Covid-19: klinisk bilde, diagnostikk og behandling

Sammendrag

Covid-19 skyldes SARS-CoV-2 og varierer fra asymptomatisk infeksjon til viral luftveisinfeksjon, pneumonitt, hypoksemisk respirasjonssvikt og multiorgansvikt. Inkubasjonstiden for omikronvariantene BA.1, BA.2 og BA.5 var i gjennomsnitt omkring 3,5 til 4 dager, og smitte kan skje før symptomdebut [1]. Høy alder er den viktigste risikofaktoren for alvorlig sykdom. Risikoen øker også ved immunsuppresjon, fedme, diabetes, kronisk hjerte-, lunge- eller nyresykdom, graviditet og multimorbiditet. Vaksinasjon beskytter bedre og mer varig mot sykdom som krever sykehusinnleggelse og mot død enn mot infeksjon [2,3].

Diagnosen bekreftes i første rekke med nukleinsyreamplifikasjonstest, vanligvis RT-PCR. Antigentest har høy spesifisitet, men lavere sensitivitet, særlig tidlig eller sent i forløpet. En negativ antigentest utelukker derfor ikke covid-19 ved tydelig klinisk mistanke [4,5]. Røntgen thorax eller computertomografi (CT) brukes for å vurdere pneumoni og komplikasjoner, ikke for alene å fastslå infeksjonen.

Pasienter med lett sykdom og lav risiko trenger symptomatisk behandling. Pasienter med høy risiko for progresjon bør vurderes tidlig for antiviral behandling. Nirmatrelvir med ritonavir innen 5 dager er vanligvis førstevalg når interaksjoner og nyrefunksjon tillater det. Intravenøst remdesivir i 3 dager, startet innen 7 dager, er et alternativ. Systemiske kortikosteroider skal ikke gis kun på grunn av covid-19 uten hypoksemi. Ved covid-19 som krever sykehusinnleggelse og oksygenbehandling, gis deksametason 6 mg daglig i høyst 10 dager. Ved raskt progredierende hypoksemi og systemisk inflammasjon bør ytterligere immunmodulering med baricitinib eller tocilizumab vurderes. Alle inneliggende pasienter skal risikovurderes for venøs tromboembolisme og blødning.

Bakgrunn og epidemiologi

SARS-CoV-2 er et kappekledd RNA-virus som hovedsakelig spres gjennom virusholdige luftveispartikler. Risikoen for overføring er størst ved nær, langvarig kontakt, særlig innendørs og ved mangelfull ventilasjon. Smittsomhet før symptomdebut bidrar vesentlig til spredningen.

Virusets egenskaper har endret seg i løpet av pandemien. I en systematisk oversikt var estimert gjennomsnittlig inkubasjonstid 6,5 dager for den opprinnelige virusstammen, 4,6 dager for delta og 3,5 til 4,1 dager for tidlige omikronvarianter. Serieintervallet var kortere enn inkubasjonstiden, noe som støtter betydelig presymptomatisk smitte [1]. Inkubasjonstid og smitteperiode påvirkes også av tidligere infeksjon, vaksinasjon, alder og immunsuppresjon.

Den individuelle risikoen for alvorlig forløp er i dag betydelig lavere enn i pandemiens første år. Dette skyldes vaksinasjon, immunitet etter gjennomgått infeksjon, endrede virusvarianter og effektiv behandling. Risikoen er likevel ujevnt fordelt. En europeisk metaanalyse som omfattet mer enn 56 millioner personer, estimerte vaksineeffektiviteten mot alvorlige utfall til 87 prosent etter grunnvaksinasjon og 88 prosent etter oppfriskningsdose. Beskyttelsen mot omikroninfeksjon var betydelig lavere og avtok raskere enn beskyttelsen mot alvorlig sykdom [2].

Risikofaktorer for alvorlig covid-19

Risikovurderingen skal sammenfatte alder, vaksinasjonsstatus, tid siden siste vaksinedose eller infeksjon, komorbiditet, grad av immunsuppresjon og aktuell klinisk tilstand. Risikoen øker særlig ved:

• høy alder, fremfor alt over 75 år
• organ- eller stamcelletransplantasjon
• hematologisk malignitet eller pågående cytostatikabehandling
• B-celledepleterende behandling
• høydose kortikosteroider eller annen betydelig immunsuppresjon
• kronisk nyresykdom, særlig avansert nyresvikt
• kronisk lungesykdom, inkludert kronisk obstruktiv lungesykdom (kols) og alvorlig interstitiell lungesykdom
• hjertesvikt, iskemisk hjertesykdom eller cerebrovaskulær sykdom
• diabetes
• fedme
• graviditet
• flere samtidige kroniske sykdommer.

I omikronperioden har cerebrovaskulær sykdom, kols, diabetes, hjertesykdom og hjertesvikt fortsatt vært assosiert med økt risiko for sykehusinnleggelse eller død. Rapporterte relative risikoer lå i en metaanalyse mellom 1,27 og 1,78 avhengig av sykdom og utfall [3]. En enkelt diagnose innebærer likevel ikke automatisk behandlingsindikasjon. Den absolutte nytten av antiviral behandling er størst når flere risikofaktorer foreligger samtidig, eller når immunresponsen på vaksinasjon sannsynligvis er nedsatt.

