Feokromocytom: utredning og behandling

Sammendrag

Feokromocytom er en katekolaminproduserende nevroendokrin tumor i binyremargen. Tilsvarende ekstraadrenal tumor kalles paragangliom. Mistanke skal vekkes ved paroksysmal eller behandlingsresistent hypertensjon, anfall med hodepine, hjertebank og svetting, ortostatisme, uforklart kardiomyopati, binyreincidentalom eller arvelig risiko. Utredningen innledes vanligvis med frie metanefriner i plasma, tatt etter minst 20 til 30 minutters hvile i liggende stilling, alternativt fraksjonerte metanefriner i døgnurin. Tydelig forhøyede verdier, særlig mer enn to til tre ganger øvre referansegrense eller samtidig forhøyelse av flere metabolitter, gir indikasjon for bildediagnostikk. Ved marginale avvik bør prøvetaking, legemidler, akutt sykdom og sympatikusaktivering gjennomgås før radiologisk utredning videreføres. Computertomografi (CT) er førstevalg for anatomisk lokalisering. Magnetisk resonanstomografi (MR) brukes blant annet ved graviditet, hos barn, ved hode-hals-paragangliom og når stråleeksponering bør begrenses. Funksjonell helkroppsundersøkelse, ofte som somatostatinreseptor-positronemisjonstomografi (PET) med gallium-68, er nødvendig ved paragangliom, multifokal eller metastatisk sykdom, høyrisikogenotype og før radionuklidbehandling [1].

Lokalisert feokromocytom behandles kirurgisk etter 7 til 14 dagers alfaadrenerg blokade, gradvis volumekspansjon og ved behov tillegg av betablokade, men betablokade må aldri startes før adekvat alfablokade. Operasjon og anestesi skal gjennomføres ved et senter med erfaring med feokromocytom. Alle pasienter bør tilbys genetisk veiledning og kimbaneanalyse, ettersom omkring en tredjedel eller flere har arvelig predisposisjon. Etter operasjon kontrolleres metanefriner etter cirka 2 til 6 uker og deretter årlig. Oppfølgingen bør vare i minst 10 år, og livslangt ved paragangliom, genetisk predisposisjon, ung alder, stor tumor eller annen høy residivrisiko.

Bakgrunn og epidemiologi

Feokromocytom utgår fra kromaffine celler i binyremargen. Paragangliom utgår fra ekstraadrenale sympatiske eller parasympatiske paraganglier. Begrepet PPGL brukes når begge tumortypene omfattes. Sympatiske paragangliom finnes hovedsakelig i thorax, abdomen og bekken og produserer ofte noradrenalin eller dopamin. Parasympatiske paragangliom finnes hovedsakelig i hode-hals-regionen og er ofte biokjemisk inaktive.

Rapportert insidens er omtrent 2 til 8 tilfeller per million innbyggere per år. I en dansk populasjonsbasert studie økte insidensen fra 1,4 per million personår i 1977 til 6,6 per million personår i 2015. Økningen ble først og fremst forklart av små, tilfeldig oppdagede tumorer hos eldre pasienter med få eller ingen klassiske anfall. Prevalensen i 2015 var cirka 64 per million innbyggere [2]. PPGL forekommer hos omtrent 0,2 til 0,6 prosent av personer som utredes for hypertensjon og hos noen prosent av pasienter med binyreincidentalom [3].

Feokromocytom diagnostiseres vanligvis i voksen alder, men kan forekomme i alle aldre. Barn og unge har oftere ekstraadrenal, multifokal eller arvelig sykdom. Fravær av familieanamnese utelukker ikke genetisk predisposisjon.

Alle PPGL betraktes som tumorer med metastatisk potensial. Metastaser defineres som forekomst av kromaffint tumorvev i organer der kromaffine celler normalt ikke finnes, for eksempel skjelett, lymfeknuter, lever eller lunger. Histologien kan ikke sikkert skille en tumor som senere metastaserer fra en tumor som forblir lokalisert. Risikoen er generelt høyere ved paragangliom enn ved feokromocytom og særlig høy ved patogen variant i SDHB, stor primærtumor, dopaminerg fenotype og allerede påvist lokal invasjon eller multifokal sykdom [1].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Katekolaminer dannes fra tyrosin via blant annet tyrosinhydroksylase. Adrenalin metaboliseres kontinuerlig til metanefrin, noradrenalin til normetanefrin og dopamin til 3-metoksytyramin. Metanefriner frisettes mer kontinuerlig fra tumoren enn katekolaminene og er derfor bedre diagnostiske markører, også når symptomene opptrer anfallsvis.

