Gulfeber: diagnostikk, vaksinasjon og behandling

Sammendrag

Gulfeber er en myggbåren flavivirusinfeksjon som forekommer i tropiske deler av Afrika og Sør-Amerika. Inkubasjonstiden er vanligvis 3 til 6 dager. Omkring halvparten av infeksjonene er asymptomatiske, mens cirka 12 prosent utvikler alvorlig sykdom med hepatitt, ikterus, koagulopati, nyresvikt, blødning og sirkulasjonssvikt. Dødeligheten ved alvorlig sykdom er omkring 20 til 50 prosent [1, 2].

Diagnosen skal mistenkes hos en uvaksinert eller ufullstendig vaksinert person med akutt feber etter opphold i et risikoområde, særlig ved leukopeni, trombocytopeni, kraftig forhøyet ASAT, ikterus, stigende INR eller akutt nyreskade. Malaria må alltid utelukkes parallelt. Under den tidlige viremiske fasen er RT-PCR i serum eller plasma førstevalg. Fra slutten av første sykdomsuke suppleres diagnostikken med IgM og ved behov konvalesensprøve samt nøytralisasjonstest. Serologi kan kryssreagere med andre flavivirus og påvirkes av tidligere vaksinasjon.

Det finnes ingen etablert spesifikk antiviral behandling. Mild sykdom behandles symptomatisk, men pasienter med ikterus, koagulopati, oliguri, blødning, encefalopati, hypoglykemi, laktacidose eller sirkulatorisk påvirkning skal behandles i sykehus med tidlig intensivberedskap. Behandlingen rettes mot væske- og glukosebalanse, sirkulasjon, koagulopati, nyresvikt, encefalopati og sekundære infeksjoner. Acetylsalisylsyre og andre platehemmende NSAID bør unngås.

Vaksinasjon med levende svekket 17D-vaksine er det viktigste forebyggende tiltaket. En standarddose på 0,5 ml subkutant gir nøytraliserende antistoffer hos mer enn 90 til 95 prosent av friske voksne og regnes som gyldig fra dag 10. Én dose gir sannsynligvis langvarig, ofte livslang, beskyttelse hos friske voksne. For barn som er vaksinert før 2 års alder, personer med hiv og andre med nedsatt immunforsvar er varigheten av beskyttelsen mindre sikker. Vaksinasjon skal forutgås av en individuell avveining mellom eksponeringsrisiko og risikoen for sjeldne, men alvorlige vaksinereaksjoner.

Bakgrunn og epidemiologi

Gulfeber forårsakes av gulfebervirus, et kappekledd enkelttrådet RNA-virus i familien Flaviviridae. Sykdommen er en zoonose og kan derfor ikke utryddes gjennom vaksinasjon av mennesker alene. Virus sirkulerer mellom mygg og ikke-menneskelige primater, med mennesket som tilfeldig vert eller som amplifiserende vert ved urban smittespredning [1, 2].

Endemiske områder finnes i tropiske deler av Afrika og Sør-Amerika. Tre epidemiologiske smittesykluser beskrives:

• Sylvatisk syklus: virus sirkulerer mellom skogslevende mygg og primater. Mennesker smittes ved opphold i skog. Dette er den dominerende smitteveien i Sør-Amerika.
• Intermediær syklus: forekommer først og fremst i afrikanske savanneområder. Mygg som lever både nær boliger og i naturen overfører virus mellom primater og mennesker.
• Urban syklus: en viremisk person introduserer virus i et tettbefolket miljø der Aedes aegypti overfører virus mellom mennesker. Denne syklusen kan forårsake omfattende epidemier.

I Afrika overføres virus først og fremst av Aedes-arter. I Sør-Amerika er Haemagogus og Sabethes viktige i den sylvatiske syklusen, mens Aedes aegypti kan opprettholde urban transmisjon. Direkte smitte mellom mennesker forekommer ikke ved vanlig sosial kontakt.

Det virkelige antallet infeksjoner er usikkert fordi milde tilfeller sjelden diagnostiseres og overvåkingen er begrenset i flere endemiske områder. Modellbaserte anslag har angitt omkring 130 000 alvorlige tilfeller og 78 000 dødsfall i Afrika i løpet av et enkelt år, men usikkerhetsintervallene er brede [2]. Mer enn 900 millioner mennesker er anslått å bo i land med minst moderat risiko for transmisjon [3].

Utbrudd fremmes av lav vaksinasjonsdekning, urbanisering, befolkningsforflytninger, avskoging og høy tetthet av kompetente myggvektorer. Under utbruddet i Brasil 2016 til 2019 ble det rapportert mer enn 2 000 tilfeller, noe som var flere enn i de to foregående tiårene til sammen [3]. Importtilfeller til Europa og Asia har forekommet. Risikoen for den enkelte reisende varierer sterkt med destinasjon, sesong, utbruddssituasjon, reiselengde, vaksinasjon og aktiviteter. I perioder med omfattende transmisjon er insidensen blant eksponerte reisende anslått til mer enn 0,1 prosent per måned [4].