Patofysiologi

SARS-CoV-2 binder seg via spikeproteinet til ACE2 og bruker blant annet proteasen TMPRSS2 for å komme inn i cellen. Viruset replikerer initialt hovedsakelig i epitelet i øvre luftveier. Ved mer alvorlig sykdom affiseres nedre luftveier og alveoler.

Tidlig i forløpet dominerer virusreplikasjonen. Dette forklarer hvorfor antivirale legemidler har størst effekt når de gis i løpet av de første dagene. Ved alvorlig sykdom kommer dysregulert inflammasjon, alveolær skade, endoteldysfunksjon og immuntrombose i tillegg. Disse prosessene kan gi diffus alveolær skade, ventilasjons- og perfusjonsforstyrrelser, mikrovaskulær trombose og akutt lungesviktsyndrom (ARDS).

Covid-19 kan også gi ekstrapulmonal sykdom. Foreslåtte mekanismer er direkte viral vevsskade, endotelskade, komplement- og koagulasjonsaktivering, dysregulert immunrespons og forstyrrelse av renin-angiotensinsystemet. Kliniske manifestasjoner omfatter venøs og arteriell trombose, myokardskade, arytmi, akutt nyreskade, leverpåvirkning, nevrologiske komplikasjoner og gastrointestinale symptomer [6].

Den kliniske konsekvensen er at behandlingen må tilpasses sykdomsfasen. Antiviral behandling skal startes tidlig. Immunmodulerende behandling brukes ved hypoksemisk inflammatorisk sykdom, men kan være virkningsløs eller skadelig ved lett infeksjon uten oksygenbehov.

Klinisk bilde

Vanlige symptomer

Symptombildet overlapper med andre virale luftveisinfeksjoner. Vanlige manifestasjoner er:

• sår hals
• hoste
• feber eller frysninger
• rennende og tett nese
• hodepine
• tretthet
• muskel- og leddsmerter
• dyspné
• nedsatt lukte- eller smakssans
• kvalme, oppkast eller diaré.

I en systematisk oversikt over tidligere pandemifaser var feber og hoste vanligst. Medianprevalensen var 73 prosent for feber og 52 prosent for hoste. Tap av lukte- eller smakssans ble rapportert hos omkring 45 prosent, men er mindre fremtredende ved senere omikronvarianter [7]. Symptomfrekvenser fra tidlige pandemifaser kan ikke overføres direkte til dagens vaksinerte befolkning.

Hos eldre og immunsupprimerte kan feber mangle. Forvirring, fall, nedsatt allmenntilstand eller forverring av en kronisk sykdom kan dominere. Hypoksemien kan være mer uttalt enn den subjektive tungpusten.

Klinisk alvorlighetsgrad

Grensen for alvorlig hypoksemi må vurderes i forhold til pasientens normale metning. En pasient uten tidligere lungesykdom med metning under 94 prosent i hvile bør vurderes raskt. Hos pasienter med kronisk hypoksemi brukes et individuelt målområde.

Tegn på forverring

Akutt vurdering kreves ved:

• nyoppstått eller tiltagende dyspné
• metning under individuell målverdi
• raskt økende oksygenbehov
• respirasjonsfrekvens over 24 til 30 per minutt
• cyanose eller uttalt pustearbeid
• nyoppstått forvirring eller bevissthetspåvirkning
• hypotensjon, oliguri eller andre tegn på organsvikt
• brystsmerter, hemoptyse eller ensidig hevelse i benet
• forverring etter initial bedring.

Klinisk forverring i andre sykdomsuke taler for pneumonitt, inflammatorisk progresjon, tromboembolisme eller sekundær infeksjon. Ved senere varianter og eksisterende immunitet kan tidsforløpet være kortere.

Laboratoriemønster ved alvorlig sykdom

Lymfopeni, trombocytopeni og forhøyede nivåer av CRP, D-dimer, LD, kreatinin, transaminaser og prokalsitonin er assosiert med dårligere prognose. I en metaanalyse var forhøyet CRP assosiert med drøyt firedoblet odds for ugunstig utfall, lymfopeni med drøyt tredoblet odds og forhøyet LD med omtrent femdoblet odds [8]. Disse markørene er prognostiske, men ikke spesifikke, og skal ikke alene styre behandlingen.

Barn

Barn har oftest asymptomatisk eller lett infeksjon. Feber, hoste, hodepine, tett nese og muskelsmerter er vanlige symptomer. I perioden før omikron var omkring halvparten av rapporterte infeksjoner lette og omkring 30 prosent asymptomatiske. Alvorlig eller kritisk sykdom ble rapportert hos cirka 6 prosent, men estimatene var sterkt påvirket av seleksjon av sykehuspasienter og overvurderer sannsynligvis risikoen i befolkningen [9].

Barn med kronisk nevrologisk sykdom, alvorlig fedme, hjerte- eller lungesykdom, immunsuppresjon eller flere komorbiditeter har høyere risiko. Spedbarn kan trenge vurdering på sykehus ved spisevansker, apné, dehydrering eller redusert allmenntilstand.

