RegiSCAR-score for DRESS

Klinisk bakgrunn

DRESS (legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer) er en av de alvorligste legemiddelinduserte hudreaksjonene, med en dødelighet som i ulike materialer oppgis til cirka 5 til 10 prosent. Utfordringen ved mistanke om DRESS er ikke bare å identifisere reaksjonen, men å skille den fra en rekke differensialdiagnoser: infeksjoner, autoimmune sykdommer, maligniteter og andre legemiddelutslett. Presentasjonen varierer kraftig med hensyn til latenstid, hudmorfologi, grad av eosinofili og hvilke organer som er affisert. RegiSCAR-skåren ble utviklet nettopp for å standardisere diagnostikken og gjøre det mulig å sammenligne tilfeller mellom sentre og i forskning. Skåren er et diagnostisk klassifikasjonsverktøy, ikke en prognostisk risikomodell. Den skal hjelpe klinikeren å avgjøre hvor sikker diagnosen DRESS er, ikke å forutsi forløpet.

Beregning av RegiSCAR

Skåren bygger på en kombinasjon av kliniske, hematologiske og histopatologiske variabler som samles inn underveis i forløpet. Formelen er:

$$\text{RegiSCAR} = P_{\text{feber}} + P_{\text{lymf}} + P_{\text{eos}} + P_{\text{atyp}} + P_{\text{hud}} + P_{\text{organ}} + P_{\text{tilfr}} + P_{\text{utelukk}}$$

der:

• $P_{\text{feber}}$: feber $\geq 38{,}5,^{\circ}\text{C}$ gir 0 poeng, fravær/ukjent gir $-1$
• $P_{\text{lymf}}$: lymfadenopati i $\geq 2$ lokalisasjoner, $>1$ cm, gir 1 poeng
• $P_{\text{eos}}$: eosinofili $0{,}7$ til $1{,}499 \times 10^9\text{/L}$ gir 1 poeng, $\geq 1{,}5 \times 10^9\text{/L}$ (eller $\geq 20$ prosent hvis leukocytter $< 4 \times 10^9\text{/L}$) gir 2 poeng
• $P_{\text{atyp}}$: atypiske lymfocytter foreligger gir 1 poeng
• $P_{\text{hud}} = P_{\text{utbredelse}} + P_{\text{morfologi}} + P_{\text{biopsi}}$: eksantem $> 50$ prosent av kroppsoverflaten gir 1 poeng; morfologi som støtter DRESS ($\geq 2$ av ansiktsødem, infiltrasjon, purpura, avskalling) gir 1 poeng, ikke støttende gir $-1$, ukjent gir 0; hudbiopsi tatt og ikke forenlig med DRESS gir $-1$
• $P_{\text{organ}}$: 0 affiserte organer gir 0 poeng, 1 gir 1, $\geq 2$ gir 2
• $P_{\text{tilfr}}$: tilfriskning $\geq 15$ dager gir 0 poeng, nei/ukjent gir $-1$
• $P_{\text{utelukk}}$: $\geq 3$ av ANA, blodkultur, hepatitt A/B/C-serologi, klamydia-/mykoplasmaserologi negative, og ingen positiv, gir 1 poeng

Totalskåren spenner fra $-4$ til $+9$.

Utledningskohorten besto av pasienter som ble samlet inn prospektivt i RegiSCAR-registeret, en multinasjonal europeisk database for alvorlige kutane legemiddelreaksjoner. I den prospektive RegiSCAR-studien ble 201 mistenkte tilfeller registrert mellom 2003 og 2009, hvorav 117 ble validert som sannsynlig eller definitiv DRESS med skåringssystemet [2]. Disse 117 tilfellene utgjør grunnlaget for de kliniske kjennetegnene som skåringssystemet bygger på: eosinofili hos 95 prosent, visceral affeksjon hos 91 prosent, høy feber hos 90 prosent, atypiske lymfocytter hos 67 prosent og lymfadenopati hos 54 prosent. De vanligste utløsende legemidlene var antiepileptika (35 prosent), allopurinol (18 prosent) og sulfonamider/dapson (12 prosent). Mediantiden fra legemiddelstart til symptomer var 22 dager [2].

Tolkning i praksis

Skårens fire klasser tilsvarer ulik grad av diagnostisk sikkerhet:

Et viktig praktisk poeng er at skåren er konstruert for retrospektiv vurdering. Flere variabler, framfor alt tilfriskning $\geq 15$ dager og utelukkelse av alternative årsaker, kan ikke vurderes før i etterkant. Det gjør RegiSCAR-skåren godt egnet til forskning og tilfelledefinisjon, men mindre brukbar til akutt beslutningstaking ved sengen. I akuttklinisk praksis får skåren heller fungere som en sjekkliste for hvilke data som bør samles inn, mens den endelige klassifiseringen gjøres når forløpet er avsluttet.

Validering og ytelse

RegiSCAR-skåren mangler formelle mål på diskriminasjon i tradisjonell forstand (c-statistikk), siden den ikke er en prediktiv modell, men et diagnostisk klassifikasjonssystem. Ytelsen er i stedet vurdert ved å sammenligne klassifikasjonsevnen med alternative kriterier.