Adrenalinproduserende tumorer er nesten alltid adrenale og kan gi uttalt takykardi, tremor, metabolsk påvirkning og paroksysmale anfall. Noradrenalinproduserende tumorer gir oftere vedvarende hypertensjon og vasokonstriksjon. Dopaminproduserende tumorer kan være normotensive og er oftere ekstraadrenale eller metastatiske.

Langvarig katekolaminoverskudd medfører vasokonstriksjon og redusert plasmavolum. Når tumoren fjernes, faller katekolaminnivået brått samtidig som den preoperative alfablokaden vedvarer. Dette forklarer risikoen for uttalt postoperativ hypotensjon og behovet for preoperativ salt- og væsketilførsel.

Katekolaminer kan forårsake arytmi, myokardiskemi, takotsubo-syndrom, dilatert eller hypertrofisk kardiomyopati og kardiogent sjokk. PPGL-assosiert kardiomyopati er rapportert hos opptil cirka 11 prosent. Venstre ventrikkels funksjon bedres ofte etter tumorreseksjon, men kronisk fibrotisk hjerteskade kan vedvare [4].

Klinisk bilde

Typiske manifestasjoner

Den klassiske triaden er:

• anfallsvis hodepine
• hjertebank
• kraftig svetting

Triaden er klinisk veiledende, men mangler hos mange pasienter. Hypertensjonen kan være vedvarende, paroksysmal eller veksle med normotensjon og ortostatisk hypotensjon. En betydelig andel av dagens tumorer oppdages tilfeldig uten klassiske symptomer.

Andre manifestasjoner er:

• blekhet, tremor, angstfølelse og varmeintoleranse
• brystsmerter, dyspné, arytmi eller synkope
• ortostatisme på grunn av kontrahert plasmavolum og nedsatt vaskulær respons
• vekttap og katabolt bilde
• hyperglykemi eller nyoppstått diabetes
• forstoppelse eller abdominalsmerter
• polyuri og polydipsi
• labilt blodtrykk under anestesi, kirurgi eller fødsel
• uforklart takotsubo-syndrom, myokardittlignende bilde eller kardiogent sjokk

Blæreparagangliom kan gi anfall ved miksjon. Hode-hals-paragangliom gir oftere kul, pulssynkron tinnitus, hørselstap, dysfagi, heshet eller hjernenerveaffeksjon enn katekolaminsymptomer.

Situasjoner der prøvetaking er indisert

Biokjemisk utredning bør vurderes ved:

• symptomer eller anfall forenlige med katekolaminoverskudd
• binyre- eller retroperitoneal tumor som ikke med sikkerhet er et lipidrikt adenom
• paragangliom eller annen tumor langs autonome paraganglier
• alvorlig, paroksysmal eller uvanlig labil hypertensjon
• hypertensjon med hodepine, hjertebank, svetting eller ortostatisme
• uforklart kardiomyopati, takotsubo-syndrom eller hyperadrenerg krise
• arvelighet for PPGL eller kjent patogen variant i et predisponerende gen
• syndromfunn forenlige med multippel endokrin neoplasi type 2 (MEN2), von Hippel-Lindaus sykdom, nevrofibromatose type 1 eller SDHx-relatert syndrom
• tidligere operert PPGL
• uttalt blodtrykksreaksjon under anestesi, kirurgi, tumorpunksjon eller behandling med glukokortikoid

Tumoren skal ikke biopseres før feokromocytom eller paragangliom er utelukket biokjemisk. Punksjon kan utløse katekolaminkrise og er dessuten sjelden diagnostisk nødvendig.