Multisystemisk inflammatorisk syndrom hos barn, MIS-C, er en sjelden postinfeksiøs komplikasjon som vanligvis opptrer flere uker etter infeksjonen. Langvarig feber sammen med gastrointestinale symptomer, mukokutan inflammasjon, sirkulasjonspåvirkning eller multiorganpåvirkning skal føre til akutt pediatrisk vurdering.

Utredning og diagnostikk

Initial vurdering

Anamnesen bør omfatte:

• symptomdebut og utvikling
• kjent eksponering
• tidligere covid-19 og vaksinasjon
• legemidler og interaksjonsrisiko
• nyre- og leverfunksjon
• komorbiditet og immunsuppresjon
• graviditet
• pasientens normale funksjonsnivå og metning.

Undersøkelsen skal minst omfatte allmenntilstand, respirasjonsfrekvens, metning, puls, blodtrykk, temperatur og lungeauskultasjon. Vurder pustearbeid, væskestatus, bevissthetsnivå og tegn på tromboembolisk eller bakteriell komplikasjon.

Virologisk diagnostikk

RT-PCR eller annen nukleinsyreamplifikasjon er referansemetode ved klinisk diagnostikk. Testen har høy analytisk sensitivitet og kan utføres på nasofarynks-, nese-, svelg- eller spyttprøve avhengig av validert metode. Nukleinsyreamplifikasjon anbefales for symptomatiske pasienter når resultatet påvirker behandling, smittevern eller differensialdiagnostikk [4].

En negativ test utelukker ikke infeksjon. Falskt negative resultater kan skyldes prøvetaking for tidlig eller for sent, mangelfull prøvetaking eller infeksjon hovedsakelig i nedre luftveier. Ved sterk mistanke og negativ prøve fra øvre luftveier kan ny prøve etter 24 til 48 timer eller prøve fra nedre luftveier vurderes.

PCR-testen kan forbli positiv i uker etter gjennomgått infeksjon og påviser ikke nødvendigvis smittsomt virus. Lave Ct-verdier (syklusterskelverdier) kan tale for større mengde virus-RNA, men resultater fra ulike plattformer er ikke direkte sammenlignbare og skal ikke alene brukes til å avgjøre smittsomhet eller behandlingsbehov.

Antigentest

Antigentest gir raskt svar og har høy spesifisitet, men lav til moderat sensitivitet sammenlignet med nukleinsyreamplifikasjon. Sensitiviteten er best de første symptomdagene, når virusmengden er høy. En positiv antigentest hos en symptomatisk person kan vanligvis betraktes som bekreftende. En negativ test ved tydelig mistanke bør gjentas eller følges av RT-PCR [5].

Serologi har ingen sentral rolle i diagnostikken av akutt infeksjon. Antistoffresponsen utvikles for sent og påvirkes av vaksinasjon og tidligere infeksjon. Serologi kan i utvalgte tilfeller bidra ved retrospektiv diagnostikk, immunsviktutredning eller mistenkt postinfeksiøst syndrom.

flowchart TD
A["Mistenkt covid-19"] --> B["Antigentest eller<br>RT-PCR; gjenta ved<br>negativ test og<br>sterk mistanke"]
B --> C["Hypoksemi eller<br>allmennpåvirkning?"]
C -->|Nei| D["Høy risiko og høyst<br>5 dager siden<br>symptomdebut?"]
D -->|Ja| E["Nirmatrelvir med<br>ritonavir, ellers<br>remdesivir innen<br>7 dager"]
D -->|Nei| F["Symptomatisk<br>behandling og<br>alarmsymptomer"]
C -->|Ja| G["Vurdering på sykehus<br>med blodprøver<br>og røntgen thorax"]
G --> H["Behov for oksygen?"]
H -->|Nei| I["Tromboseprofylakse<br>uten rutinemessig<br>kortikosteroid"]
H -->|Ja| J["Deksametason 6 mg<br>daglig, oksygen<br>og tromboseprofylakse"]
J --> K["Tillegg av<br>baricitinib eller<br>tocilizumab ved<br>økende oksygenbehov"]

Håndtering ved mistenkt covid-19. Veien deler seg ved spørsmålet om hypoksemi eller allmennpåvirkning: den stabile pasienten vurderes for tidlig antiviral behandling, mens den påvirkede pasienten utredes på sykehus og behandles etter oksygenbehov. Kortikosteroid gis ved oksygenbehov, ikke ved positiv test i seg selv [4,5,11,13,16].

Laboratorieutredning

Ved lett infeksjon som behandles poliklinisk trengs vanligvis ingen laboratorieutredning. Før antiviral behandling kan det være nødvendig å kontrollere kreatinin, eGFR og leverprøver.

Ved sykdom som krever sykehusinnleggelse er følgende ofte relevant:

• hematologiske prøver med differensialtelling
• CRP
• natrium, kalium og kreatinin
• leverprøver og albumin
• glukose
• blodgass ved hypoksemi eller uttalt pustearbeid
• troponin og NT-proBNP ved mistenkt hjertepåvirkning
• D-dimer når lungeemboli eller annen tromboembolisme mistenkes.

