Beslutningen handler sjelden om hvorvidt antikoagulasjon skal startes, men om valg av preparat, intensiteten i overvåkingen og, på lengre sikt, om behandlingens varighet. RIETE-skåren ble utviklet for å strukturere denne risikovurderingen med variabler som er tilgjengelige på diagnosetidspunktet, uten krav om avanserte biomarkører eller bildediagnostikk. Skåren tar altså for seg utgangsrisikoen for større blødning i løpet av de tre første månedene, som er den perioden blødningsrisikoen er mest uttalt, og der kliniske beslutninger om preparatvalg og overvåkingsintensitet er mest presserende [1].

Beregning av RIETE

Skåren bygger på seks kliniske og laboratoriemessige variabler som i multivariat analyse i utledningskohorten var uavhengig assosiert med økt blødningsrisiko:

$$\text{RIETE} = 2 \times \text{nylig alvorlig blødning} + 1 \times \text{aktiv kreft} + 1{,}5 \times (\text{kreatinin} > 1{,}2\ \text{mg/dL}) + 1{,}5 \times \text{anemi} + 1 \times (\text{alder} > 75\ \text{år}) + 1 \times \text{klinisk manifest lungeemboli}$$

Variablene er binære (0 eller den angitte poengverdien). Anemi defineres som Hb <13 g/dL for menn og <12 g/dL for kvinner. "Nylig alvorlig blødning" viser til blødning innen én måned før VTE-diagnosen. "Klinisk manifest lungeemboli" gir poeng, i motsetning til isolert dyp venetrombose.

Utledningskohorten besto av 19 274 fortløpende pasienter med objektivt verifisert akutt VTE i det internasjonale RIETE-registeret, inkludert mellom 2001 og 2008. Kohorten ble tilfeldig delt i en utledningsgruppe (13 057 pasienter) og en valideringsgruppe (6 572 pasienter). Tallene i originalpublikasjonen går ikke opp: undergruppene summerer seg til 19 629, ikke 19 274, og det framgår ikke av publikasjonen hvilket tall som er en trykkfeil. De 13 057 pasientene i utledningsgruppen er derimot verifiserbare, siden risikogruppene der (2 654 + 9 645 + 758) summerer seg nøyaktig til dette tallet [1]. Utfallsmålet var større blødning innen tre måneder etter oppstart av antikoagulasjon. I utledningsgruppen blødde 314 pasienter (2,4 %), hvorav 105 fatalt [1].

Risikokategoriene etter skåren er:

Likelihood ratioen var 0,14 (95 % KI 0,07–0,27) for lav risiko og 2,96 (95 % KI 2,18–4,02) for høy risiko [1].

Tolkning i praksis

RIETE-skåren skal tolkes som en støtte for klinisk vurdering, ikke som eneste beslutningsgrunnlag. Ingen blødningsrisikoskår er hittil prøvd ut i en klinisk studie med sikte på å unnlate antikoagulasjon ut fra skårens resultat [3].

Lav risiko (0 poeng): Blødningsrisikoen er svært lav, under 0,5 % på tre måneder. Dette taler for standarddosering uten behov for særskilt intensivert overvåking. Skåren skal ikke brukes som begrunnelse for å avstå fra antikoagulasjon, men den kan støtte valget av et preparat med gunstig sikkerhetsprofil og bidra til å unngå unødvendig sykehusopphold.

Intermediær risiko (1–4 poeng): Blødningsrisikoen ligger rundt 2,5–3 %, noe som svarer til gjennomsnittsrisikoen i VTE-populasjonen. Her avgjør den kliniske vurderingen av den enkelte pasienten om ytterligere tiltak trengs. Reversible risikofaktorer, framfor alt nyrefunksjon og anemi, bør korrigeres. Hos pasienter med kreft kan valget av preparat (lavmolekylært heparin mot direktevirkende perorale antikoagulantia) bli aktuelt å vurdere.

Høy risiko (>4 poeng): Blødningsrisikoen er forhøyet, omkring 7 %. Dette begrunner nøye overvåking, korrigering av reversible faktorer og vurdering av preparatet med lavest blødningsrisiko. Hos pasienter med nylig gjennomgått alvorlig blødning, som alene gir 2 poeng, må nytten av antikoagulasjon veies mot risikoen i samråd med pasienten. I ekstreme tilfeller kan et midlertidig filter i vena cava inferior vurderes, men dette er en klinisk beslutning som ikke kan begrunnes med skåren alene.

Validering og ytelse

I den interne valideringskohorten fra utledningsstudien ble blødningsinsidensene godt reprodusert: henholdsvis 0,1 %, 2,8 % og 6,2 % for lav, intermediær og høy risiko [1].