Asia har både mottakelige befolkninger og utbredt forekomst av Aedes aegypti, men har så langt ikke hatt etablert innenlands transmisjon. Årsaken er sannsynligvis multifaktoriell og kan omfatte vektorkompetanse, konkurranse mellom flavivirus og lav frekvens av introduksjon av tilstrekkelig viremiske personer [1].

Patofysiologi

Etter et infisert myggstikk infiseres sannsynligvis lokale immunceller i huden, hvoretter virus spres til regionale lymfeknuter og videre hematogent. Flavivirusets RNA koder for strukturelle proteiner og ikke-strukturelle proteiner som står for replikasjon og hemming av vertens antivirale respons [5].

Ved alvorlig gulfeber foreligger omfattende viscerotropisme. Leveren er sentralt rammet, men nyrer, hjerte, milt, pankreas og andre organer kan infiseres. Hepatocyttskade, apoptose og fokal til konfluerende nekrose fører til kraftig forhøyede transaminaser og nedsatt syntese av koagulasjonsfaktorer. ASAT er ofte høyere enn ALAT, delvis på grunn av samtidig ekstrahepatisk vevsskade.

Blødning forårsakes av en kombinasjon av nedsatt koagulasjonsfaktorsyntese, trombocytopeni, endotelpåvirkning og iblant disseminert intravasal koagulasjon. Akutt nyreskade kan skyldes direkte virusrelatert skade, akutt tubulær nekrose, hypoperfusjon, pigmentbelastning og multiorgansvikt. Hypoglykemi og laktacidose gjenspeiler sviktende leverfunksjon, nedsatt glukoneogenese og systemisk hypoperfusjon.

Autopsier etter fulminant sykdom har vist virus-RNA i lever og flere ekstrahepatiske organer. Cerebralt ødem, lungeblødning, pneumoni, akutt tubulær nekrose og pankreasskade er beskrevet [6]. Sykdommen er derfor ikke en isolert hepatitt, noe som også forklarer hvorfor levertransplantasjon ikke alltid redder pasienter med avansert multiorgansvikt.

Klinisk bilde

Inkubasjon og initial fase

Inkubasjonstiden er vanligvis 3 til 6 dager, men et intervall på cirka 2 til 9 dager er rapportert [3]. Den initiale viremiske fasen begynner brått med:

• høy feber og frysninger
• hodepine og uttalt sykdomsfølelse
• myalgi, ofte med ryggsmerter
• kvalme, oppkast og anoreksi
• epigastriske eller høyresidige magesmerter
• konjunktival injeksjon og iblant fotofobi
• relativ bradykardi i forhold til feberen, såkalt Fagets tegn

Leukopeni, trombocytopeni og stigende transaminaser kan ses tidlig. Det kliniske bildet er uspesifikt og kan ikke skille gulfeber fra malaria, dengue, leptospirose eller viral hepatitt.

Remisjon og intoksikasjonsfase

Etter 3 til 4 dager kan feberen falle og symptomene bedres i 24 til 48 timer. De fleste pasientene blir friske deretter. Hos den mindre gruppen som utvikler alvorlig sykdom, kommer feberen tilbake og intoksikasjonsfasen begynner. Typiske funn er:

• raskt tiltagende ikterus
• vedvarende oppkast og magesmerter
• hematemese, melena, gingival blødning eller blødning fra stikksteder
• oliguri eller anuri
• hypotensjon, kald periferi og laktacidose
• hypoglykemi
• konfusjon, agitasjon, kramper, leverencefalopati eller koma
• pankreatitt, myokardpåvirkning eller respiratorisk svikt

Alvorlig sykdom kan progrediere i løpet av timer. I en brasiliansk kohort med 283 laboratorieverifiserte tilfeller trengte 46 prosent intensivbehandling, 22 prosent invasiv ventilasjon og 24 prosent døde under sykehusoppholdet [7]. Høyere alder, ASAT, INR, laktat og leukocyttall var uavhengig assosiert med død. Proteinuri forekom hos 43 prosent av de undersøkte og var også assosiert med dårligere utfall [7].

I en annen sykehuskohort døde 27 av 76 pasienter innen 60 dager. Samtlige pasienter med nøytrofile minst 4 000 celler per mikroliter og virusnivå minst 5,1 log10 kopier per ml døde, sammenlignet med 11 prosent når begge verdiene lå under disse grensene [8]. Grenseverdiene er ikke eksternt validert som behandlingskriterier, men illustrerer betydningen av kombinert inflammasjon og høy viremi.

Kliniske varselsignaler

Følgende funn bør medføre sykehusinnleggelse og lav terskel for kontakt med intensivavdeling:

Tersklene baseres hovedsakelig på brasilianske observasjonsdata og regionale behandlingsprotokoller, ikke på randomiserte behandlingsstudier [7, 8].