Utredning og diagnostikk

Praktisk utredningsalgoritme

flowchart TD
A["Klinisk mistanke,<br>incidentalom eller arvelig risiko"] --> B["Frie metanefriner i plasma<br>etter hvile i liggende stilling<br>eller døgnurin"]
B -->|"Normalt og lav klinisk risiko"| C["PPGL usannsynlig,<br>vurder annen diagnose"]
B -->|"Normalt, men høy risiko"| D["Kontroller prøvekvalitet<br>og vurder 3-metoksytyramin<br>samt målrettet bildediagnostikk"]
B -->|"Marginalt forhøyet"| E["Gjennomgå legemidler,<br>stress og komorbiditet,<br>gjenta standardisert"]
B -->|"Tydelig forhøyet"| F["CT eller MR<br>for lokalisering"]
E -->|"Normalisert"| C
E -->|"Vedvarende avvik"| F
F --> G["Vurder tumorstørrelse,<br>lokal invasjon og metastaserisiko"]
G --> H["Funksjonell helkroppsavbildning<br>ved paragangliom,<br>høy risiko eller mistanke om metastaser"]
H --> I["Multidisiplinært møte,<br>genetikk og behandlingsplan"]
F --> I

Biokjemisk diagnostikk

Førstevalgene er:

1. frie metanefriner i plasma
2. fraksjonerte metanefriner i døgnurin

Plasmaprøve har høyest diagnostisk treffsikkerhet når pasienten er fastende, har hvilt i liggende stilling i minst 20 til 30 minutter og prøven analyseres med væskekromatografi og massespektrometri. I en systematisk oversikt var sensitiviteten ved plasmaprøve tatt i liggende stilling cirka 95 prosent og spesifisiteten cirka 95 prosent. Prøvetaking i sittende stilling hadde lavere sensitivitet, cirka 89 prosent, mens døgnurin hadde sensitivitet på cirka 93 prosent og spesifisitet på cirka 90 prosent [5].

Døgnurin er et rimelig alternativ når korrekt plasmaprøve i liggende stilling ikke kan organiseres. Fullstendigheten av urinsamlingen bør vurderes, vanligvis med samtidig kreatininutskillelse. Referanseintervallene skal være tilpasset prøvemateriale, prøvetakingsmåte, alder og laboratoriemetode.

Tolkning

Laboratoriets egne referansegrenser gjelder. Følgende prinsipper er klinisk nyttige:

Svært høye verdier, for eksempel omkring fire ganger øvre referansegrense, er sterkt diagnostiske dersom analytisk interferens ikke foreligger [6]. Én enkelt marginal verdi skal derimot ikke automatisk føre til avansert bildediagnostikk.

Falskt positive resultater

Vanlige årsaker er:

• prøvetaking i sittende stilling eller uten forutgående hvile
• smerte, angst, fysisk anstrengelse eller søvnmangel
• akutt hjerte-, lunge- eller nevrologisk sykdom
• obstruktiv søvnapné
• abstinens fra alkohol, benzodiazepiner eller klonidin
• nedsatt nyrefunksjon, særlig for urinanalyse
• trisykliske antidepressiver og noradrenalinreopptakshemmere
• monoaminoksidasehemmere
• sympatomimetika, amfetamin, kokain og slimhinneavsvellende legemidler
• levodopa, særlig ved analyse av dopaminmetabolitter
• visse analytiske interferenser, avhengig av laboratoriemetode

Nødvendige legemidler skal ikke seponeres uten risikovurdering. Ved marginale avvik bør laboratoriet kontaktes om mulig interferens, og prøven bør gjentas under optimale forhold.

Klonidinsuppresjonstest kan i spesialisthelsetjenesten brukes ved vedvarende marginalt forhøyet normetanefrin når noradrenerg sympatikusaktivering er en sannsynlig alternativ forklaring. Testen er uegnet ved hypotensjon og påvirkes av flere legemidler. Provokasjonstest med glukagon skal ikke brukes på grunn av risiko for alvorlig katekolaminfrisetting.

Anatomisk bildediagnostikk

Bildediagnostikk gjennomføres som regel etter biokjemisk bekreftelse. Unntak er allerede påvist tumor, biokjemisk stumt paragangliom eller en akutt situasjon der samtidig utredning er nødvendig.

Computertomografi

Kontrastforsterket CT av binyrer og abdomen er vanligvis førstevalg. Feokromocytom er oftest en velavgrenset, hypervaskulær lesjon med nativ attenuasjon over 10 Hounsfield-enheter. Større tumorer er ofte heterogene med nekrose, blødning eller cystiske partier. Kontrastmiddelutvasking kan overlappe med adenom og må ikke alene brukes for å utelukke feokromocytom.