En stor sammenlignende studie i RIETE-registeret, som omfattet 82 239 pasienter inkludert i 2001–2019, vurderte RIETE-skåren mot den nyere VTE-BLEED-skåren over ulike tidsintervaller. I de første 30 dagene etter VTE-diagnosen var AUC for RIETE 0,71 (95 % KI 0,70–0,73), mot 0,69 (95 % KI 0,67–0,70) for VTE-BLEED. Den negative prediktive verdien for lav risiko var 98,7 %, mens den positive prediktive verdien for høy risiko bare var 3,9 %. Ytelsen var tilsvarende i dag 31–90 (AUC 0,70) og forble stabil opp til ett år. RIETE-skåren presterte noe bedre for ekstrakraniell blødning, særlig tidlig i behandlingen, mens VTE-BLEED hadde en tendens til å være bedre for sen intrakraniell blødning [2].

En ekstern validering i en latinamerikansk kohort (470 pasienter, medianalder 65 år, 59 % kvinner, 57 % dyp venetrombose, 30 % aktiv kreft, behandlet hovedsakelig med direktevirkende perorale antikoagulantia eller lavmolekylært heparin) viste dårligere ytelse. AUC for RIETE var 0,64 (95 % KI 0,51–0,76), under den konvensjonelle terskelen for klinisk nytte. Kalibreringen var mangelfull: observert blødningsfrekvens var høyere enn forventet i alle risikokategorier, med et observert-til-forventet-forhold på 2,8, noe som tyder på at skåren underestimerer risikoen i denne populasjonen. Sensitiviteten for terskelen ≥4 poeng var bare 33 %, spesifisiteten 94 % [4].

Oppsummert er diskriminasjonen moderat i store registerkohorter (AUC omkring 0,70–0,71), men dårligere i mindre eksterne kohorter med annen pasientsammensetning. Den lave positive prediktive verdien innebærer at flertallet av pasientene som klassifiseres som høyrisiko, ikke blør, noe som begrenser skårens evne til å styre konkrete behandlingsbeslutninger.

Begrensninger

RIETE-skåren fanger bare utgangsrisikoen på oppstartstidspunktet. Variablene er statiske, og skåren tar ikke hensyn til kliniske endringer underveis i behandlingen, som bedret nyrefunksjon, ny kreftdiagnose eller interkurrent blødningstendens. En pasient som innledningsvis vurderes som lavrisiko, kan utvikle nye risikofaktorer, og skåren bør derfor ikke brukes til langsiktige beslutninger uten å revurderes.

Utledningskohorten domineres av pasienter behandlet med lavmolekylært heparin og vitamin K-antagonister, ettersom direktevirkende perorale antikoagulantia ikke var etablert da registeret startet i 2001. I den colombianske valideringskohorten, der en større andel pasienter ble behandlet med direktevirkende perorale antikoagulantia, var ytelsen dårligere [4]. Det er uklart om skårens variabler har samme prediktive verdi hos pasienter som behandles med moderne antikoagulantia med lavere blødningsrisiko generelt.

Skåren plasserer omkring 75 % av pasientene i intermediær risiko, en kategori der den kliniske veiledningen er minst styrende. Det er i denne store mellomgruppen skåren har minst beslutningsverdi. Den lave positive prediktive verdien for høy risiko (under 4 % i store kohorter) innebærer at skåren ikke kan brukes til å identifisere pasienter der antikoagulasjon bør unngås [2].

Kreatiningrensen på 1,2 mg/dL er den samme for menn og kvinner, til tross for at referanseintervallet er ulikt for kjønnene. Dette kan føre til systematisk underestimering av nyrepåvirkning hos kvinner med lavere muskelmasse. Grensen svarer omtrent til et estimert eGFR på 50–60 mL/min avhengig av alder og kjønn, men omregningen er ikke eksakt, og skåren bruker rå kreatininverdier, ikke eGFR.

Kilder

1. Ruíz-Giménez N, m.fl. Predictive variables for major bleeding events in patients presenting with documented acute venous thromboembolism. Findings from the RIETE Registry. Thromb Haemost 2008;100(1):26–31. PMID: 18612534
2. Lecumberri R, m.fl. Prediction of Major Bleeding in Anticoagulated Patients for Venous Thromboembolism: Comparison of the RIETE and the VTE-BLEED Scores. TH Open 2021;5(3):e319–e328. PMID: 34568742
3. Nopp S, Ay C. Bleeding Risk Assessment in Patients with Venous Thromboembolism. Hamostaseologie 2021;41(4):267–274. PMID: 33626580
4. Ortiz Gómez S, m.fl. Validation of the RIETE, Kuijer, and HAS-BLED Models to Assess 3-Month Bleeding Risk in Anticoagulated Patients Diagnosed with Venous Thromboembolic Disease. Clin Appl Thromb Hemost 2024;30. PMID: 39106353