Kardio-onkologi: kardiotoksisitet ved kreftbehandling

Sammendrag

Flere av de mest effektive kreftbehandlingene kan skade hjerte og kar. Antracykliner og HER2-hemmere gir hjertesvikt og asymptomatisk nedsatt venstre ventrikkelfunksjon, VEGF-hemmere gir hypertensjon, flere tyrosinkinasehemmere forlenger QT-tiden, BTK-hemmere gir atrieflimmer, fluoropyrimidiner kan utløse koronarspasme, immunsjekkpunkthemmere kan gi myokarditt, og strålebehandling mot brystkassen gir koronarsykdom og klaffesykdom flere år senere [1,3,17,18,21,35]. Målet i kardio-onkologi er at kreftpasienten skal kunne få den behandlingen som trengs, og at hjerteskade oppdages og behandles så tidlig at behandlingen kan fortsette [1].

Grunnlaget er en strukturert risikovurdering før behandlingen starter. HFA-ICOS-modellen deler pasienten inn i lav, middels, høy eller svært høy risiko per legemiddelklasse ut fra tidligere hjertesykdom, ejeksjonsfraksjon, alder, risikofaktorer og tidligere antracyklin- eller strålebehandling [3]. Ved baseline tas EKG, ekkokardiografi (med global longitudinell strain, GLS) samt troponin og NT-proBNP. Kreftbehandlingsrelatert kardial dysfunksjon (cancer therapy-related cardiac dysfunction, CTRCD) defineres etter IC-OS 2022 ut fra symptomer, ejeksjonsfraksjon, relativ GLS-reduksjon over 15 prosent og stigning i biomarkører, og graderes fra mild til alvorlig [2]. Tidlig oppdagelse lønner seg: etter antracyklin inntreffer nesten all dysfunksjon i løpet av det første året, og full normalisering av ejeksjonsfraksjonen forekommer oftere når hjertesviktbehandling startes tidlig, og ble ikke sett i det hele tatt når den startet mer enn seks måneder etter avsluttet kjemoterapi [5,25].

Evidensen for forebyggende legemidler er blandet. ESC 2022 foreslår at ACE-hemmer eller ARB, betablokker og statin vurderes ved høy risiko, men randomiserte studier gir motstridende resultater: candesartan reduserte fallet i LVEF i PRADA, atorvastatin reduserte dysfunksjon i STOP-CA, men ikke i PREVENT, og karvedilol var nøytralt i CECCY [1,28,29,32,33]. Av ESC-retningslinjens 156 klasse I-anbefalinger har 3 prosent høyeste evidensnivå, og 76 prosent bygger på ekspertkonsensus [9]. Overvåkningsskjema og forebyggende behandling bør derfor tilpasses pasientens faktiske risiko i samråd med onkologen.

I primærhelsetjenesten og på indremedisin består arbeidet i å kjenne igjen den som får eller har fått kardiotoksisk behandling, behandle blodtrykk, lipider, diabetes og røyking, ha lav terskel for ekkokardiografi og NT-proBNP ved tungpustethet hos kreftoverlevere [4], og kontakte onkologen samme dag ved brystsmerter under fluoropyrimidinbehandling, mistenkt myokarditt under sjekkpunkthemmer, synkope eller QTc på 500 ms eller mer [12,17,18].

Bakgrunn og epidemiologi

Kardio-onkologi vokste frem som fagfelt da stadig flere overlevde kreften sin og bivirkningene av behandlingen ble en egen dødsårsak. ESC publiserte i 2022 de første retningslinjene som dekker hele området, utarbeidet sammen med European Hematology Association, European Society for Therapeutic Radiology and Oncology og International Cardio-Oncology Society (IC-OS) [1]. Dokumentet dekker risikovurdering, overvåkning, prevensjon og behandling for alle større legemiddelklasser, og en felles definisjon av kardiovaskulær toksisitet ble publisert av IC-OS [2]. ASCO publiserte i 2017 en retningslinje om prevensjon og overvåkning av hjertedysfunksjon hos voksne kreftoverlevere [4].

Risikoen avhenger av tre ting: behandlingen (legemiddelklasse, dose, kombinasjoner, tidligere eksponering), pasienten (tidligere hjertesykdom, alder, hypertensjon, diabetes, nyresykdom, røyking, overvekt) og tiden. Antracyklinskade er doseavhengig. I en analyse av tre randomiserte studier ble det anslått at 26 prosent får doksorubicinrelatert hjertesvikt ved kumulativ dose 550 mg/m², langt over det eldre anslaget på 7 prosent, og pasienter over 65 år hadde høyere risiko allerede etter 400 mg/m² [6]. I en prospektiv kohort på 2 625 pasienter som fikk antracyklinbasert behandling utviklet 9 prosent kardiotoksisitet (LVEF-fall over 10 prosentenheter til under 50 prosent), mediantiden fra avsluttet kjemoterapi var 3,5 måneder, og 98 prosent av tilfellene kom i løpet av det første året. Dose og LVEF ved behandlingens slutt var uavhengige prediktorer [5]. Hos HER2-positive pasienter som fikk trastuzumab etter doksorubicin og cyklofosfamid var treårsrisikoen for hjertesvikt av klasse III eller IV eller hjertedød 4,1 prosent i NSABP B-31 og 2,9 prosent i N9831 [7].

Skaden kan også komme sent. Blant 14 358 femårsoverlevere etter kreft i barne- og ungdomsalderen hadde overleverne sammenlignet med 3 899 søsken hazardratio 5,9 for hjertesvikt, 5,0 for hjerteinfarkt, 6,3 for perikardsykdom og 4,8 for klaffeavvik, og den kumulative insidensen steg frem til 30 år etter diagnose [35].

Retningslinjenes evidensgrunnlag er svakt. Av ESC-retningslinjens klasse I-anbefalinger hviler 76 prosent på nivå C og 3 prosent på nivå A [9], og flere vurderere mener at overvåkningsskjemaene går lenger enn det dataene støtter [8,9]. Det påvirker hvordan anbefalingene bør leses: de er best tilgjengelige konsensus, ikke beviste standarder.