Utredning og diagnostikk

Initial håndtering

Spør alltid om nøyaktig reiserute, dato for opphold, eksponering i skogs- eller savannemiljø, myggstikk, pågående utbrudd og tidligere vaksinasjon. Vaksinasjonsdato og type dokumentasjon er viktige fordi en nylig gitt 17D-vaksinasjon kan gi både forbigående viremi og IgM-positivitet.

Ved klinisk mistanke bør infeksjonsmedisiner og mikrobiologisk laboratorium kontaktes umiddelbart. Prøvetaking og transport kan måtte samordnes med nasjonalt referanselaboratorium. Mistenkte og bekreftede tilfeller skal håndteres etter gjeldende svenske smittevern- og rapporteringsrutiner.

flowchart TD
A["Akutt feber etter opphold<br>i risikoområde"] --> B["Kartlegg reiserute, dato,<br>eksponering og vaksinasjon"]
B --> C["Utelukk malaria umiddelbart<br>og ta basisprøver"]
C --> D["Kontakt infeksjonsmedisiner<br>og laboratorium"]
D --> E["Symptomdebut for mindre enn<br>cirka 7 dager siden?"]
E -->|Ja| F["RT-PCR i serum<br>eller plasma"]
E -->|Nei| G["RT-PCR og IgM, senere<br>konvalesensprøve og<br>ved behov PRNT"]
F --> H["Vurder ikterus, INR,<br>trombocytter, glukose,<br>kreatinin, laktat og diurese"]
G --> H
H --> I["Noe varselsignal<br>ifølge tabellen?"]
I -->|Ja| J["Sykehusinnleggelse og tidlig<br>intensivvurdering"]
I -->|Nei| K["Tett klinisk og<br>laboratoriemessig<br>oppfølging, ny vurdering<br>ved forverring"]

Initial håndtering ved mistenkt gulfeber. Malaria utelukkes parallelt, prøvevalget styres av tiden siden symptomdebut, og varselsignalene framgår av tabellen under Kliniske varselsignaler. PRNT, plaque reduction neutralisation test.

Basal laboratorieutredning

Følgende prøver bør tas ved første vurdering og gjentas etter klinisk behov:

• blodstatus med differensialtelling og trombocytter
• ASAT, ALAT, bilirubin, ALP, GT, albumin og LD
• INR, APTT, fibrinogen og D-dimer ved blødning eller alvorlig sykdom
• kreatinin, urea, natrium, kalium, fosfat og magnesium
• glukose, blodgass og laktat
• kreatinkinase, amylase og lipase ved muskel- eller pankreaspåvirkning
• urinstiks, urinmikroskopi og timediurese
• blodkultur ved allmennpåvirkning eller mistenkt sekundær infeksjon
• malariadiagnostikk med hurtigtest og mikroskopi, gjentatt dersom første prøve er negativ men mistanken vedvarer
• rettet diagnostikk for dengue, chikungunya, leptospirose og viral hepatitt

Hos alvorlig syke trengs tette kontroller av glukose, laktat, kalium, ionisert kalsium, INR, fibrinogen og blodstatus. Ultralyd kan vise ascites og endringer i nyreparenkymet, men er ikke diagnostisk spesifikt. Bildediagnostikk styres først og fremst av komplikasjoner og differensialdiagnoser.

Spesifikk virusdiagnostikk

RT-PCR: Virus-RNA påvises best i serum eller plasma under den viremiske fasen, vanligvis i løpet av første sykdomsuke. En negativ prøve senere i forløpet utelukker ikke infeksjon. Virus-RNA har i kliniske kohorter iblant kunnet påvises betydelig lenger, i enkelttilfeller opp til dag 26 [7]. Analysens sensitivitet påvirkes av prøvetidspunkt, prøvemateriale og metode.

Serologi: IgM blir vanligvis påvisbart mot slutten av første sykdomsuke og når høyere nivåer i løpet av andre uke. En enkeltstående positiv IgM-prøve må tolkes sammen med epidemiologi, PCR, tidligere vaksinasjon og testing for andre flavivirus. IgG-serokonversjon eller minst firedobbelt titerstigning mellom akutt- og konvalesensprøve støtter diagnosen.

Nøytralisasjonstest: Plaque reduction neutralisation test, PRNT, er mer spesifikt og brukes for å bekrefte serologi som er vanskelig å tolke. Tidligere dengue-, zika- eller annen flavivirusinfeksjon kan likevel vanskeliggjøre tolkningen.

Histopatologi og vevsdiagnostikk: Ved dødsfall eller fulminant sykdom kan immunhistokjemi og RT-PCR i lever eller annet vev gi diagnose. Leverbiopsi under akutt koagulopati medfører betydelig blødningsrisiko og bør ikke gjøres bare for å verifisere gulfeber.