D-dimer er ofte forhøyet ved covid-19 og skal ikke brukes som generell screening for lungeemboli. En normal verdi kan, sammen med lav klinisk sannsynlighet og en validert diagnostisk algoritme, bidra til å utelukke venøs tromboembolisme.

Bildediagnostikk

Røntgen thorax er førstevalg ved luftveissymptomer som krever sykehusinnleggelse. Typiske funn er bilaterale perifere eller basale infiltrater, men normalt røntgen thorax utelukker ikke tidlig pneumoni.

CT thorax kan vurderes ved diskrepans mellom klinikk og røntgen thorax, mistenkt komplikasjon eller behov for annen differensialdiagnostikk. CT-pulmonal angiografi utføres ved klinisk mistanke om lungeemboli. Bildediagnostikk skal ikke brukes som eneste metode for å bekrefte SARS-CoV-2-infeksjon.

Mikrobiologisk utredning

Ved luftveisinfeksjon som krever sykehusinnleggelse bør samtidig influensa og RSV vurderes, gjerne med multipleksanalyse der dette er tilgjengelig. Blodkultur, ekspektoratdyrkning og urinantigen tas ved klinisk mistanke om bakteriell pneumoni eller sepsis.

Differensialdiagnoser

Bakteriell infeksjon samtidig med den initiale virusinfeksjonen er betydelig mindre vanlig enn sekundær, helsetjenesteassosiert infeksjon hos pasienter med langvarig innleggelse eller respiratorbehandling. Publiserte prevalenser varierer sterkt avhengig av definisjon og om sekundære infeksjoner er inkludert [10]. Antibiotika skal derfor ikke gis rutinemessig ved ukomplisert covid-19.

Behandling

Grunnprinsipper

Behandlingen styres av to spørsmål:

1. Foreligger det høy risiko for progresjon, slik at tidlig antiviral behandling kan redusere sykehusinnleggelse eller død?
2. Har pasienten hypoksemisk inflammatorisk sykdom som begrunner kortikosteroid og eventuell ytterligere immunmodulering?

Tilgang, godkjente indikasjoner og prioriteringsregler for antivirale legemidler kan variere mellom Sverige og den internasjonale litteraturen. Kontroller gjeldende regionale rutiner, preparatomtale og tilgjengelighet.

Lett sykdom uten risikofaktorer

Anbefal væske, mobilisering etter evne og paracetamol ved feber eller smerter. NSAID kan brukes hvis det ellers er egnet. Pasienten skal få tydelig informasjon om alarmsymptomer og om hvor de skal henvende seg ved forverring.

Antibiotika, systemiske kortikosteroider, inhalasjonssteroider, antikoagulantia eller platehemmere skal ikke startes rutinemessig kun på grunn av en positiv SARS-CoV-2-test.

Tidlig antiviral behandling

Nirmatrelvir med ritonavir

Nirmatrelvir hemmer SARS-CoV-2-proteasen. Ritonavir hemmer CYP3A og øker eksponeringen for nirmatrelvir. Behandlingen skal startes så snart som mulig og senest innen 5 dager fra symptomdebut.

I EPIC-HR-studien av uvaksinerte høyrisikopasienter reduserte behandling innen 5 dager risikoen for covid-19-relatert sykehusinnleggelse eller død fra 6,31 til 0,77 prosent. Den relative risikoreduksjonen var 87,8 prosent [11]. Den absolutte nytten er mindre i en vaksinert befolkning med lavere grunnrisiko. Observasjonsdata fra omikronperioden støtter likevel redusert sykehusinnleggelse og mortalitet hos høyrisikopasienter [12].

Ritonavir gir omfattende legemiddelinteraksjoner. Kontroller alltid samtlige forordninger, inkludert antiarytmika, antikoagulantia, immunsuppressive legemidler, antiepileptika, statiner og naturlegemidler. Noen interaksjoner kan håndteres med midlertidig pause eller dosejustering, andre utgjør en kontraindikasjon.

Ved eGFR 30 til 59 ml/min brukes redusert nirmatrelvirdose. Ved eGFR under 30 ml/min, inkludert hemodialyse, gis ifølge preparatomtalen nirmatrelvir 300 mg pluss ritonavir 100 mg én gang dag 1, deretter 150 mg pluss 100 mg én gang daglig dag 2 til 5. På dialysedager gis dosen etter dialysen. Leversvikt kan også begrense bruken.

Remdesivir

Remdesivir hemmer viral RNA-polymerase. For høyrisikopasienter som behandles poliklinisk, gis intravenøs behandling i 3 dager, startet innen 7 dager fra symptomdebut. I PINETREE-studien ble sykehusinnleggelse eller død redusert fra 5,3 til 0,7 prosent, tilsvarende 87 prosent relativ risikoreduksjon [13].

Remdesivir er særlig relevant når nirmatrelvir med ritonavir ikke kan brukes på grunn av interaksjoner, men krever intravenøs administrasjon tre dager på rad. Leverprøver bør kontrolleres før og under behandlingen. Nyrefunksjon og gjeldende produktinformasjon skal tas i betraktning.