Baselinevurdering før behandling

Risikovurdering med HFA-ICOS

HFA-ICOS-skjemaene er utformet for sju legemiddelklasser: antracykliner, HER2-rettede legemidler, VEGF-hemmere, BCR-ABL-hemmere ved kronisk myeloid leukemi, proteasomhemmere og immunmodulerende legemidler ved myelom, kombinert RAF- og MEK-hemming og androgendeprivasjon [3]. For hver risikofaktor angis en vekt: svært høy, høy, middels 2 eller middels 1. Regelen er enkel [3]:

• Ingen risikofaktor, eller bare én middels 1-faktor: lav risiko.
• Middelsfaktorer med samlet 2 til 4 poeng: middels risiko.
• Middelsfaktorer med samlet minst 5 poeng, eller en eller flere høyrisikofaktorer: høy risiko.
• Én eller flere svært høye risikofaktorer: svært høy risiko.

Tabellen oppsummerer faktorene som forekommer i skjemaene for de tre vanligste legemiddelgruppene. Faktorer som mangler i en kolonne inngår ikke i den proformaen.

Eksempel: en 66 år gammel kvinne med hypertensjon (middels 1), diabetes (middels 1), BMI 32 (middels 1) og alder 65 til 79 (middels 2) har 5 poeng og havner i høy risiko før antracyklin. Uten aldersfaktoren hadde hun hatt 3 poeng og middels risiko [3].

Forfatterne angir som veiledning at risikoen for kardiotoksisitet er omtrent under 2 prosent ved lav risiko, 2 til 9 prosent ved middels, 10 til 19 prosent ved høy og 20 prosent eller mer ved svært høy risiko. Tallene bygger på ekspertvurdering og er ikke validert [3].

Figur 1. Veiledende forventet risiko for kardiotoksisitet i de fire HFA-ICOS-risikogruppene [3].

For androgendeprivasjon ved prostatakreft brukes i stedet vanlige risikosystemer for aterosklerotisk sykdom: tiårsrisiko under 10 prosent regnes som lav, 10 til 19 prosent som middels og 20 prosent eller mer som høy risiko, og tidligere hjerte- og karsykdom innebærer høy risiko [3]. Se kardiovaskulær risikovurdering og primærprevensjon.

Undersøkelser ved baseline

Risikoskjemaene kan fylles ut av onkologen når beslutningen om behandling er tatt, og de må ikke forsinke kreftbehandlingen. Ved akutte onkologiske tilstander startes behandlingen først, og risikovurderingen gjøres når pasienten er stabil [3]. Høy og svært høy risiko gir grunnlag for henvisning til kardiolog, helst ved en kardio-onkologisk poliklinikk, for å optimalisere hjertesykdom og risikofaktorer og planlegge overvåkning [3].

Alle pasienter som skal ha sjekkpunkthemmer eller CAR-T-cellebehandling bør ha ekkokardiografi, EKG, troponin og natriuretisk peptid som referanse, fordi det mangler grunnlag for å identifisere høyrisikopasienter ved disse behandlingene [3].

Definisjon av kreftbehandlingsrelatert kardial dysfunksjon

IC-OS' konsensusdefinisjon, som ESC bruker, deler CTRCD inn i symptomatisk og asymptomatisk form [2].

Stigning i biomarkører defineres som troponin I eller T over 99. persentilen, BNP 35 pg/mL eller mer, eller NT-proBNP 125 pg/mL eller mer (pg/mL tilsvarer ng/L), alternativt en ny stigning fra baseline utover analysens biologiske og analytiske variasjon [2]. Eldre definisjoner bygde hovedsakelig på LVEF-fall. IC-OS tilfører GLS og biomarkører, noe som gjør det mulig å gradere også dysfunksjon med bevart ejeksjonsfraksjon. Et relativt GLS-fall på 10 til 15 prosent tidlig under behandlingen har i en systematisk oversikt vært den beste prediktoren for senere LVEF-fall eller hjertesvikt [22].

Kardiotoksisitet per behandling

Tabellen viser de viktigste kardiovaskulære effektene per legemiddelgruppe etter HFA-ICOS og ESC [1,3].

Antracykliner

Antracyklinskade er doseavhengig og i stor grad varig. I en stor prospektiv kohort kom nesten alle tilfeller av LVEF-basert kardiotoksisitet i løpet av det første året, men noen oppstår år senere, særlig hos barn og unge som har overlevd kreft [5,35]. LVEF er et grovt instrument: i analysen som førte til at risikoen ble vurdert på nytt, hadde over halvparten av dem som fikk doksorubicinrelatert hjertesvikt et LVEF-fall på under 30 prosent i løpet av studien, og forfatterne konkluderte med at LVEF er en utilstrekkelig prediktor for hjertesvikt [6]. Derfor kombineres LVEF med GLS og biomarkører (se Overvåkning).

HFA-ICOS ser tidligere antracyklineksponering, tidligere stråling mot venstre brysthalvdel, LVEF under 50 prosent og alder 80 år eller mer som høyrisikofaktorer, og hjertesvikt eller kardiomyopati som svært høy risikofaktor [3]. Hos pasienter med høy risiko foreslår ESC at deksrazoksan eller liposomalt antracyklin vurderes sammen med ACE-hemmer eller ARB, betablokker og statin, men evidensen for hvert enkelt tiltak er begrenset (se Prevensjon) [1].

HER2-hemmere

Trastuzumab forbedret sykdomsfri overlevelse betydelig i de adjuvante studiene (hazardratio 0,48), men til prisen av hjertesvikt av klasse III eller IV eller hjertedød hos 4,1 prosent (NSABP B-31) og 2,9 prosent (N9831) etter tre år, i regimer der doksorubicin og cyklofosfamid ble etterfulgt av paklitaksel sammen med trastuzumab [7]. Risikoen er høyest etter antracyklin og lavere med regimer uten antracyklin, og andre HER2-rettede legemidler som tukatinib og trastuzumab emtansin har lav risiko for CTRCD [9]. HFA-ICOS regner antracyklin før HER2-behandling som middels 1-faktor, og som høyrisikofaktor hvis antracyklin og trastuzumab gis samtidig [3].

For adjuvant og neoadjuvant behandling og for det første året ved metastatisk sykdom anbefaler ESC ekkokardiografi ved baseline, etter 3, 6, 9 og 12 måneder og 12 måneder etter avsluttet behandling, både ved lav og høy risiko. Troponin og natriuretisk peptid anbefales ved baseline hos høyrisikopasienter og kan måles på samme tidspunkter samt 3 og 12 måneder etter behandlingen [9]. ASCO-retningslinjen er mindre omfattende og går inn for gjentatt ekkokardiografi bare ved høy risiko og ingen biomarkører [9]. Sju av de ni ESC-anbefalingene for overvåkning ved HER2-behandling bygger på evidensnivå C [9].