Internasjonal kvalitetskontroll har vist betydelig variasjon mellom laboratorier. Bare 16 prosent av rapporterte analyser oppfylte samtlige kvalitetskriterier i en ekstern sammenligning, med både falskt negative resultater for villtypestammer og falskt positive serologiske resultater [9]. Diagnostikken bør derfor sentraliseres og uventede funn verifiseres.

Falldefinisjon i klinisk praksis

En praktisk klinisk mistanke foreligger ved:

1. opphold i område med risiko for gulfeber innen cirka 9 dager før symptomdebut
2. akutt feber eller influensaliknende sykdom
3. minst ett tegn på organpåvirkning, særlig ikterus, kraftig forhøyede transaminaser, blødning, koagulopati eller akutt nyreskade
4. fravær av en mer sannsynlig forklaring

Laboratoriebekreftelse skjer vanligvis med positiv RT-PCR, virusisolering, spesifikt IgM med verifiserende test eller sikker serokonversjon. Hos nylig vaksinerte må vaksinestamme skilles fra villtype med molekylær typing når dette påvirker håndteringen.

Differensialdiagnoser

Malaria er den viktigste umiddelbart behandlingsbare differensialdiagnosen og skal utelukkes hos alle febrile reisende fra malariaområder, uavhengig av vaksinasjonsstatus eller mistanke om gulfeber.

Akutt viral leversvikt av andre årsaker er globalt betydelig bedre kartlagt enn gulfeber. Hepatitt E er en særlig viktig differensialdiagnose hos gravide og etter opphold i endemiske områder [10].

Behandling

Behandlingsnivå og overvåking

Det finnes ingen godkjent spesifikk antiviral behandling. Håndteringen bygger på tidlig identifisering av organsvikt og strukturert understøttende behandling [3].

Mild, laboratoriemessig stabil sykdom kan i særskilte situasjoner følges utenfor intensivavdeling, men forverring kan skje raskt etter en kort remisjon. Innleggelse anbefales ved noe av følgende:

• ikterus eller stigende bilirubin
• betydelig transaminasestigning
• INR-stigning
• trombocytopeni med blødningsrisiko
• oppkast som vanskeliggjør væskeinntak
• hypoglykemi
• stigende kreatinin eller oliguri
• mental påvirkning
• hypotensjon, takypné, hypoksemi eller laktacidose
• kompliserende graviditet eller betydelig komorbiditet

På sengepost bør vitalparametre, nevrologisk status, væskebalanse og diurese følges tett. Ved alvorlig sykdom kreves kontinuerlig overvåking, arteriekateter, gjentatte blodgasser og tidlig planlegging for nyreerstattende behandling.

Væske, sirkulasjon og metabolisme

Væskebehandlingen skal individualiseres. Hypovolemi korrigeres med balansert krystalloid, men overvæsking kan forverre lungeødem og ascites, særlig ved oligurisk nyresvikt. Væskerespons bør vurderes med klinikk, laktat, diurese og ved behov fokusert ultralyd.

Hypoglykemi kan være tilbakevendende og krever intravenøs glukose samt tette kontroller. Elektrolyttforstyrrelser, særlig hyperkalemi, hypokalsemi, hypofosfatemi og hypomagnesemi, korrigeres etter vanlige intensivmedisinske prinsipper. Vasopressorbehandling gis ved vedvarende sjokk etter adekvat initial væskeresuscitering.

Leverpåvirkning og encefalopati

Unngå alkohol og potensielt hepatotoksiske legemidler. Paracetamol bør brukes restriktivt eller unngås ved betydelig leverpåvirkning. Acetylsalisylsyre og andre platehemmende NSAID bør ikke brukes, fordi de kan øke blødningsrisikoen.

Ved akutt leversvikt følges glukose, ammoniakk, syre-basestatus, laktat, INR og nevrologisk nivå. Hodeenden heves, og faktorer som forverrer encefalopati, for eksempel hypoksi, hyperkapni, hypoglykemi, infeksjon og elektrolyttforstyrrelser, korrigeres. Intubasjon vurderes ved avansert encefalopati eller utilstrekkelig luftveisbeskyttelse.

Levertransplantasjonssenter bør kontaktes tidlig ved fulminant leversvikt. Erfaringen er imidlertid begrenset. I en brasiliansk serie overlevde tre av sju levertransplanterte pasienter. Hos dem som døde, ble det påvist reinfeksjon av transplantatet og virus i flere andre organer [6]. Transplantasjon kan derfor være uegnet ved ukontrollert viremi og avansert multiorgansvikt.

Blødning og koagulopati

Plasma eller protrombinkomplekskonsentrat skal ikke gis bare for å normalisere en laboratorieverdi. Behandle klinisk betydelig blødning eller korriger koagulopati før et nødvendig invasivt inngrep. Trombocyttransfusjon vurderes ved aktiv blødning, svært lavt trombocyttall eller før prosedyre. Fibrinogen erstattes ved blødning og uttalt hypofibrinogenemi etter lokale rutiner for massiv blødning.