Molnupiravir

Molnupiravir har svakere og mer usikker klinisk effekt enn nirmatrelvir med ritonavir og remdesivir. Nettverksmetaanalyser har funnet nirmatrelvir med ritonavir mer effektivt for å forebygge sykehusinnleggelse [14]. Betydelige upubliserte studiedata og inkonsistente resultater begrenser evidensen ytterligere [15]. Preparatet bør derfor bare vurderes når mer effektive alternativer mangler, og når det er godkjent og tilgjengelig. Det skal ikke brukes under graviditet.

Sykehusinnleggelse uten oksygenbehov

Systemisk kortikosteroid skal ikke gis kun på grunn av covid-19. I RECOVERY ble det ikke sett noen mortalitetsgevinst hos pasienter uten oksygenbehov, og resultatet var forenlig med mulig skade [16].

Remdesivir kan vurderes tidlig hos utvalgte høyrisikopasienter som er innlagt på sykehus, men som ennå ikke har utviklet avansert respirasjonssvikt. Behandlingsbeslutningen bør ta hensyn til symptomvarighet, sannsynlig aktiv virusreplikasjon og grad av immunsuppresjon.

Sykehusinnleggelse med oksygenbehov

Deksametason

Deksametason 6 mg én gang daglig, peroralt eller intravenøst, gis i opptil 10 dager eller til utskrivning. I RECOVERY reduserte behandlingen 28-dagersmortaliteten hos pasienter på invasiv ventilasjon og hos pasienter med oksygenbehandling uten invasiv ventilasjon [16].

Høyere dose er ikke rutinemessig bedre. Hos pasienter som bare trengte vanlig oksygenbehandling, økte deksametason 20 mg daglig etterfulgt av 10 mg daglig mortaliteten sammenlignet med vanlig lavdosebehandling, fra 12 til 19 prosent. Høydosegruppen hadde også mer hyperglykemi og sekundær pneumoni [17].

Kontroller glukose og vær oppmerksom på delirium, væskeretensjon, sekundær infeksjon og gastrointestinal blødning. Hvis pasienten allerede har en annen indikasjon for kortikosteroid, tilpasses behandlingen individuelt.

Remdesivir ved sykehusinnleggelse

I ACTT-1 forkortet remdesivir mediantiden til restitusjon fra 15 til 10 dager hos sykehusinnlagte pasienter med nedre luftveisinfeksjon. Den tydeligste effekten ble sett hos pasienter med lavflow-oksygen. Studien viste ingen statistisk signifikant mortalitetsreduksjon [18]. Nytten er sannsynligvis størst når behandlingen startes tidlig og før invasiv ventilasjon er påbegynt.

Tocilizumab

Tocilizumab, en IL-6-reseptorhemmer, kan gis til pasienter med hypoksemi, systemisk inflammasjon og raskt progredierende oksygenbehov, vanligvis som tillegg til deksametason. I RECOVERY ble pasienter med metning under 92 prosent eller oksygenbehov samt CRP minst 75 mg/L inkludert. Mortaliteten ble redusert fra 35 til 31 prosent [19]. En metaanalyse av 27 randomiserte studier fant lavere 28-dagersmortalitet med IL-6-hemmere, særlig når kortikosteroid ble gitt samtidig [20].

Behandlingen bør gis tidlig ved klinisk forverring. Unngå eller individualiser ved ukontrollert bakteriell infeksjon, uttalt nøytropeni, trombocytopeni, kraftig forhøyede transaminaser eller kjent risiko for gastrointestinal perforasjon.

Baricitinib

Baricitinib hemmer JAK1 og JAK2 og kan brukes som tillegg til deksametason hos pasienter med oksygenbehov og progredierende inflammasjon. I RECOVERY ble 28-dagersmortaliteten redusert fra 14 til 12 prosent. En oppdatert metaanalyse av ni studier viste omkring 20 prosent relativ mortalitetsreduksjon [21]. Placebokontrollerte data har gitt særlig sterk støtte for baricitinib blant de immunmodulerende alternativene [22].

Dosereduksjon er nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon, og preparatet bør vanligvis unngås ved avansert nyresvikt. Kontroller hematologiske prøver, leverprøver og infeksjonsrisiko.

Baricitinib og tocilizumab betraktes som regel som alternative tillegg til kortikosteroid. Samtidig bruk av begge krever særskilt spesialistvurdering, fordi sikkerhetsdataene er begrensede.