Ved asymptomatisk CTRCD med LVEF minst 40 prosent kan HER2-behandlingen fortsette sammen med hjertesviktbehandling og tettere oppfølging. Ved symptomatisk moderat eller alvorlig CTRCD, eller asymptomatisk dysfunksjon med LVEF under 40 prosent, pauses behandlingen [9]. Beslutningen om gjenoppstart etter pause tas i fellesskap av kardiolog og onkolog.

VEGF-hemmere og hypertensjon

Hypertensjon er en av de viktigste bivirkningene av VEGF-hemmere (sunitinib, pazopanib, sorafenib, axitinib, kabozantinib, lenvatinib, bevacizumab, ramucirumab m.fl.). Blodtrykksstigningen er proporsjonal med graden av VEGF-hemming og ligner preeklampsi, med endotelin-1, redusert dannelse av nitrogenoksid, saltfølsomhet og redusert kapillærtetthet som delforklaringer [10]. Hypertensjon er en høyrisikofaktor i HFA-ICOS for VEGF-hemmere [3].

Praktisk innebærer det:

• Blodtrykket optimaliseres før oppstart. Ifølge ESC er behandlingsgrensen 140/90 mmHg, og 130/80 mmHg hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko. ESC angir også at kreftbehandlingen pauses ved blodtrykk på 180/110 mmHg eller mer [1].
• Tett blodtrykksoppfølging under første syklus og deretter regelmessig, gjerne med hjemmemåling.
• ACE-hemmer, ARB og dihydropyridin-kalsiumantagonist er vanlige førstevalg, ellers etter ordinære prinsipper for behandling av hypertensjon. Ikke-dihydropyridiner (verapamil, diltiazem) hemmer CYP3A4 og kan øke konsentrasjonen av flere tyrosinkinasehemmere og bør derfor unngås.
• Ved alvorlig hypertensjon reduseres eller pauses VEGF-hemmeren i samråd med onkologen, fordi blodtrykksstigningen følger dosen [10].
• Hjertesvikt, iskemi og QTc-forlengelse forekommer også og inngår i HFA-ICOS-skjemaene [3].

Se hypertensjon for generell behandling.

Tyrosinkinasehemmere og QT-forlengelse

En metaanalyse av 18 randomiserte studier med 6 548 pasienter viste at VEGFR-hemmende tyrosinkinasehemmere ga relativ risiko 8,66 for QTc-forlengelse av alle grader og 2,69 for høygradig forlengelse. Absolutt forekom forlengelse av alle grader hos 4,4 prosent og høy grad hos 0,83 prosent. Bare sunitinib og vandetanib ga signifikant økt risiko, og det ble ikke sett flere alvorlige arytmier, inkludert torsades de pointes, ved høygradig forlengelse i studiene [11]. I en retrospektiv kohort fra Mayo Clinic på 618 pasienter hadde 28,8 prosent QTc-forlengelse (Fridericia, 450 ms eller mer hos menn og 470 ms eller mer hos kvinner) ved minst én tyrosinkinasehemmer, oftest ved nilotinib (38,7 prosent) og dasatinib (41,7 prosent). Livstruende toksisitet forekom ved 1,7 prosent av behandlingene og besto av ventrikkeltakykardi (9 tilfeller), plutselig hjertedød (3 tilfeller) og torsades de pointes (2 tilfeller). Behandlingen ble avbrutt ved 68 prosent av forlengelsene [12].

Håndtering:

• EKG med QTc (helst Fridericia, samme formel ved hver måling) ved baseline og etter oppstart eller dosendring. HFA-ICOS regner QTc 480 ms eller mer som høyrisikofaktor og 450 til 480 ms hos menn og 460 til 480 ms hos kvinner som middels 2 [3].
• Korriger kalium, magnesium og kalsium, og gå gjennom andre QT-forlengende legemidler som ofte gis ved kreft, for eksempel 5-HT3-antagonister (ondansetron), enkelte nevroleptika, makrolider og azol-antimykotika.
• Ifølge ESC innebærer QTcF på 480 til 500 ms at reversible årsaker korrigeres, andre QT-forlengende legemidler begrenses og EKG følges tett [1]. Ved QTcF over 500 ms avgjøres det sammen med onkologen om den mistenkte substansen skal pauses eller dosereduseres; i Mayo-serien ble behandlingen avbrutt ved 68 prosent av forlengelsene [12].
• Familieanamnese, tidligere synkope og arvelig langt QT-syndrom skal etterspørres. Se langt QT-syndrom og torsades de pointes.

BTK-hemmere og atrieflimmer

Ibrutinib gir atrieflimmer. I en poolet analyse av fire randomiserte registreringsstudier med 1 505 pasienter med kronisk lymfatisk leukemi eller mantelcellelymfom var forekomsten 6,5 prosent etter 16,6 måneder med ibrutinib mot 1,6 prosent med sammenligningsbehandling, og 10,4 prosent ved 36 måneders oppfølging. Ibrutinib, tidligere atrieflimmer og alder 65 år eller eldre var uavhengige risikofaktorer, flere atrieflimmerepisoder var vanligere med ibrutinib, og 85,7 prosent av dem med atrieflimmer fortsatte behandlingen [13]. I en kanadisk populasjonsstudie hadde ibrutinibbehandlede tre år etter oppstart 22,7 prosent atrieflimmerrelatert helsekontakt mot 11,7 prosent hos matchede kontroller som hadde fått kjemoterapi, blødning 8,8 mot 3,1 prosent (hazardratio 2,58) og hjertesvikt 7,7 mot 3,6 prosent, mens hjerneslag og hjerteinfarkt ikke økte signifikant [14]. I en sammenlignende randomisert studie hadde zanubrutinib færre hjertehendelser enn ibrutinib ved residiverende kronisk lymfatisk leukemi [15]. En metaanalyse av 17 fase 3-studier med 6 799 pasienter fant risikoratio 1,66 for ikke-fatale iskemiske kardiovaskulære hendelser ved BTK-hemmere, men uten mulighet til å justere for konkurrerende risikoer [16]. BTK-hemmere påvirker dessuten trombocyttfunksjonen og er forbundet med hypertensjon [16].