Intramuskulære injeksjoner, ikke nødvendige arterielle punksjoner og andre traumatiske inngrep bør unngås ved koagulopati.

Nyresvikt

Akutt nyreskade er vanlig ved alvorlig sykdom. Følg timediuresen og gjenta kreatinin, kalium, syre-basestatus og væskebalanse. Nyreerstattende behandling gis ved vanlige indikasjoner, blant annet refraktær hyperkalemi, alvorlig acidose, overvæsking, uremiske komplikasjoner eller uttalt oliguri med raskt progredierende metabolsk påvirkning. Kontinuerlig behandling kan være egnet ved hemodynamisk instabilitet.

Sekundære infeksjoner

Antibiotika gis ikke rutinemessig ved ukomplisert gulfeber. Ved sjokk, nyoppstått leukocytose, pneumoni, mistenkt kateterinfeksjon eller annen sekundær infeksjon tas dyrkninger, og empirisk antibiotikabehandling startes etter lokale retningslinjer. I en brasiliansk kohort hadde 9 prosent av de dyrkede pasientene minst én sannsynlig relevant positiv blodkultur, noe som var sterkt assosiert med mortalitet [7].

Smitteforebyggende tiltak

Vanlige basale hygienerutiner er tilstrekkelige, fordi sykdommen ikke spres via luft eller vanlig direktekontakt. Blod og kroppsvæsker håndteres med vanlig forsiktighet.

En viremisk pasient kan smitte mygg. Pasienten bør derfor beskyttes mot myggstikk i minst de første 5 sykdomsdagene, for eksempel med myggnett, dekkende klær, repellenter og myggsikkert behandlingsmiljø [3]. I Sverige er risikoen for lokal transmisjon lav, men tiltaket er viktig i områder der kompetente vektorer forekommer.

Antiviral behandling

Sofosbuvir hemmer gulfebervirus i celle- og dyremodeller. I en ikke-randomisert brasiliansk kohort fikk 21 pasienter 400 mg én gang daglig, vanligvis med start dag 4 til 10 etter symptomdebut. Virusnivået avtok etter dag 7, men gruppene var ikke sammenlignbare, og det kunne ikke fastslås noen effekt på overlevelsen [11]. En randomisert studie ble planlagt med 400 mg daglig i 10 dager, men publiserte sikre effektdata som begrunner rutinebehandling, mangler [12].

Ribavirin, interferon, kortikosteroider, plasmautskiftning og monoklonale antistoffer mangler etablert klinisk effekt. Understøttende intensivbehandling er fortsatt standardbehandling.

Vaksinasjon og annen forebygging

Indikasjon og administrasjon

Vaksinen inneholder levende svekket 17D-stamme. Moderne vaksiner er basert på substammene 17D-204, 17DD eller 17D-213, uten påviste klinisk relevante forskjeller i immunogenisitet [1].

Vaksinasjon anbefales som regel til personer fra 9 måneders alder som skal bo i eller reise til et område der gulfebervirus overføres. Beslutningen skal baseres på aktuell destinasjonsspesifikk risiko, utbruddssituasjon, reiserute, sesong, reiselengde, aktiviteter og individuelle kontraindikasjoner. Vaksinasjon bør ikke gis rutinemessig uten vurdering, fordi svært lav eksponeringsrisiko iblant veier mindre enn risikoen for en alvorlig vaksinereaksjon [13].

Vaksinasjonssertifikatet blir gyldig 10 dager etter primærvaksinasjon. I henhold til det internasjonale helsereglementet gjelder et korrekt utstedt sertifikat deretter livet ut. Innreisekrav og medisinske anbefalinger er to ulike spørsmål. Et land kan kreve sertifikat for å hindre import selv når den reisendes individuelle smitterisiko er lav.

Immunogenisitet og beskyttelsens varighet

Mer enn 90 prosent av friske voksne utvikler nøytraliserende antistoffer innen 28 dager. Feltdata taler for svært høy beskyttelseseffekt, selv om moderne placebokontrollerte effektstudier mangler. Gjennombruddsinfeksjoner er sjeldne [3].

En metaanalyse av personer som ble vaksinert minst 10 år tidligere, fant serobeskyttelse hos 94 prosent av friske voksne i ikke-endemiske miljøer. Tilsvarende andeler var 76 prosent blant voksne i endemiske miljøer, 47 prosent blant personer som ble vaksinert ved 9 til 23 måneders alder og 61 prosent blant personer med hiv. Metoder og definisjoner av serobeskyttelse varierte betydelig mellom studiene [14].