Dersom bare normetanefrin eller 3-metoksytyramin er forhøyet, kan tumoren befinne seg utenfor binyren. Undersøkelsesfeltet må da utvides ut fra biokjemisk fenotype og klinisk mistanke.

Magnetisk resonanstomografi

MR foretrekkes ved:

• graviditet
• barn og unge
• behov for gjentatte helkroppsundersøkelser
• hode-hals-paragangliom
• problemer med kontrastmiddel
• metastatisk sykdom der gjentatt stråleeksponering bør begrenses

Den klassisk høye signalintensiteten på T2-vektede bilder er ikke tilstrekkelig sensitiv eller spesifikk for diagnose.

Funksjonell bildediagnostikk

Funksjonell avbildning er først og fremst nødvendig for stadieinndeling, påvisning av multifokal sykdom og valg av radionuklidbehandling.

Somatostatinreseptor-PET har i en metaanalyse hatt en samlet deteksjonsrate på 93 prosent. Deteksjonsraten var høyere enn for fluor-18-DOPA-PET, FDG-PET og MIBG i de inkluderte, heterogene studiene [7]. Metodevalget skal likevel individualiseres etter tumorlokalisasjon, genotype, tilgjengelighet og behandlingsspørsmål.

MIBG har god spesifisitet og fungerer godt ved mange sporadiske adrenale feokromocytomer, men sensitiviteten er betydelig lavere ved hode-hals-paragangliom, SDHB-relatert sykdom og visse metastaser. Den viktigste rollen ved avansert sykdom er å identifisere kandidater for behandling med jod-131-MIBG [6].

Stadieinndeling og patologisk diagnostikk

Operasjonspreparatet skal vurderes av endokrinpatolog. Diagnosen støttes av nevroendokrine markører som kromogranin og synaptofysin. Keratinfargingen er vanligvis negativ. SDHB-immunhistokjemi bør vurderes, ettersom tap av SDHB-uttrykk taler for en forstyrrelse i et av SDHx-genene og skal føre til målrettet genetisk vurdering.

PASS (Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score) gjelder bare feokromocytom, mens GAPP (Grading system for Adrenal Pheochromocytoma and Paraganglioma) kan brukes for både feokromocytom og paragangliom. Begge systemene har begrenset positiv prediktiv evne og må ikke brukes som grunn til å avslutte oppfølgingen. Kimbanevarianter finnes hos opptil omkring 35 til 40 prosent, og somatiske drivervarianter hos ytterligere en betydelig andel [8]. Alle PPGL anses derfor å ha et visst metastatisk potensial. PASS, GAPP, Ki-67 og SDHB-farging kan bidra til en samlet risikovurdering, men intet system forutsier metastasering med sikkerhet [9].

Genetisk utredning

Alle pasienter med feokromocytom eller paragangliom bør tilbys genetisk veiledning og kimbaneanalyse. Genpanelanalyse er mer effektivt enn sekvensiell testing. Gener som ofte inngår, er blant annet SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, RET, VHL, NF1, MAX, TMEM127 og FH [10].

Særlig høy sannsynlighet for arvelighet foreligger ved:

• diagnose i ung alder
• bilateral eller multifokal tumor
• paragangliom
• residiverende sykdom
• positiv familieanamnese
• SDHB-tap i tumorvev
• assosierte tumorer eller syndromfunn

Genotypen påvirker ikke bare familieutredning, men også operasjonsstrategi, valg av funksjonell bildediagnostikk, metastaserisiko og oppfølging. SDHB er særlig assosiert med metastatisk sykdom. RET og VHL gir ofte adrenal og iblant bilateral sykdom, der kortikalsparende kirurgi kan være aktuelt. Friske bærere skal tilbys genspesifikk overvåking. En svensk ekspertoversikt anbefaler årlig klinisk og biokjemisk kontroll samt rask helkropps-MR annethvert år for mange arvelige syndromer, med individuell tilpasning hos barn [10].