Praktisk: tidligere atrieflimmer skal telle med i valget av BTK-hemmer, blodtrykket kontrolleres, og atrieflimmer under behandling håndteres etter ordinære prinsipper (se atrieflimmer) med særlig oppmerksomhet på blødningsrisikoen, trombocyttallet og legemiddelinteraksjoner. Beslutning om antikoagulasjon og om bytte av BTK-hemmer tas sammen med hematologen.

Fluoropyrimidiner og koronarspasme

5-fluorouracil er etter antracyklinene det cytostatikumet som oftest gir kardiotoksisitet, med brystsmerter, akutt koronarsyndrom/hjerteinfarkt og død; koronarspasme er en av de foreslåtte mekanismene [17]. Gruppen fluoropyrimidiner omfatter også kapecitabin. Symptomene kommer ofte under infusjonen. Tiltak når pasienten får brystsmerter under behandling:

• Avbryt infusjonen, ta EKG og troponin og behandle som akutt koronarsyndrom inntil annet er vist [17].
• Nitrater og kalsiumantagonist kan løse symptomene ved spasme; koronar angiografi vurderes ut fra klinisk bilde og EKG, fordi samtidig koronarsykdom bør utredes og behandles [17].
• Hvis symptomene kan tilskrives fluoropyrimidinet, er et behandlingsregime uten fluoropyrimidin ofte tryggest. Må legemidlet likevel gis igjen, kreves en informert beslutning av onkolog, kardiolog og pasient, forbehandling med kalsiumantagonist og nitrat samt nøye overvåkning; grunnlaget består av kasuistikkserier, og det finnes ingen randomiserte studier [17].

Se vasospasme i koronarkar for diagnostikk og behandling.

Immunsjekkpunkthemmere og myokarditt

Myokarditt etter immunsjekkpunkthemmere er uvanlig, men dødelig. I et åttesenterregister var prevalensen 1,14 prosent blant behandlede, mediantiden til debut 34 dager etter oppstart, og kombinasjonsbehandling med to sjekkpunkthemmere var mye vanligere hos tilfellene (34 mot 2 prosent). Av 35 pasienter fikk 16 (46 prosent) alvorlige kardiale hendelser (kardiovaskulær død, kardiogent sjokk, hjertestans eller komplett AV-blokk), 38 prosent av disse med normal ejeksjonsfraksjon, og troponin T på 1,5 ng/mL eller mer ga fire ganger høyere risiko. Over halvparten av pasientene hadde ingen andre immunrelaterte bivirkninger [18].

Praktisk:

• Tenk på diagnosen ved brystsmerter, tungpustethet, hjertebank, synkope eller uforklarlig tretthet og muskelsvakhet under pågående eller nylig avsluttet behandling. Myokarditt forekommer ofte sammen med myositt, så ta CK og vurder respirasjonsmuskulaturen [20].
• Troponin og EKG er førstevalg blant undersøkelser. IC-OS krever patologisk diagnose eller troponinstigning sammen med ett hovedkriterium (hjerte-MR som oppfyller modifiserte Lake Louise-kriterier) eller to mindre kriterier [2]. Normal ejeksjonsfraksjon utelukker ikke myokarditt [18]. Se akutt myokarditt.
• ESC anbefaler troponin ved baseline, før dose 2, 3 og 4 og deretter for hver tredje dose, men screeningverdien er omstridt på grunn av falsk positive svar [8].
• Behandlingen består i at sjekkpunkthemmeren avbrytes og at høydose kortikosteroid gis tidlig. I et internasjonalt register med 126 steroidbehandlede pasienter (retrospektivt, hypotesegenererende) var intravenøs metylprednisolon 1 000 mg daglig knyttet til lavere risiko for alvorlige kardiale hendelser enn lav dose, og oppstart innen 24 timer etter innleggelse til lavere risiko enn senere oppstart; tidspunktet syntes å veie tyngre enn dosen [19]. Lavere steroiddose var også knyttet til flere alvorlige kardiale hendelser i åttesenterregisteret som nevnes ovenfor [18]. Alvorlige tilfeller med arytmi, sjokk eller AV-blokk behandles på enhet med tilgang til intensivbehandling.
• Ved steroidresistens er abatacept og ruksolitinib forsøkt. En fransk serie på 40 pasienter med myokarditt, hvorav de fleste med samtidig myositt, rapporterte lavere dødelighet i myotoksisitet (3,4 prosent mot 60 prosent) hos de 30 som fikk abatacept, ruksolitinib og aktiv screening for respirasjonsmuskelsvikt, men serien er ikke-randomisert og hypotesegenererende [20].

Strålebehandling

Stråling mot hjertet gir koronarsykdom, klaffesykdom, perikarditt og kardiomyopati, ofte med lang latenstid. I et svensk og dansk kasus-kontrollmateriale med 2 168 kvinner som var strålebehandlet for brystkreft 1958 til 2001, økte frekvensen av større koronarhendelser lineært med 7,4 prosent per Gy middeldose mot hjertet, uten synlig terskel. Økningen begynte innen 5 år og fortsatte i over 20 år, og den relative økningen var like stor hos kvinner med og uten hjerterisikofaktorer [21]. Fordi behandlingene er eldre, avviker dosefordelingen med moderne teknikk, men sammenhengen mellom hjertedose og risiko var lineær. Hos barn og ungdom med kreft økte en hjertedose på 1 500 cGy eller mer risikoen for hjertesvikt, hjerteinfarkt, perikardsykdom og klaffeavvik to- til seksdobbelt [35]. Den som er strålebehandlet mot brystkassen, har derfor grunn til streng prevensjon av aterosklerose og regelmessig vurdering av klaffer og kransarterier lenge etter behandlingen.

Øvrige legemiddelgrupper

Karfilzomib gir hjertesvikt og hypertensjon, og lenalidomid og pomalidomid gir fremfor alt venetrombose og arteriell trombose [3]. ESC foreslår natriuretisk peptid før hver syklus under de seks første bortezomibsyklusene og ekkokardiografi for hver tredje syklus ved karfilzomib, noe som er blitt kritisert som svakt underbygget [8]. Androgendeprivasjon øker risikoen for aterosklerose, diabetes og hypertensjon, og håndteres med vanlig primærprevensjon [3].