Én dose er derfor nok for de fleste immunkompetente voksne. Fornyet dose kan vurderes etter individuell bedømmelse ved:

• vaksinasjon før 2 års alder og senere høy eksponering
• hivinfeksjon eller annen immunsvikt ved den første dosen
• hematopoetisk stamcelletransplantasjon etter tidligere vaksinasjon
• kontinuerlig laboratoriearbeid med villtypevirus
• langvarig eller gjentatt opphold i område med pågående utbrudd
• usikker dokumentasjon eller mistanke om utilstrekkelig primærrespons

Nye kohortdata viser lavere antistoffrespons hos små barn enn hos voksne og betydelig reduksjon av antistoffnivåene allerede i løpet av første år [15]. Dette støtter barneprogrammene med en ekstra dose i visse land, men internasjonal og svensk praksis kan avvike. Aktuelle nasjonale anbefalinger bør derfor kontrolleres.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 200,
  "data": {"values": [
    {"grupp": "Friske voksne, ikke-endemisk miljø", "kategori": "Voksne", "andel": 94, "lag": 86, "hog": 99},
    {"grupp": "Voksne, endemisk miljø", "kategori": "Voksne", "andel": 76, "lag": 65, "hog": 85},
    {"grupp": "Personer med hiv", "kategori": "Grupper der fornyet dose kan vurderes", "andel": 61, "lag": 38, "hog": 82},
    {"grupp": "Vaksinert ved 9–23 måneder", "kategori": "Grupper der fornyet dose kan vurderes", "andel": 47, "lag": 35, "hog": 60}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "datum.andel + ' % (' + datum.lag + '–' + datum.hog + ')'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "grupp", "type": "nominal", "title": null,
      "sort": ["Friske voksne, ikke-endemisk miljø", "Voksne, endemisk miljø", "Personer med hiv", "Vaksinert ved 9–23 måneder"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 260, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 10}
    },
    "color": {
      "field": "kategori", "type": "nominal",
      "scale": {"domain": ["Voksne", "Grupper der fornyet dose kan vurderes"], "range": ["#0e7490", "#b0442c"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "circle", "columnPadding": 24, "labelLimit": 360}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 3, "strokeCap": "round"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lag", "type": "quantitative", "title": "Andel serobeskyttede minst 10 år etter én dose (%), med 95 % KI",
          "scale": {"domain": [0, 100]},
          "axis": {"values": [0, 20, 40, 60, 80, 100], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}},
        "x2": {"field": "hog"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 150, "opacity": 1, "strokeWidth": 2, "stroke": "#ffffff"},
      "encoding": {"x": {"field": "andel", "type": "quantitative"}}
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "right", "baseline": "middle", "dx": -10, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"},
      "encoding": {"x": {"field": "lag", "type": "quantitative"}, "text": {"field": "etikett"}}
    }
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Andel serobeskyttede minst 10 år etter én enkelt dose 17D-vaksine, med 95 prosents konfidensintervall, i en metaanalyse av 20 studier. Barna ble vaksinert ved 9 til 23 måneders alder. Definisjonene av serobeskyttelse varierte mellom studiene [14].

Fraksjonert dose

Fraksjonering brukes for raskt å utvide vaksinetilgangen ved omfattende utbrudd. I en randomisert studie med 480 voksne ga doser på 500 og 1 000 internasjonale enheter likeverdig serokonversjon etter 28 dager sammenlignet med standarddose på 13 803 internasjonale enheter. Serokonversjonen var 98 prosent etter standarddose og over 90 prosent i samtlige grupper. En dose på 250 internasjonale enheter oppfylte ikke alle kriterier for likeverdighet [16].

Oppfølging etter lavere 17DD-doser har vist vedvarende nøytraliserende antistoffer og cellulær hukommelse etter 8 år, særlig ved doser på minst 587 internasjonale enheter [17]. Fraksjonering er likevel ikke rutinemetode for den enkelte reisende. Grunnlaget er svakere for små barn, gravide, eldre og immunsupprimerte, og en fraksjonert dose gir normalt ikke et gyldig internasjonalt sertifikat.

Kontraindikasjoner og forsiktighet

Levende vaksiner bør generelt ikke gis under pågående betydelig immunsuppressiv behandling. Selv om små observasjonsstudier iblant har vært beroligende, har systematiske gjennomganger identifisert sjeldne alvorlige og dødelige vaksinerelaterte infeksjoner [18].

Personer med velbehandlet hiv, ikke-detekterbart virus og CD4 minst 200 celler per mikroliter kan etter individuell bedømmelse vaksineres når eksponeringsrisikoen tilsier det. Prospektive data fra 202 personer med hiv og CD4 minst 200 celler per mikroliter viste at vaksinen ble godt tolerert, selv om forbigående vaksineviremi var vanligere enn hos hivnegative kontroller [19]. Immunogenisiteten kan være lavere, særlig ved CD4 under 350 celler per mikroliter [20].

Graviditet er en forsiktighetsregel, ikke en absolutt kontraindikasjon når risikoen for smitte er betydelig. Systematiske oversikter har ikke vist noen tydelig økning av spontanabort, dødfødsel, prematuritet eller misdannelser etter utilsiktet eksponering for levende vaksiner bortsett fra koppevaksine, men evidensen er av lav kvalitet [21, 22].