Legemiddeldoser

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Absolutt andel pasienter med utfallet i behandlings- og kontrollgruppe i fire randomiserte studier ved covid-19",
  "width": "container",
  "height": 250,
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "Nirmatrelvir med ritonavir, poliklinisk|sykehusinnleggelse eller død innen 28 dager", "grupp": "Kontroll", "andel": 6.31, "etikett": "6,31 %"},
      {"studie": "Nirmatrelvir med ritonavir, poliklinisk|sykehusinnleggelse eller død innen 28 dager", "grupp": "Behandling", "andel": 0.77, "etikett": "0,77 %"},
      {"studie": "Remdesivir, poliklinisk|sykehusinnleggelse eller død innen 28 dager", "grupp": "Kontroll", "andel": 5.3, "etikett": "5,3 %"},
      {"studie": "Remdesivir, poliklinisk|sykehusinnleggelse eller død innen 28 dager", "grupp": "Behandling", "andel": 0.7, "etikett": "0,7 %"},
      {"studie": "Tocilizumab, sykehusinnleggelse|død innen 28 dager", "grupp": "Kontroll", "andel": 35, "etikett": "35 %"},
      {"studie": "Tocilizumab, sykehusinnleggelse|død innen 28 dager", "grupp": "Behandling", "andel": 31, "etikett": "31 %"},
      {"studie": "Baricitinib, sykehusinnleggelse|død innen 28 dager", "grupp": "Kontroll", "andel": 14, "etikett": "14 %"},
      {"studie": "Baricitinib, sykehusinnleggelse|død innen 28 dager", "grupp": "Behandling", "andel": 12, "etikett": "12 %"}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "studie",
      "type": "nominal",
      "sort": null,
      "title": null,
      "axis": {"labelLimit": 250, "labelFontSize": 11, "labelExpr": "split(datum.label, '|')", "domain": false, "ticks": false}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": ["Kontroll", "Behandling"]},
    "color": {
      "field": "grupp",
      "type": "nominal",
      "title": null,
      "sort": ["Kontroll", "Behandling"],
      "scale": {"domain": ["Kontroll", "Behandling"], "range": ["#b0442c", "#0e7490"]},
      "legend": {"orient": "top", "labelFontSize": 12}
    }
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "height": {"band": 0.8}},
      "encoding": {
        "x": {
          "field": "andel",
          "type": "quantitative",
          "title": "Andel med utfallet (prosent)",
          "scale": {"domain": [0, 40]},
          "axis": {"values": [0, 10, 20, 30, 40], "grid": true, "titleFontSize": 12}
        }
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "left", "dx": 5, "fontSize": 11.5},
      "encoding": {
        "x": {"field": "andel", "type": "quantitative"},
        "text": {"field": "etikett"},
        "color": {"value": "#4a4a55"}
      }
    }
  ]
}

Absolutt andel pasienter med utfallet i behandlings- og kontrollgruppen i fire randomiserte studier som artikkelen siterer. De to øverste radene gjelder sykehusinnleggelse eller død innen 28 dager hos høyrisikopasienter som ble behandlet poliklinisk, de to nederste 28-dagersmortalitet ved sykehusinnleggelse med hypoksemi, og radene skal derfor ikke sammenlignes med hverandre. Figuren viser at en relativ risikoreduksjon på nærmere 90 prosent ved tidlig antiviral behandling tilsvarer noen få prosentpoengs absolutt forskjell, og at EPIC-HR omfattet uvaksinerte pasienter [11,13,19,21].

Oksygen og respirasjonsstøtte

Oksygen titreres vanligvis til metning 92 til 96 prosent. Hos pasienter med risiko for hyperkapnisk respirasjonssvikt brukes ofte målområdet 88 til 92 prosent.

Ved utilstrekkelig oksygenering med konvensjonell oksygenbehandling bør high-flow-oksygen vurderes. Retningslinjen fra European Respiratory Society (ERS) foreslår high-flow-oksygen fremfor konvensjonell oksygenbehandling ved akutt hypoksemisk respirasjonssvikt [23]. Non-invasiv ventilasjon er særlig relevant ved samtidig kolseksaserbasjon med hyperkapni eller kardiogent lungeødem.

Våkent mageleie kan forsøkes hos samarbeidsvillige pasienter med hypoksemisk respirasjonssvikt, særlig ved high-flow-oksygen. En metaanalyse av 17 randomiserte studier fant redusert risiko for intubasjon, 24,2 mot 29,8 prosent, men ingen sikker effekt på mortalitet [24]. Tiltaket må ikke forsinke intubasjon ved utmattelse, forverret gassutveksling eller sirkulasjonssvikt.

Invasiv ventilasjon følger etablerte prinsipper for lungebeskyttende ventilasjon ved ARDS, med lavt tidalvolum, individualisert PEEP og mageleie ved moderat eller alvorlig ARDS. ECMO kan vurderes ved refraktær hypoksemi hos nøye selekterte pasienter.

Tromboseprofylakse og antikoagulasjon

Alle sykehusinnlagte pasienter skal vurderes for medikamentell tromboseprofylakse dersom det ikke foreligger kontraindikasjon. Lavmolekylært heparin er vanligvis førstevalg. Doseringen følger preparatomtalen og lokale rutiner, med hensyn til vekt, nyrefunksjon og blødningsrisiko.

Ved kritisk sykdom uten bekreftet trombose anbefales profylaktisk intensitet fremfor intermediær eller terapeutisk intensitet. Hos ikke-kritisk syke pasienter på sengepost kan terapeutisk heparindose vurderes ved høy tromboserisiko og lav blødningsrisiko, men evidensen er usikker. Rutinemessig antikoagulasjonsprofylakse etter utskrivning anbefales ikke [25].

Bekreftet lungeemboli, dyp venetrombose, atrieflimmer eller annen etablert indikasjon behandles etter ordinære retningslinjer. Ved samtidig bruk av nirmatrelvir med ritonavir må interaksjoner med direktevirkende orale antikoagulantia tas i betraktning.