Overvåkning under og etter behandling

Overvåkningens formål er å finne CTRCD før den gir symptomer, slik at behandlingen kan justeres og hjertesviktbehandling startes. Skjemaet avgjøres av legemidlet og risikogruppen.

flowchart TD
A["Kreftdiagnose der potensielt kardiotoksisk behandling planlegges"] --> B["Baseline: anamnese, blodtrykk, EKG, ekkokardiografi med GLS,<br>troponin og NT-proBNP, lipider, HbA1c, eGFR"]
B --> C["HFA-ICOS-risikogruppe per legemiddelklasse"]
C -->|Lav| D["Standardkontroller etter behandlingsprotokoll"]
C -->|Middels| E["Tettere kontroller,<br>overvei kardio-onkologisk vurdering"]
C -->|Høy eller svært høy| F["Kardio-onkologisk vurdering før oppstart:<br>optimaliser hjertesykdom og risikofaktorer,<br>overvei prevensjon, planlegg overvåkning"]
D --> G["Overvåkning under behandling:<br>symptomer, blodtrykk, EKG, ekkokardiografi med GLS<br>og biomarkører etter legemiddel"]
E --> G
F --> G
G -->|Ingen dysfunksjon| H["Fortsett overvåkning,<br>ekkokardiografi innen 12 måneder etter avsluttet behandling"]
G -->|Ny dysfunksjon eller toksisitet| I["Gradér CTRCD etter IC-OS:<br>symptomer, LVEF, GLS og biomarkører"]
I --> J["Behandle hjertesvikt eller toksisitet og beslutt sammen<br>med onkolog om behandlingen pauses, fortsetter eller byttes"]

Figur 2. Overordnet håndtering fra baseline til oppfølging ved kardiotoksisk kreftbehandling, etter ESC 2022 og HFA-ICOS [1,3].

Ekkokardiografi og GLS

ESC anbefaler ekkokardiografi med ejeksjonsfraksjon (3D-teknikk hvis tilgjengelig) og GLS [1]. GLS bør måles med samme programvare ved hver undersøkelse, fordi verdiene er ulike mellom produsenter [39]. Et relativt fall over 15 prosent fra baseline regnes som avvikende i IC-OS' definisjon [2]. Pasientene i SUCCOUR-studien hadde ved baseline GLS på -20,6 ± 2,4 prosent [23]. Les mer i deformasjon og strain.

SUCCOUR randomiserte 331 antracyklinbehandlede pasienter med ytterligere en risikofaktor for hjertesvikt til å få kardioprotektiv behandling etter relativt GLS-fall på minst 12 prosent eller etter LVEF-fall over 10 prosentenheter. Det primære endepunktet (LVEF-endring etter ett år) skilte seg ikke mellom gruppene, men CTRCD etter studiens kriterier forekom hos 5,8 prosent i GLS-armen mot 13,7 prosent i LVEF-armen (p = 0,02; 307 analyserte pasienter) [23].

Biomarkører

I en metaanalyse av 61 studier med 5 691 pasienter hadde pasienter med forhøyet troponin under kjemoterapi eller HER2-behandling oddsratio 11,9 for venstre ventrikkeldysfunksjon. Troponin hadde negativ prediktiv verdi 93 prosent. Natriuretiske peptider steg under behandling, men forutså ikke konsekvent dysfunksjon (oddsratio 1,7, ikke signifikant) [24]. Troponin er altså den sterkere markøren for å identifisere dem som trenger henvisning eller prevensjon. Analysemetoder og tolkning av troponin og NT-proBNP beskrives i egne artikler på ekg.nu.

Hvor mye overvåkning er rimelig

ESC-retningslinjen er blitt kritisert for å anbefale overvåkning som ingen helsetjeneste i praksis gjennomfører, for eksempel ekkokardiografi hver tredje måned hos lavrisikopasienter med HER2-behandling, der risikoen for hjertesvikt er lav, og for at mange anbefalinger hviler på ekspertkonsensus [8,9]. Lokale rutiner pleier derfor å tilpasses etter risiko: tettere kontroller ved høy risiko og antracyklin, sjeldnere ved lav risiko og legemidler med lav risiko. Den som mangler kardio-onkologisk poliklinikk, kan ta utgangspunkt i HFA-ICOS-gruppen og samrå seg med onkologen.

Prevensjon

ESC 2022 foreslår at deksrazoksan eller liposomalt antracyklin vurderes ved høy risiko, sammen med ACE-hemmer eller ARB, betablokker og statin; de samme legemiddelklassene vurderes ved HER2-behandling [1]. Evidensen for de enkelte tiltakene oppsummeres her. Dosene er de som ble brukt i studiene.

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "data": {"values": [
    {"studie": "Enalapril etter høydosekjemoterapi (n = 114)", "grupp": "Kontroll eller placebo", "andel": 43},
    {"studie": "Enalapril etter høydosekjemoterapi (n = 114)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 0},
    {"studie": "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "grupp": "Kontroll eller placebo", "andel": 22},
    {"studie": "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 9},
    {"studie": "Karvedilol, CECCY (n = 200)", "grupp": "Kontroll eller placebo", "andel": 13.5},
    {"studie": "Karvedilol, CECCY (n = 200)", "grupp": "Aktiv behandling", "andel": 14.5}
  ]},
  "transform": [{"calculate": "replace(toString(datum.andel), '.', ',') + ' %'", "as": "etikett"}],
  "encoding": {
    "y": {
      "field": "studie", "type": "nominal", "title": null, "scale": {"paddingInner": 0.3},
      "sort": ["Enalapril etter høydosekjemoterapi (n = 114)", "Atorvastatin, STOP-CA (n = 300)", "Karvedilol, CECCY (n = 200)"],
      "axis": {"labelFontSize": 13, "labelLimit": 240, "ticks": false, "domain": false, "labelPadding": 8}
    },
    "yOffset": {"field": "grupp", "sort": ["Kontroll eller placebo", "Aktiv behandling"], "scale": {"paddingInner": 0.12}},
    "x": {
      "field": "andel", "type": "quantitative", "title": "Andel med LVEF-fall (%)",
      "scale": {"domain": [0, 50]},
      "axis": {"values": [0, 10, 20, 30, 40, 50], "labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "titleFontWeight": "normal"}
    },
    "color": {
      "field": "grupp", "type": "nominal",
      "sort": ["Kontroll eller placebo", "Aktiv behandling"],
      "scale": {"domain": ["Kontroll eller placebo", "Aktiv behandling"], "range": ["#b0442c", "#0e7490"]},
      "legend": {"orient": "top", "title": null, "labelFontSize": 13, "symbolType": "square", "columnPadding": 24, "labelLimit": 320}
    }
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 2}},
    {"mark": {"type": "text", "align": "left", "baseline": "middle", "dx": 5, "fontSize": 13, "fontWeight": "bold"}, "encoding": {"text": {"field": "etikett"}}}
  ],
  "config": {"view": {"stroke": null}, "axis": {"grid": true, "gridColor": "#dedee5"}, "axisY": {"grid": false}}
}