Eggallergi

Vaksinen framstilles i embryonerte hønseegg og kan inneholde restmengder av eggprotein. Tidligere anafylaksi mot egg eller en vaksinekomponent krever allergologisk risikovurdering, særlig når eksponeringsrisikoen er lav.

Eggallergi innebærer imidlertid ikke automatisk at vaksinasjon er umulig. I en studie av 435 barn med mistenkt eller bekreftet eggallergi kunne samtlige vaksineres. Én mulig anafylaksi inntraff, mens de øvrige reaksjonene var lokale eller milde hudreaksjoner. Prikktest med vaksinen forutsa ikke reaksjon [23]. Vaksinasjon av personer med tidligere anafylaksi bør gjøres i et miljø med umiddelbar tilgang til adrenalin og avansert akuttbehandling.

Bivirkninger

Ømhet, feber, hodepine, myalgi og sykdomsfølelse kan opptre 3 til 10 dager etter vaksinasjon og er vanligvis selvbegrensende. Tre alvorlige reaksjonstyper er særlig viktige:

• Anafylaksi: 1,3 tilfeller per 100 000 distribuerte doser i amerikansk bivirkningsrapportering 2007 til 2013, høyest hos personer opp til 18 år (2,7 per 100 000) (Lindsey et al. 2016, PMID 27378369).
• Vaksineassosiert nevrotrop sykdom: meningitt, encefalitt, myelitt, akutt disseminert encefalomyelitt eller Guillain-Barrés syndrom. Rapportert insidens er omtrent 0,1 til 3,9 per 100 000 doser og høyere hos spedbarn og eldre.
• Vaksineassosiert viscerotrop sykdom: ukontrollert replikasjon av vaksinestammen med feber, hepatitt, koagulopati, nyresvikt, respiratorisk svikt og sjokk. Rapportert insidens er cirka 0,07 til 0,4 per 100 000 doser, men dødeligheten overstiger 50 prosent [3, 24].

Nesten alle verifiserte tilfeller av viscerotrop sykdom har oppstått etter den første vaksinedosen [24]. Symptomdebut skjer oftest innen 2 til 5 dager. Risikoen øker ved høy alder og tymussykdom. Hos personer 60 år eller eldre er frekvensen av samtlige alvorlige vaksinereaksjoner i amerikansk bivirkningsrapportering anslått til 8,3 per 100 000 distribuerte doser, med cirka 1,8 tilfeller av nevrotrop og 1,4 tilfeller av viscerotrop sykdom per 100 000 [3].

Feber med ikterus, dyspné, oliguri, nevrologiske symptomer eller uttalt allmennpåvirkning innen noen uker etter vaksinasjon skal utredes akutt. Serum og andre relevante prøver skal lagres for RT-PCR og typing av vaksinestamme.

Medisinsk unntak

Dersom vaksinasjon er kontraindisert og reisen ikke kan utsettes, kan autorisert vaksinasjonslege utstede et medisinsk unntak. Et slikt dokument garanterer ikke innreise, siden mottakerlandet avgjør om det godtas. Den reisende må informeres om at unntaket ikke beskytter mot sykdom, og om behovet for konsekvent myggbeskyttelse.

Myggbeskyttelse

Vaksinerte og uvaksinerte bør bruke:

• langermede klær og langbukser
• myggmiddel med dokumentert effekt, for eksempel DEET eller ikaridin
• luftkondisjonerte eller myggsikre rom
• permetrinbehandlede klær eller myggnett når det er aktuelt
• ekstra forsiktighet ved aktiviteter i skog og savanne

Aedes-mygg biter ofte på dagtid, noe som gjør at sengenett om natten ikke er tilstrekkelig som eneste tiltak.

Oppfølging og prognose

Pasienter som blir friske etter mild sykdom, blir vanligvis helt restituert. Etter alvorlig sykdom kan tretthet, muskelsvakhet, nedsatt fysisk kapasitet og laboratoriemessig lever- eller nyrepåvirkning vedvare i uker til måneder. Oppfølgingen bør individualiseres, men omfatter vanligvis:

• blodstatus og trombocytter
• ASAT, ALAT, bilirubin, albumin og INR
• kreatinin, elektrolytter og urinanalyse
• vurdering av ernæring, muskelstyrke og funksjon etter intensivbehandling
• nevrologisk oppfølging etter encefalopati eller kramper

Prøvetakingen fortsetter til leverfunksjon, nyrefunksjon, koagulasjon og blodstatus er normalisert eller stabilisert. Personer med vedvarende nyreskade følges etter rutiner for akutt nyreskade. Etter fulminant leversvikt kreves hepatologisk oppfølging selv om det ikke har foreligget transplantasjonsbehov.

Naturlig infeksjon antas å gi langvarig immunitet, og verifiserte reinfeksjoner er ikke dokumentert [3]. Gjennomgått sykdom erstatter imidlertid ikke nødvendigvis et vaksinasjonssertifikat ved internasjonal reise.