Antibiotika

Gi ikke antibiotika rutinemessig. Start empirisk behandling når klinikk, mikrobiologi eller radiologi taler for bakteriell pneumoni eller sepsis. Hvis dyrkninger og klinisk forløp ikke støtter bakteriell infeksjon, skal behandlingen revurderes tidlig. Sekundære infeksjoner er vanligere ved langvarig intensivbehandling, invasiv ventilasjon og immunsuppresjon [10].

Behandlinger som ikke anbefales rutinemessig

Følgende skal ikke brukes som spesifikk covid-19-behandling utenfor klinisk studie eller annen etablert indikasjon:

• hydroksyklorokin
• ivermektin
• azitromycin uten mistenkt bakteriell infeksjon
• kolkisin
• flukonazol eller andre antimykotika uten soppinfeksjon
• rekonvalesensplasma til immunkompetente pasienter
• rutinemessige vitaminer eller kosttilskudd i farmakologiske doser.

Nøytraliserende monoklonale antistoffer har raskt mistet effekt etter hvert som virusvariantene har endret seg. Ved siste sammenstilling fantes det ingen generelt anbefalte behandlingsantistoffer med sikker aktivitet mot de da sirkulerende variantene [12]. Eventuelle fremtidige preparater må vurderes mot aktuell variantfølsomhet og tilgjengelighet i Sverige.

Graviditet

Graviditet øker risikoen for alvorlig covid-19. Behandlingsindikasjonene skal i utgangspunktet være de samme som for ikke-gravide, men valg av antiviralt og immunmodulerende legemiddel krever obstetrisk og infeksjonsmedisinsk vurdering.

Sykehusinnleggelse skal styres av morens kliniske tilstand, ikke av en positiv test i seg selv. Keisersnitt eller induksjon av fødsel er ikke indisert kun på grunn av infeksjon. I en systematisk gjennomgang av retningslinjer ble lavmolekylært heparin ofte anbefalt til symptomatiske inneliggende gravide, mens praksis for kontroll av fostervekst og oppfølging varierte [26]. Kortikosteroid for fosterets lungemodning gis på obstetrisk indikasjon og skal ikke sammenblandes med deksametasonbehandling av hypoksemisk covid-19.

Oppfølging og prognose

Etter lett infeksjon

De fleste blir friske uten planlagt medisinsk oppfølging. Risikopasienter bør kontaktes eller få mulighet til rask ny vurdering i løpet av første sykdomsuke, særlig dersom antiviral behandling ikke har kunnet gis.

Etter antiviral behandling kan symptomer eller positiv test komme tilbake etter initial bedring. Slik rebound er oftest lett og innebærer ikke automatisk behov for en ny behandlingskur. Pasienten skal revurderes ved dyspné, hypoksemi eller nyoppstått allmennpåvirkning.

Etter sykehusinnleggelse

Planlegg oppfølging ut fra vedvarende oksygenbehov, lungepåvirkning, organsvikt, trombose, fysisk funksjonsnedsettelse og kognitive eller psykiske symptomer. Vurder behov for fysioterapi, ergoterapi og rehabilitering. Røntgen thorax eller lungefunksjonsundersøkelse er begrunnet ved vedvarende dyspné, hypoksemi eller utbredte radiologiske forandringer, men er ikke nødvendig rutinemessig etter ukomplisert infeksjon.

Oppfølgingen bør aktivt lete etter alternative eller behandlingsbare årsaker til vedvarende symptomer, for eksempel:

• lungeemboli
• hjertesvikt eller iskemisk hjertesykdom
• astma eller kols
• anemi
• thyreoideasykdom
• søvnforstyrrelse
• depresjon eller angst
• post-intensivt syndrom
• legemiddelbivirkning.

Postcovid

Ifølge WHOs kliniske definisjon for voksne foreligger postcovid hos personer med sannsynlig eller bekreftet SARS-CoV-2-infeksjon, vanligvis 3 måneder etter debut, med symptomer som vedvarer i minst 2 måneder og ikke kan forklares av en annen diagnose [27]. Vanlige symptomer er utmattelse, anstrengelsesintoleranse, dyspné, kognitiv svikt, hodepine, luktforstyrrelse, søvnproblemer, brystsmerter og palpitasjoner. Forløpet kan fluktuere, og symptomene kan forverres etter fysisk eller kognitiv belastning.

Forskningen har brukt svært varierende definisjoner og oppfølgingstider. I en systematisk oversikt brukte bare 19 prosent av studiene kriterier fra større folkehelseorganisasjoner. Utmattelse var det mest studerte symptomet hos både voksne og barn [28]. Diagnosen er klinisk, og det finnes ingen enkeltstående laboratorietest som bekrefter postcovid.

Utredningen skal være symptomstyrt. Rehabiliteringen må individualiseres. Ved uttalt forverring etter anstrengelse bør rigid opptrapping av fysisk aktivitet unngås. Behandle påvist autonom dysfunksjon, søvnforstyrrelse, smerte, depresjon, tromboembolisk sykdom eller annen spesifikk komplikasjon etter etablert praksis.

Vaksinasjon før infeksjon er assosiert med lavere risiko for postcovid. To vaksinedoser før infeksjon var i en metaanalyse assosiert med 24 prosent lavere odds for postcovid, men evidensen bygde på observasjonsstudier [29].