Figur 3. Andel pasienter med LVEF-fall i tre randomiserte studier av forebyggende behandling ved antracyklin- eller høydosekjemoterapi. Endepunktene er ikke identiske (STOP-CA: fall på minst 10 enheter til under 55 %; CECCY: fall på minst 10 %; enalapril: fall på over 10 enheter under normalgrensen) og populasjonene er ulike, så søylene sammenlignes innen studie og ikke mellom studier [26,29,32].

Tolkningen er at forebyggende farmakologisk behandling ikke er en etablert standard for alle. De positive studiene (enalapril, candesartan i PRADA, ramipril og bisoprolol i SAFE, atorvastatin i STOP-CA) brukte LVEF- eller strainbaserte mål, mens de negative (karvedilol i CECCY, atorvastatin i PREVENT, metoprolol i PRADA) viser at effekten ikke er konsekvent. Det primære endepunktet i studiene var LVEF-, strain- eller troponinbasert, ikke hjertesvikt eller død. I praksis er det rimelig å:

• Behandle hypertensjon, dyslipidemi, diabetes og røyking etter ordinære retningslinjer. Se kardiovaskulær risikovurdering og primærprevensjon.
• Vurdere ACE-hemmer eller ARB og betablokker ved høy eller svært høy risiko og ved tidlige tegn på dysfunksjon, i tråd med ESC [1].
• Starte statin ved vanlig indikasjon, og vurdere det ved høy risiko for antracyklinskade; PREVENT taler mot generell bruk hos personer uten indikasjon [33].
• Deksrazoksan kan ifølge ESC vurderes ved høy og svært høy risiko og hos voksne som skal få høy kumulativ antracyklindose med kurativ hensikt. ESC angir at legemidlet formelt er godkjent for voksne med avansert eller metastatisk brystkreft som allerede har fått en kumulativ antracyklindose på minst 300 mg/m² [1]. Metaanalysen viser redusert hjertesvikt uten svekket kreftbehandlingseffekt, men evidensen er av lav kvalitet [34].

Behandling av CTRCD og fortsatt kreftbehandling

Tidlig behandling gir bedring

I en kohort på 201 pasienter med antracyklinindusert kardiomyopati (LVEF høyst 45 prosent) som fikk enalapril og, når mulig, karvedilol, var 42 prosent respondere (full normalisering), 13 prosent partielle respondere og 45 prosent ikke-respondere. Andelen respondere sank jo lengre tid som hadde gått mellom avsluttet kjemoterapi og behandlingsstart, og ingen fullstendig normalisering ble sett når behandlingen startet etter mer enn seks måneder. Kardiale hendelser forekom hos 5 prosent av respondere mot 31 og 29 prosent av henholdsvis partielle respondere og ikke-respondere [25]. I kohorten på 2 625 pasienter fikk 11 prosent av dem som utviklet kardiotoksisitet full og 71 prosent partiell bedring etter hjertesviktbehandling [5]. Konklusjonen er at nedsatt funksjon skal oppdages og behandles i løpet av måneder, ikke år.

Behandling

Hjertesviktbehandlingen følger ordinære retningslinjer: ACE-hemmer eller ARB (eller ARNI), betablokker, mineralkortikoidreseptorantagonist og øvrige legemidler etter hjertesviktbehandling og hjertesvikt: symptomer, utredning og diagnose. Evidensen spesifikt for kreftbehandlingsrelatert dysfunksjon er begrenset og bygger mest på observasjonsdata [25]. Samtidige årsaker som iskemi, anemi, arytmi, hypertensjon og hypotyreose skal utelukkes.

Skal kreftbehandlingen fortsette?

Beslutningen tas i fellesskap av onkolog og kardiolog. Utgangspunktet er at kreftbehandlingen som gir overlevelsesgevinst, om mulig skal fortsette.

flowchart TD
A["Bekreftet CTRCD etter IC-OS under pågående behandling med HER2-hemmer"] --> B["Asymptomatisk, LVEF 40 % eller mer"]
A --> C["Asymptomatisk, LVEF under 40 %"]
A --> D["Symptomatisk, moderat eller alvorlig"]
A --> E["Symptomatisk, mild"]
B --> F["Fortsett HER2-hemmeren sammen med hjertesviktbehandling og tettere kontroller"]
C --> G["Sett behandlingen på pause, start hjertesviktbehandling,<br>onkolog og kardiolog beslutter om gjenoppstart"]
D --> H["Sett behandlingen på pause og behandle etter hjertesviktretningslinjer"]
E --> I["Individuell beslutning av onkolog og kardiolog"]

Figur 4. Veiledning for fortsatt behandling med HER2-hemmer ved ulike former for CTRCD, etter ESC 2022 ifølge [9], med gradering etter IC-OS [2]. For andre legemiddelgrupper avgjøres fortsatt behandling individuelt av onkolog og kardiolog.

For HER2-hemmere er ESCs regel tydelig: sett behandlingen på pause ved symptomatisk moderat til alvorlig CTRCD eller asymptomatisk dysfunksjon med LVEF under 40 prosent, og fortsett med hjertesviktbehandling ved asymptomatisk dysfunksjon med LVEF på minst 40 prosent [9]. For antracykliner finnes det ingen like tydelig regel i kildene som er referert her. Skaden er oftere varig, så marginen er mindre, og beslutningen om pause, fortsettelse eller gjeninnsetting tas individuelt av onkolog og kardiolog etter graden av dysfunksjon og hvor viktig behandlingen er for overlevelsen.