Differensialdiagnoser

Behandling

Multidisiplinær planlegging

Pasienten bør diskuteres i multidisiplinært møte med endokrinolog, endokrinkirurg eller annen organspesialisert kirurg, anestesiolog, radiolog, nukleærmedisiner, patolog, klinisk genetiker og ved avansert sykdom onkolog. Preoperativ kartlegging omfatter sekresjonsprofil, tumorutbredelse, genetisk risiko, blodtrykk, ortostatisme, EKG og ved klinisk indikasjon ekkokardiografi.

Preoperativ legemiddelbehandling

Alle funksjonelle feokromocytomer og sympatiske paragangliomer skal som hovedregel alfablokkeres før kirurgi. Også normotensive pasienter kan få alvorlig blodtrykksstigning ved tumormanipulasjon. Internasjonale retningslinjer anbefaler vanligvis 7 til 14 dagers behandling. Enkelte studier har stilt spørsmål ved universell blokade, men kunnskapsgrunnlaget er utilstrekkelig til rutinemessig å unnlate den [3,11].

Praktiske mål er:

• blodtrykk i sittende eller liggende stilling under cirka 130/80 mmHg
• systolisk blodtrykk i stående stilling minst 90 mmHg
• hjertefrekvens cirka 60 til 70 per minutt sittende og 70 til 80 stående
• lett ortostatisme kan aksepteres, men uttalt symptomgivende hypotensjon skal unngås

Fenoksybenzamin gir irreversibel blokade av alfa-1- og alfa-2-reseptorer. Doksazosin er en selektiv og kompetitiv alfa-1-reseptorantagonist og gir ofte mindre refleksutløst takykardi og postoperativ hypotensjon. I den randomiserte PRESCRIPT-studien med 134 pasienter var tiden utenfor det intraoperative blodtrykksmålet tilsvarende. Fenoksybenzamin ga lavere samlet hemodynamisk instabilitet, men ingen sikker forskjell i kliniske komplikasjoner [12].

Fenoksybenzamin er ikke alltid lett tilgjengelig i Sverige. Doksazosin brukes derfor ofte, i henhold til lokal prosedyre og spesialistforordning.

Etter etablert alfablokade gis rikelig med væske og økt saltinntak dersom hjerte- og nyrefunksjonen tillater det. Intravenøs natriumklorid, ofte 1 til 2 liter i døgnet før operasjon, kan vurderes. Forsiktighet er påkrevd ved hjertesvikt eller nyresvikt.

Betablokkere legges bare til etter adekvat alfablokade og ved vedvarende takykardi eller arytmi. Betablokade før alfablokade kan gjennom uhindret alfamediert vasokonstriksjon forårsake hypertensiv krise, lungeødem eller sjokk.

Metyrosin hemmer tyrosinhydroksylase og dermed katekolaminsyntesen. Det kan vurderes ved svært høy katekolaminproduksjon, stor eller vanskelig tilgjengelig tumor, metastatisk sekretorisk sykdom, planlagt ablasjon eller utilstrekkelig effekt av vanlig blokade. Sedasjon er vanlig, og ekstrapyramidale bivirkninger er sjeldne. Tilgjengeligheten i Sverige er begrenset, og behandlingen bør håndteres av et høyspesialisert senter [13].

Dosene må tilpasses lokal perioperativ prosedyre, komorbiditet og preparattilgang. Direkte sammenlignende evidens for kliniske endepunkter er begrenset.

Kirurgisk behandling

Minimalt invasiv adrenalektomi er førstevalg for de fleste lokaliserte feokromocytomer uten radiologiske tegn på invasjon. Både transabdominal og retroperitoneal laparoskopi er mulig. Valget avgjøres av tumorstørrelse, lokalisasjon, tidligere kirurgi, bilateralitet og operatørens erfaring.

Åpen operasjon bør vurderes ved:

• mistenkt lokal invasjon
• svært stor tumor
• behov for samtidig organ- eller karreseksjon
• høy risiko for tumorruptur
• visse store eller anatomisk kompliserte paragangliomer

Tumoren skal fjernes intakt. Kapselruptur og tumorsøl kan føre til lokalt eller peritonealt residiv lang tid senere. Størrelse over 6 cm brukes iblant som veiledning for åpen operasjon, men er ingen absolutt grense. Kirurgisk teknikk og mistanke om invasjon veier tyngre [14].

