Burnt-out type 2-diabetes: bakgrunn og håndtering

Sammendrag

Burnt-out type 2-diabetes er et klinisk fenomen ved avansert kronisk nyresykdom (CKD), først og fremst ved nyresvikt med dialyse, der tidligere hyperglykemi avtar, behovet for glukosesenkende legemidler reduseres og hypoglykemier kan oppstå. Begrepet mangler en enhetlig diagnostisk definisjon. En mye brukt forskningsdefinisjon er HbA1c under 48 mmol/mol (6,5 prosent) uten glukosesenkende behandling i minst 6 måneder. Tilstanden innebærer ikke at diabetes er kurert. Pasienten har fortsatt sin diabetesdiagnose, sine komplikasjoner og sin kardiovaskulære risiko. I tillegg kan HbA1c være falskt lavt på grunn av anemi, forkortet erytrocyttoverlevelse, erytropoesestimulerende behandling, jernbehandling, transfusjoner og protein-energy wasting [1-3].

Mistenkt burnt-out diabetes skal derfor ikke diagnostiseres ut fra én enkelt lav HbA1c-verdi. Håndteringen skal i første rekke besvare tre spørsmål: foreligger det faktisk hypoglykemi, finnes det skjult hyperglykemi til tross for lav HbA1c, og finnes det en underliggende katabol sykdom, underernæring eller annen behandlingsbar årsak? Kontinuerlig glukosemåling (CGM), alternativt strukturert kapillær glukosemåling både på dialysedager og dialysefrie dager, er ofte mer klinisk informativ enn HbA1c. Prioriter å eliminere hypoglykemi, seponere uhensiktsmessige legemidler og tilpasse insulin til matinntak og dialysemønster. Aksepter mindre stram glukosekontroll hos skrøpelige pasienter. Ved vedvarende behandlingstrengende hyperglykemi bør legemidler med lav hypoglykemirisiko velges når det er mulig.

Bakgrunn og epidemiologi

Begrep og avgrensning

Burnt-out diabetes beskriver et regressivt glykemisk forløp hos en person med etablert diabetes. Fenomenet er først og fremst beskrevet hos personer med langvarig type 2-diabetes og nyresvikt, vanligvis i overgangen til eller under dialysebehandling. Det typiske forløpet er:

• fallende HbA1c
• redusert behov for insulin eller andre glukosesenkende legemidler
• normale eller lave målte glukoseverdier
• tilbakevendende symptomatiske eller asymptomatiske hypoglykemier
• iblant fullstendig seponering av glukosesenkende behandling.

Begrepet er deskriptivt og er verken en egen diabetestype eller en formell diagnose. Det skal ikke likestilles med remisjon av type 2-diabetes. Remisjon forutsetter pålitelig dokumentert normoglykemi uten legemidler og brukes hovedsakelig etter vekttap eller annen intervensjon. Ved avansert nyresykdom er både glukosehomeostasen og HbA1c-målingen forstyrret, noe som gjør en slik konklusjon usikker.

Eldre studier har rapportert HbA1c under 42 mmol/mol (6 prosent) hos omtrent 30 til 40 prosent av personer med diabetes i hemodialyse. Denne andelen kan ikke uten videre betraktes som prevalensen av ekte burnt-out diabetes, fordi lav HbA1c også gjenspeiler anemi, behandling med erytropoesestimulerende legemidler, transfusjoner og underernæring [1]. Nyere litteratur angir at omkring 15 til 20 prosent kan oppfylle en strengere definisjon med HbA1c under 48 mmol/mol uten glukosesenkende behandling i minst 6 måneder, men også denne definisjonen bygger på en biomarkør med lav pålitelighet ved nyresvikt [2].

I en studie der diagnosen var basert på HbA1c, ble prevalensen anslått til 20,7 prosent. Når både HbA1c og glykert albumin ble tatt i betraktning, falt den til 5,4 prosent [4]. Dette illustrerer at prevalensen avhenger mer av definisjon og målemetode enn av en klart avgrenset biologisk entitet.

Hvorfor fenomenet er klinisk viktig

Burnt-out diabetes kan i første omgang oppfattes som gunstig fordi insulinbehovet avtar. I praksis er det ofte et varselsignal. Lav HbA1c i dialysepopulasjonen kan være en markør for:

• tilbakevendende hypoglykemi
• lavt energi- og proteininntak
• vekttap og sarkopeni
• inflammasjon eller infeksjon
• anemi og endret erytrocyttomsetning
• avansert komorbiditet
• kort forventet levetid.