Særlige situasjoner

Kreftoverlevere, særlig etter barnekreft

Overlevere etter kreft i barne- og ungdomsalderen har kraftig økt risiko for hjertesvikt, hjerteinfarkt, perikardsykdom og klaffesykdom. Antracyklindoser på 250 mg/m² eller mer øker den relative risikoen for hjertesvikt, perikardsykdom og klaffeavvik to til fem ganger og hjertedoser på 1 500 cGy eller mer to til seks ganger, og den kumulative insidensen fortsetter å stige i 30 år etter diagnose [35]. Den internasjonale samarbeidsgruppen IGHG anbefaler ekkokardiografisk oppfølging av overlevere som er eksponert for antracyklin (inkludert mitoksantron) eller stråling mot hjertet, med intervaller som styres av dose og risiko [36]. ASCO angir at terskelen for hjerteutredning skal være lav hos alle kreftoverlevere som har fått potensielt kardiotoksisk behandling, og at enkelte høyrisikogrupper kan trenge rutinemessig bildediagnostisk overvåkning etter avsluttet behandling [4].

Derfor skal den som har overlevd kreft og har ny tungpustethet, nedsatt yteevne, ødem, hjertebank eller brystsmerter, utredes med EKG, NT-proBNP og ekkokardiografi, selv flere år etter behandlingen. Kontroll og behandling av blodtrykk, lipider, diabetes og røyking er ekstra viktig hos dem som har fått antracyklin eller stråling mot brystkassen.

Venetrombose og lungeemboli

Kreft øker risikoen for venetrombose, og flere behandlinger (lenalidomid, pomalidomid og BCR-ABL-hemmere) øker den ytterligere [3]. ASCOs retningslinje fra 2023 la til apixaban som alternativ for behandling av venetrombose hos kreftpasienter, med sterk anbefaling og høy evidenskvalitet, og apixaban og rivaroksaban som alternativer for forlenget tromboseprofylakse etter kreftkirurgi (svak anbefaling) [37]. Behandlingens lengde, dosering og valg av legemiddel hos kreftpasienter finnes i venøs tromboembolisme: behandlingstid og forlenget antikoagulasjon. Trombocytopeni, blødningsrisiko, nyrefunksjon og legemiddelinteraksjoner med kreftbehandlingen skal tas med i vurderingen.

Atrieflimmer hos kreftpasienter

Atrieflimmer kan skyldes selve kreftsykdommen, kirurgi, sepsis, anemi, elektrolyttforstyrrelser, perikardeffusjon, myokarditt eller legemidler (BTK-hemmere, antracykliner, proteasomhemmere og immunmodulerende legemidler). ESC 2024s AF-CARE-rammeverk for atrieflimmer (comorbidity and risk factor management, avoid stroke and thromboembolism, reduce symptoms, evaluation and dynamic reassessment) kan også brukes her [38]. Beslutningen om antikoagulasjon bygger på CHA2DS2-VASc, men må veies mot trombocyttall, blødningsrisiko, tumortype og interaksjoner. Ved trombocytopeni kreves individuell vurdering sammen med hematolog eller onkolog. Frekvenskontroll krever oppmerksomhet på QT-tid og interaksjoner med kreftlegemidlene. Se atrieflimmer.

Felles oppfølging

Kardio-onkologi er lagarbeid. Onkologen eller hematologen fyller ut risikoskjemaene, står for den kreftlegemiddelspesifikke overvåkningen og bestemmer om behandlingen endres. Kardiologen optimaliserer hjertesykdom, tolker ekkokardiografi, biomarkører og EKG og behandler CTRCD. Primærhelsetjenesten og indremedisin driver risikofaktorkontrollen, kjenner igjen symptomer og koordinerer [3,4]. Beslutninger om å pause eller endre kreftbehandling tas i fellesskap med pasienten, med overlevelsesgevinsten av kreftbehandlingen i sentrum [1].

Hva primærhelsetjenesten og indremedisin gjør

• Identifisere pasienter som får eller har fått antracykliner, HER2-hemmere, VEGF-hemmere, BTK-hemmere, sjekkpunkthemmere, fluoropyrimidiner eller stråling mot brystkassen, og journalføre det.
• Behandle hypertensjon, dyslipidemi, diabetes, røyking og overvekt aktivt, fordi de inngår som middelsrisiko- og høyrisikofaktorer [3].
• Måle blodtrykket tett under VEGF-hemmere.
• Kontrollere EKG og QTc når QT-forlengende legemidler legges til hos en pasient som får tyrosinkinasehemmer.
• Ha lav terskel for EKG, NT-proBNP og ekkokardiografi ved tungpustethet, ødem eller hjertebank hos overlevere [4].
• Informere pasienten om symptomer som skal føre til kontakt: brystsmerter, tungpustethet, hovne ben, hjertebank, besvimelse.

Når skal man kontakte onkolog eller kardiolog

Vanlige spørsmål

Må alle som skal ha antracyklin undersøkes med ekkokardiografi?

ESC anbefaler baselineundersøkelse med ekkokardiografi og biomarkører og oppfølging innen 12 måneder etter avsluttet behandling hos alle som får potensielt kardiotoksisk behandling [8]. Kritikerne mener at grunnlaget for lav risiko er svakt [8,9]. Tettere kontroller under behandlingen forbeholdes høyere risiko. Lokale rutiner og onkologens behandlingsprotokoll styrer hvordan skjemaet følges i praksis.

Kan kreftbehandlingen fortsette hvis ejeksjonsfraksjonen synker?

Ofte ja. Ved HER2-behandling kan behandlingen fortsette med hjertesviktbehandling hvis dysfunksjonen er asymptomatisk og LVEF er minst 40 prosent, mens den pauses ved symptomatisk moderat eller alvorlig CTRCD eller LVEF under 40 prosent [9]. Ved antracyklin er marginen mindre. Beslutningen tas av onkolog og kardiolog sammen, med hensyn til hvor viktig behandlingen er for overlevelsen.

Skal man gi ACE-hemmer eller betablokker forebyggende?

ESC foreslår at det vurderes ved høy og svært høy risiko [1]. Studiene er blandede: candesartan, ramipril og bisoprolol viste beskyttelse mot LVEF-fall eller subklinisk skade i PRADA og SAFE, mens karvedilol var nøytralt i CECCY og metoprolol manglet effekt i PRADA [28,29,30,31]. Det primære endepunktet i studiene var LVEF-, strain- eller troponinbasert og ikke hjertesvikt eller død. Beslutningen bør følge den individuelle risikoen.

Hva er GLS og hvorfor brukes det?