Kortikalsparende adrenalektomi kan vurderes ved bilateral sykdom eller høy risiko for fremtidig kontralateralt feokromocytom, særlig ved MEN2 eller VHL. Fordelen er redusert risiko for permanent binyrebarksvikt. Ulempen er gjenværende risiko for lokalt residiv, noe som krever livslang oppfølging.

Ekstraadrenale paragangliomer krever organspesifikk kirurgisk planlegging. Ved hode-hals-paragangliom skal tumorvekst, alder, genotype, risiko for hjernenerveskade og pasientens preferanser veies mot hverandre. Ekspektans eller strålebehandling kan være mer egnet enn kirurgi ved langsomt voksende tumorer med høy operasjonsmorbiditet.

Perioperativ og postoperativ behandling

Invasiv blodtrykksmåling og umiddelbar tilgang til korttidsvirkende vasoaktive legemidler er nødvendig under operasjonen. Manipulasjon kan utløse ekstrem hypertensjon og arytmi. Etter ligatur av tumorens venøse drenasje og reseksjon kan brå hypotensjon oppstå.

Etter operasjonen skal pasienten overvåkes med tanke på:

• hypotensjon og væskebehov
• arytmi og myokardiskemi
• hypoglykemi, særlig de første timene
• blødning
• binyrebarksvikt etter bilateral eller kortikalsparende kirurgi

Hypoglykemi skyldes at katekolaminenes hemming av insulinfrisettingen opphører. Glukose bør kontrolleres regelmessig det første postoperative døgnet.

Feokromocytomkrise

Feokromocytomkrise kan gi uttalt hypertensjon, vekslende hypotensjon og hypertensjon, hypertermi, encefalopati, lungeødem, takotsubo-syndrom, multiorgansvikt eller kardiogent sjokk. Utløsende faktorer kan være kirurgi, anestesi, tumorbiopsi, traume, fødsel, glukokortikoider, sympatomimetika eller betablokade uten forutgående alfablokade.

Dette er i første rekke en medisinsk og intensivmedisinsk akuttilstand, ikke en indikasjon for umiddelbar, uplanlagt tumorkirurgi. Pasienten stabiliseres med titrerbar vasodilatasjon, alfablokade, væske og organspesifikk støttebehandling. Ved refraktært kardiogent sjokk kan mekanisk sirkulasjonsstøtte, inkludert venoarteriell ECMO, fungere som bro til restitusjon og senere operasjon [4]. Akutt kirurgi forbeholdes først og fremst ukontrollert blødning, tumorruptur eller situasjoner der stabilisering ikke kan oppnås.

Metastatisk eller ikke-resektabel sykdom

Behandlingsmålet er å kontrollere hormonsekresjonen, bremse tumorveksten, forebygge lokale komplikasjoner og bevare livskvaliteten. Indolent asymptomatisk sykdom kan iblant følges med aktiv overvåking. Sekretorisk sykdom krever fortsatt alfablokade, også når tumorrettet behandling ikke startes.

Lokale alternativer er kirurgi, ekstern strålebehandling, stereotaktisk strålebehandling, radiofrekvensablasjon, kryoablasjon, embolisering og sementaugmentasjon. Før intervensjon i en katekolaminproduserende metastase kreves samme forsiktighet som før kirurgi av primærtumoren.

Peptidreseptorradionuklidterapi

Lutetium-177-DOTATATE kan brukes ved tydelig somatostatinreseptorpositiv, progressiv og ikke-resektabel sykdom. En metaanalyse av 20 studier med 330 pasienter fant objektiv respons hos cirka 20 prosent og sykdomskontroll hos cirka 90 prosent. Kunnskapsgrunnlaget besto hovedsakelig av små, ikke-randomiserte studier. Hematologisk toksisitet av grad 3 til 4 forekom hos cirka 4 prosent [15].

MIBG-behandling

Jod-131-MIBG er et alternativ når alle klinisk betydningsfulle lesjoner har tilstrekkelig MIBG-opptak. I en fase 2-studie med høyspesifikk aktivitet fikk 25 prosent en varig reduksjon i behovet for blodtrykkssenkende legemidler. Blant radiologisk evaluerbare pasienter hadde 92 prosent partiell respons eller stabil sykdom som beste respons i løpet av det første året. Myelosuppresjon, kvalme og tretthet var vanlige [16].