Prognosen bestemmes først og fremst av om intoksikasjonsfase og multiorgansvikt utvikles. Høy alder, høyt virusnivå, stigende ASAT, INR, laktat, nøytrofiltall, kreatinin og bilirubin samt oliguri, blødning, encefalopati og sirkulasjonssvikt er ugunstige markører [7, 8]. Tidlig identifisering og avansert understøttende behandling er avgjørende, fordi det ennå mangler en etablert antiviral behandling.

Kilder

1. Gianchecchi E et al. Yellow Fever: Origin, Epidemiology, Preventive Strategies and Future Prospects. Vaccines 2022. PMID: 35335004
2. Tomashek KM et al. Disease Resurgence, Production Capability Issues and Safety Concerns in the Context of an Aging Population: Is There a Need for a New Yellow Fever Vaccine? Vaccines 2019. PMID: 31717289
3. Staples JE et al. Yellow fever vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recommendations and Reports 2010. PMID: 20671663
4. Steffen R et al. Travel vaccines-priorities determined by incidence and impact. Journal of Travel Medicine 2023. PMID: 37341307
5. Nelson AN et al. Emerging mosquito-borne flaviviruses. mBio 2024. PMID: 39480108
6. Duarte-Neto AN et al. Yellow fever and orthotopic liver transplantation: new insights from the autopsy room for an old but re-emerging disease. Histopathology 2019. PMID: 31087672
7. McClure M et al. Risk factors associated with in-hospital mortality during yellow fever outbreak in Brazil. Frontiers in Medicine 2025. PMID: 39931562
8. Kallas EG et al. Predictors of mortality in patients with yellow fever: an observational cohort study. Lancet Infectious Diseases 2019. PMID: 31104909
9. Domingo C et al. First international external quality assessment study on molecular and serological methods for yellow fever diagnosis. PLoS One 2012. PMID: 22570700
10. Patterson J et al. Systematic review of the global epidemiology of viral-induced acute liver failure. BMJ Open 2020. PMID: 32690747
11. Rezende IM et al. Sofosbuvir Off-label Treatment of Yellow Fever Patients During an Outbreak in Brazil, 2018: A Cohort Study. Open Forum Infectious Diseases 2024. PMID: 38933737
12. Figueiredo-Mello C et al. Efficacy of sofosbuvir as treatment for yellow fever: protocol for a randomised controlled trial in Brazil (SOFFA study). BMJ Open 2019. PMID: 31772079
13. Porudominsky R, Gotuzzo EH. Yellow fever vaccine and risk of developing serious adverse events: a systematic review. Revista Panamericana de Salud Pública 2018. PMID: 31093103
14. Schnyder JL et al. Long-term immunity following yellow fever vaccination: a systematic review and meta-analysis. Lancet Global Health 2024. PMID: 38272044
15. Saucha CVV et al. Immunogenicity of a single dose of the 17DD yellow fever vaccine in a cohort of adults and children in a non-endemic area, and its association with dengue and Zika seropositivity. PLoS Neglected Tropical Diseases 2025. PMID: 40202994
16. Kimathi D et al. Low-Dose Yellow Fever Vaccine in Adults in Africa. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 39970397
17. da Costa-Rocha IA et al. Duration of Humoral and Cellular Immunity 8 Years After Administration of Reduced Doses of the 17DD-Yellow Fever Vaccine. Frontiers in Immunology 2019. PMID: 31293563
18. Croce E et al. Safety of live vaccinations on immunosuppressive therapy in patients with immune-mediated inflammatory diseases, solid organ transplantation or after bone-marrow transplantation: a systematic review of randomized trials, observational studies and case reports. Vaccine 2017. PMID: 28162821
19. Motta E et al. Safety of the yellow fever vaccine in people living with HIV: a longitudinal study exploring post-vaccination viremia and hematological and liver kinetics. Brazilian Journal of Infectious Diseases 2024. PMID: 38341187
20. Caetano DG et al. Impact of HIV-Related Immune Impairment of Yellow Fever Vaccine Immunogenicity in People Living with HIV, ANRS 12403. Vaccines 2024. PMID: 38932307
21. Laris-González A et al. Safety of Administering Live Vaccines During Pregnancy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Pregnancy Outcomes. Vaccines 2020. PMID: 32168941
22. Nasser R et al. Are all vaccines safe for the pregnant traveller? A systematic review and meta-analysis. Journal of Travel Medicine 2020. PMID: 31616947
23. Tanos Lopes FT et al. Safe administration of yellow fever vaccine in patients with suspected egg allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology Global 2023. PMID: 37779530
24. Thomas RE. Yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease: current perspectives. Drug Design, Development and Therapy 2016. PMID: 27784992
25. Thomas RE et al. The safety of yellow fever vaccine 17D or 17DD in children, pregnant women, HIV-positive individuals, and older persons: systematic review. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2012. PMID: 22302874