Global longitudinell strain måler hjertemuskelens forkortning langs hjertets lengdeakse. Et relativt fall på over 15 prosent fra baseline regnes som avvikende [2], og GLS endres ifølge en systematisk oversikt tidligere enn ejeksjonsfraksjonen [22]. I SUCCOUR reduserte GLS-styrt oppstart av kardioprotektiv behandling andelen med CTRCD sammenlignet med LVEF-styrt oppstart (5,8 mot 13,7 prosent), men uten forskjell i den primære LVEF-endringen [23].

Hvor raskt kommer sjekkpunkthemmermyokarditt og hvordan kjenner man den igjen?

Mediantiden til debut var 34 dager etter oppstart i et register, og symptomene er ofte brystsmerter, tungpustethet, tretthet, muskelsvakhet eller hjertebank. Troponinstigning, EKG-forandringer og hjerte-MR hjelper, og normal ejeksjonsfraksjon utelukker ikke diagnosen [18]. Tidlig høydose kortikosteroid er grunnlaget i behandlingen, og tidlig oppstart var i observasjonsdata knyttet til færre alvorlige kardiale hendelser [18,19].

Hvor lenge skal hjertet følges etter avsluttet kreftbehandling?

ESC anbefaler ekkokardiografi innen 12 måneder etter avsluttet behandling [8]. Hos overlevere etter barnekreft og etter høye antracyklin- eller stråledoser består risikoen i flere tiår, og langsiktig oppfølging anbefales med intervaller etter dose og risiko [35,36].

Kilder

1. Lyon AR et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229-4361. PMID: 36017568
2. Herrmann J et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. Eur Heart J 2022. PMID: 34904661
3. Lyon AR et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 32463967
4. Armenian SH et al. Prevention and Monitoring of Cardiac Dysfunction in Survivors of Adult Cancers: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2017. PMID: 27918725
5. Cardinale D et al. Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Circulation 2015. PMID: 25948538
6. Swain SM, Whaley FS, Ewer MS. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003. PMID: 12767102
7. Romond EH et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005. PMID: 16236738
8. Witteles RM, Reddy SA. ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Triumph-But Are We Overscreening? JACC CardioOncol 2023;5:133-136. PMID: 36875904
9. Sparano JA, Sahni G. The ESC Cardio-Oncology Guidelines: A Roadmap for Clinical Practice and Generating Needed Evidence. JACC CardioOncol 2023;5:141-144. PMID: 36875899
10. Versmissen J et al. Vascular Cardio-Oncology: Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors and hypertension. Cardiovasc Res 2019. PMID: 30726882
11. Ghatalia P et al. QTc interval prolongation with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Br J Cancer 2015. PMID: 25349964
12. Abu Rmilah AA et al. Risk of QTc prolongation among cancer patients treated with tyrosine kinase inhibitors. Int J Cancer 2020. PMID: 32449208
13. Brown JR et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica 2017. PMID: 28751558
14. Abdel-Qadir H et al. Cardiovascular Risk Associated With Ibrutinib Use in Chronic Lymphocytic Leukemia: A Population-Based Cohort Study. J Clin Oncol 2021. PMID: 34464154
15. Brown JR et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2023. PMID: 36511784
16. Alexandre J et al. Bruton's tyrosine kinase inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis. Eur Heart J 2026. PMID: 42568037
17. Sara JD et al. 5-fluorouracil and cardiotoxicity: a review. Ther Adv Med Oncol 2018. PMID: 29977352
18. Mahmood SS et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29567210
19. Zhang L et al. Major Adverse Cardiovascular Events and the Timing and Dose of Corticosteroids in Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Myocarditis. Circulation 2020. PMID: 32539614
20. Salem JE et al. Abatacept/Ruxolitinib and Screening for Concomitant Respiratory Muscle Failure to Mitigate Fatality of Immune-Checkpoint Inhibitor Myocarditis. Cancer Discov 2023. PMID: 36815259
21. Darby SC et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 2013. PMID: 23484825
22. Thavendiranathan P et al. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. J Am Coll Cardiol 2014. PMID: 24703918
23. Thavendiranathan P et al. Strain-Guided Management of Potentially Cardiotoxic Cancer Therapy. J Am Coll Cardiol 2021. PMID: 33220426
24. Michel L et al. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis. Eur J Heart Fail 2020. PMID: 31721381
25. Cardinale D et al. Anthracycline-induced cardiomyopathy: clinical relevance and response to pharmacologic therapy. J Am Coll Cardiol 2010. PMID: 20117401
26. Cardinale D et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition. Circulation 2006. PMID: 17101852
27. Cardinale D et al. Anthracycline-induced cardiotoxicity: A multicenter randomised trial comparing two strategies for guiding prevention with enalapril: The International CardioOncology Society-one trial. Eur J Cancer 2018. PMID: 29567630
28. Gulati G et al. Prevention of cardiac dysfunction during adjuvant breast cancer therapy (PRADA): a 2 x 2 factorial, randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial of candesartan and metoprolol. Eur Heart J 2016. PMID: 26903532
29. Avila MS et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol 2018. PMID: 29540327
30. Livi L et al. Cardioprotective Strategy for Patients With Nonmetastatic Breast Cancer Who Are Receiving an Anthracycline-Based Chemotherapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021. PMID: 34436523
31. Meattini I et al. Cardioprotection in patients with anthracycline-treated breast cancer: final analysis from the 2 x 2 randomized, placebo-controlled, double-blind SAFE trial. ESMO Open 2025. PMID: 40403385
32. Neilan TG et al. Atorvastatin for Anthracycline-Associated Cardiac Dysfunction: The STOP-CA Randomized Clinical Trial. JAMA 2023. PMID: 37552303
33. Hundley WG et al. Statins and Left Ventricular Ejection Fraction Following Doxorubicin Treatment. NEJM Evid 2022. PMID: 36908314
34. Macedo AVS et al. Efficacy of Dexrazoxane in Preventing Anthracycline Cardiotoxicity in Breast Cancer. JACC CardioOncol 2019. PMID: 34396164
35. Mulrooney DA et al. Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ 2009. PMID: 19996459
36. Ehrhardt MJ et al. Systematic review and updated recommendations for cardiomyopathy surveillance for survivors of childhood, adolescent, and young adult cancer from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. Lancet Oncol 2023. PMID: 37052966
37. Key NS et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2023. PMID: 37075273
38. Van Gelder IC et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2024. PMID: 39210723
39. Plana JC et al. Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr 2014. PMID: 25172399