Tyrosinkinasehemmere

Sunitinib er det systemiske legemidlet med sterkest randomisert kunnskapsgrunnlag. I FIRSTMAPPP-studien var progresjonsfri overlevelse ved 12 måneder 36 prosent med sunitinib 37,5 mg daglig sammenlignet med 19 prosent med placebo. Asteni og hypertensjon var betydelige bivirkninger [17]. Behandlingen krever nøye blodtrykkskontroll og onkologisk spesialistvurdering.

Cytostatika

Temozolomid er særlig aktuelt ved SDHB-relatert sykdom. I en liten retrospektiv serie med 15 pasienter ga temozolomid partiell respons hos 33 prosent og stabil sykdom hos 47 prosent. Partielle responser ble bare sett hos pasienter med SDHB-variant [18]. Kombinasjonen syklofosfamid, vinkristin og dakarbazin kan brukes ved raskt progredierende, symptomgivende sykdom med behov for tumorreduksjon.

Tilgang og refusjon i Sverige kan avvike fra internasjonal praksis. Radionuklidbehandling og systemisk behandling bør besluttes ved nasjonalt eller regionalt høyspesialisert senter.

Graviditet

PPGL under graviditet medfører risiko for hypertensiv krise, hjerneslag, placentasvikt og maternell eller føtal død. Frie metanefriner i plasma eller fraksjonerte metanefriner i urin brukes diagnostisk. MR uten gadolinium er førstevalg for lokalisering. Radionuklidundersøkelser unngås.

Fenoksybenzamin eller selektiv alfa-1-blokade brukes etter multidisiplinær vurdering. Betablokade kan legges til etter alfablokade, men langvarig behandling kan påvirke fosterveksten. Tidspunkt for operasjon individualiseres etter svangerskapslengde, tumorlokalisasjon og kontroll av katekolaminoverskuddet. I en internasjonal studie av 249 svangerskap var uoppdaget PPGL, abdominal eller bekkenlokalisert tumor og katekolaminnivå minst ti ganger øvre referansegrense forbundet med dårligere utfall. Alfablokade var assosiert med færre komplikasjoner, mens kirurgi under svangerskapet ikke viste noen sikker gevinst for utfallet [19].

Oppfølging og prognose

Tidlig kontroll etter kirurgi

Den eller de metabolittene som var forhøyet før operasjonen, kontrolleres etter cirka 2 til 6 uker. Normalisering taler for komplett biokjemisk remisjon. Vedvarende forhøyelse skal føre til gjennomgang av prøvetakingsforholdene og utredning med tanke på resttumor, multifokal sykdom eller metastaser.

Dersom tumoren var biokjemisk stum, bør anatomisk bildediagnostikk gjøres etter operasjonen, ofte etter omkring 3 måneder. Etter bilateral adrenalektomi kreves permanent glukokortikoid- og mineralkortikoidsubstitusjon samt opplæring i stressdosering.

Langtidsoppfølging

Residiv kan opptre mange år etter tilsynelatende komplett reseksjon. Europeiske retningslinjer anbefaler minst 10 års oppfølging for alle og livslang årlig oppfølging ved høy risiko [20].

Årlig kontroll omfatter:

• anamnese med tanke på anfall, trykksymptomer og skjelettsmerter
• blodtrykk sittende og stående
• frie metanefriner i plasma eller fraksjonerte metanefriner i urin
• 3-metoksytyramin dersom det var forhøyet initialt eller ved dopaminerg og metastatisk risiko
• kontroll i henhold til det aktuelle genetiske syndromet

Livslang oppfølging er særlig indisert ved:

• paragangliom
• patogen kimbanevariant
• SDHB-relatert sykdom
• diagnose i ung alder
• stor primærtumor
• multifokal eller bilateral sykdom
• biokjemisk stum tumor
• tidligere metastaser eller lokalt residiv

Ved biokjemisk stum PPGL foreslår European Society of Endocrinology (ESE) 2016 bildediagnostikk hvert eller annethvert år, ofte med MR [20]. Intervallene tilpasses genotype, tumorlokalisasjon og tidligere sykdomsforløp. Metastatisk sykdom følges tettere med CT eller MR og selektiv funksjonell avbildning, vanligvis hver tredje til sjette måned under aktiv behandling og sjeldnere ved langvarig stabil sykdom.