Prognostiske faktorer

Prognosen styres først og fremst av:

• alder og skrøpelighet
• vaksinasjons- og immunitetsstatus
• immunsuppresjon
• komorbiditet
• grad og varighet av hypoksemi
• behov for respirasjons- eller sirkulasjonsstøtte
• akutt nyreskade, trombose eller hjertepåvirkning
• sekundær infeksjon
• funksjonsnivå før sykdommen.

Tidlig startet antiviral behandling hos riktig pasient, kortikosteroid ved oksygenbehov og selektiv ytterligere immunmodulering har forbedret prognosen. Samtidig endres den absolutte behandlingsnytten når virusvarianter, immunitet og befolkningens grunnrisiko endres. Behandlingsbeslutninger skal derfor baseres på aktuell individuell risiko og oppdaterte svenske anbefalinger.

Kilder

1. Xu X et al. Assessing changes in incubation period, serial interval, and generation time of SARS-CoV-2 variants of concern: a systematic review and meta-analysis. BMC Medicine 2023. PMID: 37775772
2. Zhou G et al. Effectiveness of COVID-19 vaccines against SARS-CoV-2 infection and severe outcomes in adults: a systematic review and meta-analysis of European studies published up to 22 January 2024. European Respiratory Review 2025. PMID: 39971395
3. Chapman A et al. Risk of severe outcomes from COVID-19 in comorbid populations in the Omicron era: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Infectious Diseases 2025. PMID: 40571116
4. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Molecular Diagnostic Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 38112284
5. Hayden MK et al. The Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Antigen Testing. Clinical Infectious Diseases 2024. PMID: 36702617
6. Gupta A et al. Extrapulmonary manifestations of COVID-19. Nature Medicine 2020. PMID: 32651579
7. Lee B et al. Clinical features of COVID-19 for integration of COVID-19 into influenza surveillance: A systematic review. Journal of Global Health 2022. PMID: 35567582
8. Malik P et al. Biomarkers and outcomes of COVID-19 hospitalisations: systematic review and meta-analysis. BMJ Evidence-Based Medicine 2021. PMID: 32934000
9. Kulkarni D et al. Epidemiology and clinical features of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents in the pre-Omicron era: A global systematic review and meta-analysis. Journal of Global Health 2024. PMID: 38419461
10. Che Yusof R et al. Bacterial coinfection and antibiotic resistance in hospitalized COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. PeerJ 2023. PMID: 37128208
11. Hammond J et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 35172054
12. Lau KTK et al. Comparative Effectiveness of Antivirals and Monoclonal Antibodies for Treating COVID-19 Patients Infected With Omicron Variant: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Influenza and Other Respiratory Viruses 2024. PMID: 39722466
13. Gottlieb RL et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients. New England Journal of Medicine 2022. PMID: 34937145
14. Pitre T et al. Antiviral drug treatment for nonsevere COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. CMAJ 2022. PMID: 35878897
15. Lawrence JM et al. Evaluation of publication bias for 12 clinical trials of molnupiravir to treat SARS-CoV-2 infection in 13 694 patients with meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2023. PMID: 36611248
16. RECOVERY Collaborative Group et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine 2021. PMID: 32678530
17. RECOVERY Collaborative Group. Higher dose corticosteroids in patients admitted to hospital with COVID-19 who are hypoxic but not requiring ventilatory support. Lancet 2023. PMID: 37060915
18. Beigel JH et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19, Final Report. New England Journal of Medicine 2020. PMID: 32445440
19. RECOVERY Collaborative Group. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19. Lancet 2021. PMID: 33933206
20. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies Working Group et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2021. PMID: 34228774
21. RECOVERY Collaborative Group. Baricitinib in patients admitted to hospital with COVID-19: a randomised, controlled, open-label, platform trial and updated meta-analysis. Lancet 2022. PMID: 35908569
22. Sweeney DA et al. Choosing immunomodulating therapies for the treatment of COVID-19: recommendations based on placebo-controlled trial evidence. Clinical Microbiology and Infection 2024. PMID: 38182048
23. Oczkowski S et al. ERS clinical practice guidelines: high-flow nasal cannula in acute respiratory failure. European Respiratory Journal 2022. PMID: 34649974
24. Weatherald J et al. Efficacy of awake prone positioning in patients with covid-19 related hypoxemic respiratory failure: systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMJ 2022. PMID: 36740866
25. Siegal DM et al. American Society of Hematology living guidelines on use of anticoagulation for thromboprophylaxis for patients with COVID-19: executive summary. Blood Advances 2025. PMID: 39437797
26. Di Girolamo R et al. Systematic review and critical evaluation of quality of clinical practice guidelines on the management of SARS-CoV-2 infection in pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology MFM 2022. PMID: 35504493
27. Soriano JB et al. A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infectious Diseases 2022. PMID: 34951953
28. Yang J et al. Definition and measurement of post-COVID-19 conditions in real-world practice: a global systematic literature review. BMJ Open 2024. PMID: 38233057
29. Chow NKN et al. The effect of pre-COVID and post-COVID vaccination on long COVID: A systematic review and meta-analysis. Journal of Infection 2024. PMID: 39580033