I en retrospektiv sammenlignende studie fra et indisk tertiærsenter ble RegiSCAR-skåren og de japanske konsensuskriteriene for atypisk DiHS anvendt på 390 pasienter med mistenkte kutane legemiddelreaksjoner [3]. Av disse ble 137 (35,1 prosent) klassifisert som DRESS etter RegiSCAR (skår $\geq 4$), hvorav 53 som definitiv og 84 som sannsynlig DRESS. Blant de 50 pasientene som oppfylte de japanske kriteriene for atypisk DiHS, hadde 49 (98 prosent) en RegiSCAR-skår på $\geq 4$, noe som tyder på høyt samsvar i denne retningen. Omvendt oppfylte bare 29 av 53 pasienter med definitiv DRESS etter RegiSCAR de japanske kriteriene, og blant alle med RegiSCAR $\geq 4$ overså de japanske kriteriene 64,2 prosent. Samsvaret mellom systemene var 77,2 prosent ved terskelen $\geq 4$ og 88,5 prosent ved $\geq 6$ [3].

Når det gjelder identifisering av alvorlige tilfeller, klassifiserte RegiSCAR 57 av 58 pasienter (98,3 prosent) med alvorlig reaksjon som sannsynlig eller definitiv DRESS, sammenlignet med 32 av 58 (55,2 prosent) for de japanske kriteriene. Forskjellen var statistisk signifikant ($P < 0{,}001$) [3]. Dette tyder på at RegiSCAR-skåren er mer inkluderende og særlig overlegen når det gjelder å ikke overse alvorlige tilfeller.

En systematisk oversikt fra 2023 identifiserte 151 publiserte DRESS-tilfeller med RegiSCAR-skår $\geq 4$ fra 131 publikasjoner [4]. Også denne oversikten brukte RegiSCAR-skåren som inklusjonskriterium, noe som understreker dens stilling som de facto standard for tilfelledefinisjon i forskningssammenheng. Dødeligheten i dette materialet var 9 prosent, med allopurinol som utløsende legemiddel i 23 prosent av tilfellene med dødelig utfall [4].

En nyere studie har foreslått CET-skåren (hsCRP, eosinofiltall, total kroppsoverflate) som et tidlig screeningverktøy, med RegiSCAR-skåren som referansestandard [5]. Ved en terskel på $> 2{,}12$ hadde CET-skåren en sensitivitet på 94,3 prosent og en spesifisitet på 60 prosent for å identifisere DRESS. Fordelen var en tidsgevinst på cirka 14,5 timer sammenlignet med RegiSCAR, som krever data som ikke er tilgjengelige innledningsvis [5]. Dette illustrerer en reell svakhet: RegiSCAR-skåren er ikke utformet for tidlig screening.

Begrensninger

RegiSCAR-skåren gjelder mistenkt DRESS og skal ikke brukes til å klassifisere andre alvorlige kutane legemiddelreaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. Ved overlappssyndrom, der pasienten har trekk av både DRESS og SJS/TEN, blir skåren misvisende fordi hudmorfologien og slimhinneaffeksjonen er forskjellige.

Flere variabler kan ikke vurderes ved første kontakt. Tilfriskning $\geq 15$ dager krever at pasienten følges til tilhelingsstadiet, og utelukkelse av alternative årsaker krever at serologi og kulturer er besvart. Dette gjør at skåren ofte ikke kan beregnes fullstendig før i etterkant, noe som begrenser den kliniske nytten i akuttfasen.

Eosinofili kan mangle eller komme forsinket, særlig tidlig i forløpet. I utledningskohorten hadde 95 prosent eosinofili, men hos noen pasienter inntrer den først etter dager til uker. Å beregne skåren før eosinofilien har utviklet seg, kan gi en feilaktig lav skår og føre til at diagnosen forkastes.

Skåren tar ikke hensyn til HHV-6-reaktivering, slik de japanske DiHS-kriteriene gjør. Dette er en bevisst forskjell i utformingen, men innebærer at RegiSCAR-skåren ikke fanger opp den virusassosierte undergruppen av DRESS, som enkelte forfattere mener er knyttet til et mer alvorlig forløp.

Organaffeksjon er bredt definert og kan tolkes ulikt av ulike vurderere. Leveraffeksjon krever transaminaser $> 2 \times$ øvre referansegrense etter RegiSCAR, mens de japanske kriteriene bruker $> 100$ IE/ml som terskel. Denne forskjellen påvirker hvilke pasienter som klassifiseres som DRESS og DiHS [3].

Til slutt er skåren ikke validert i prospektive studier utenfor det europeiske RegiSCAR-nettverket i streng forstand. Den indiske sammenlignende studien var retrospektiv og fra ett enkelt senter [3]. Data om ytelse i ulike etniske populasjoner eller i primærhelsetjenesten mangler.

Kilder

1. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, m.fl. Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br J Dermatol. 2007;156(3):609-611. PMID: 17300272
2. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, m.fl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol. 2013;169(5):1071-1080. PMID: 23855313
3. Sasidharanpillai S, Ajithkumar K, Jishna P, m.fl. RegiSCAR DRESS Validation Scoring System and Japanese Consensus Group Criteria for Atypical Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS): A Comparative Analysis. Indian Dermatol Online J. 2022;13(1):40-45. PMID: 35198466
4. Awad A, Goh MS, Trubiano JA. Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(6):1856-1868. PMID: 36893848
5. Singh S, Vinay K, Bishnoi A, m.fl. A prospective observational study validating the CET score as a screening tool in suspected DRESS syndrome. Int J Dermatol. 2024;63(9):1178-1184. PMID: 38415838