Etter komplett reseksjon bedres blodtrykket hos de fleste, men bare omkring en tredjedel blir helt normotensive uten behandling. Diabetes og kardiomyopati kan bedres markant når katekolaminoverskuddet opphører. Prognosen ved lokalisert sykdom er vanligvis god. Ved metastatisk sykdom varierer forløpet fra langvarig indolent til raskt progressivt, noe som gjør gjentatte vurderinger av veksthastighet, hormonsekresjon og behandlingsbehov viktigere enn histologisk gradering alene.

Kilder

1. Garcia-Carbonero R et al. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis, genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Clinical and Translational Oncology 2021. PMID: 33959901
2. Ebbehoj A et al. Incidence and Clinical Presentation of Pheochromocytoma and Sympathetic Paraganglioma: A Population-based Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33479747
3. Lenders JW et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2014. PMID: 24893135
4. Szatko A et al. Pheochromocytoma/paraganglioma-associated cardiomyopathy. Frontiers in Endocrinology 2023. PMID: 37522121
5. Därr R et al. Accuracy of recommended sampling and assay methods for the determination of plasma-free and urinary fractionated metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma: a systematic review. Endocrine 2017. PMID: 28405881
6. Taïeb D et al. European Association of Nuclear Medicine Practice Guideline/Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging Procedure Standard 2019 for radionuclide imaging of phaeochromocytoma and paraganglioma. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2019. PMID: 31254038
7. Han S et al. Performance of 68Ga-DOTA-Conjugated Somatostatin Receptor-Targeting Peptide PET in Detection of Pheochromocytoma and Paraganglioma: A Systematic Review and Metaanalysis. Journal of Nuclear Medicine 2019. PMID: 30030341
8. Koopman K et al. Pheochromocytomas and Paragangliomas: New Developments with Regard to Classification, Genetics, and Cell of Origin. Cancers 2019. PMID: 31362359
9. Wang Y et al. The systems of metastatic potential prediction in pheochromocytoma and paraganglioma. American Journal of Cancer Research 2020. PMID: 32266090
10. Muth A et al. Genetic testing and surveillance guidelines in hereditary pheochromocytoma and paraganglioma. Journal of Internal Medicine 2019. PMID: 30536464
11. Araujo-Castro M et al. Protocol for presurgical and anesthetic management of pheochromocytomas and sympathetic paragangliomas: a multidisciplinary approach. Journal of Endocrinological Investigation 2021. PMID: 34304388
12. Buitenwerf E et al. Efficacy of α-Blockers on Hemodynamic Control during Pheochromocytoma Resection: A Randomized Controlled Trial. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2020. PMID: 31714582
13. Gruber LM et al. The Role for Metyrosine in the Treatment of Patients With Pheochromocytoma and Paraganglioma. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 33693908
14. Patel D. Surgical approach to patients with pheochromocytoma. Gland Surgery 2020. PMID: 32206597
15. Su D et al. Peptide receptor radionuclide therapy in advanced Pheochromocytomas and Paragangliomas: a systematic review and meta-analysis. Frontiers in Oncology 2023. PMID: 37483516
16. Pryma DA et al. Efficacy and Safety of High-Specific-Activity 131I-MIBG Therapy in Patients with Advanced Pheochromocytoma or Paraganglioma. Journal of Nuclear Medicine 2019. PMID: 30291194
17. Baudin E et al. Sunitinib for metastatic progressive phaeochromocytomas and paragangliomas: results from FIRSTMAPPP, an academic, multicentre, international, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 2 trial. Lancet 2024. PMID: 38402886
18. Hadoux J et al. SDHB mutations are associated with response to temozolomide in patients with metastatic pheochromocytoma or paraganglioma. International Journal of Cancer 2014. PMID: 24752622
19. Bancos I et al. Maternal and fetal outcomes in phaeochromocytoma and pregnancy: a multicentre retrospective cohort study and systematic review of literature. Lancet Diabetes and Endocrinology 2021. PMID: 33248478
20. Plouin PF et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline for long-term follow-up of patients operated on for a phaeochromocytoma or a paraganglioma. European Journal of Endocrinology 2016. PMID: 27048283