Hypoglykemi i overgangen til dialyse er prognostisk ugunstig. I en kohort med 30 156 personer med diabetes var hypoglykemirelatert sykehusinnleggelse før dialysestart assosiert med 25 prosent høyere mortalitet etter dialysestart. Risikoen økte med antall innleggelser og var mer enn doblet etter minst tre hypoglykemirelaterte innleggelser [5].

Det motsatte problemet er at en falskt lav HbA1c kan føre til at reell hyperglykemi blir oversett. I en prospektiv pilotstudie med 20 hemodialysepasienter som oppfylte kriteriene for burnt-out diabetes, viste kontinuerlig glukosemåling høyere gjennomsnittlig glukose, mindre tid i målområdet og lengre tid i hyperglykemi enn hos hemodialysepasienter uten diabetes. HbA1c og fruktosamin skilte ikke gruppene fra hverandre, mens glykert albumin var høyere i gruppen med tidligere diabetes [3].

Begrensninger i evidensen

Det mangler randomiserte behandlingsstudier spesifikt rettet mot burnt-out diabetes. Kunnskapsgrunnlaget består hovedsakelig av observasjonsstudier, mindre fysiologiske studier, studier av kontinuerlig glukosemåling og ekstrapolering fra retningslinjer for diabetes ved kronisk nyresykdom. Internasjonale retningslinjer anbefaler individualiserte glykemiske mål og understreker at HbA1c blir mindre pålitelig ved CKD G4 til G5 og dialyse [6,7].

Patofysiologi

Fenomenet oppstår gjennom en varierende kombinasjon av redusert insulineliminasjon, redusert glukoseproduksjon, endret insulinresistens, akkumulering av legemidler, utilstrekkelig matinntak og dialyserelaterte effekter.

Redusert eliminasjon av insulin

Nyrene metaboliserer en betydelig del av sirkulerende insulin og en særlig stor andel av eksogent insulin, fordi subkutant tilført insulin ikke gjennomgår den samme hepatiske førstepassasjen som endogent insulin. Når GFR nærmer seg 15 til 20 ml/min/1,73 m², avtar nyrenes insulinclearance tydelig. Insulinets virketid kan da forlenges, og doser som tidligere fungerte godt, kan gi sen eller nattlig hypoglykemi [1].

Også den hepatiske insulineliminasjonen kan reduseres ved uremi. Dialyse kan delvis gjenopprette leverens clearance og samtidig bedre perifer insulinfølsomhet. Nettoeffekten er vanskelig å forutsi, og insulinbehovet kan variere mellom dialysedager og dialysefrie dager.

Avansert nyresykdom og insulinbehandling er uavhengige risikofaktorer for alvorlig hypoglykemi. I en stor kohort av amerikanske veteraner var eGFR under 30 ml/min/1,73 m² assosiert med mer enn doblet risiko for alvorlig hypoglykemi sammenlignet med eGFR minst 90. Insulinbehandling var også assosiert med mer enn doblet risiko. Kombinasjonen insulin og eGFR under 30 ga omtrent fem ganger høyere risiko enn fravær av insulinbehandling og normal nyrefunksjon [8].

Redusert renal glukoseproduksjon

Under faste bidrar nyrene med en betydelig del av den endogene glukoseproduksjonen. Ved tap av fungerende nyreparenkym reduseres den renale glukoneogenesen. Evnen til å korrigere en hypoglykemi svekkes ytterligere av:

• reduserte glykogenlagre ved underernæring
• nedsatt hormonell motregulering
• autonom nevropati
• leversykdom
• sepsis eller annen akutt sykdom
• alkoholinntak.

Dette kan gi langvarige hypoglykemier selv etter at et måltidsutløst insulinoverskudd burde ha klinget av.

Uremi, insulinresistens og dialyse

Uremi medfører ofte uttalt insulinresistens gjennom inflammasjon, oksidativt stress, fysisk inaktivitet og forstyrret intracellulær insulinsignalering. Samtidig kan betacellefunksjonen være nedsatt. Avansert nyresykdom gir derfor ikke alltid lavere glukose. Noen pasienter har vedvarende eller tiltakende hyperglykemi og kan trenge insulin til tross for lav GFR [8].

Når dialyse startes, fjernes uremiske substanser og insulinfølsomheten kan bedres. Hos enkelte pasienter blir bedringen brå, noe som bidrar til redusert insulinbehov. Dialyse kan samtidig fjerne eller adsorbere insulin, noe som hos andre pasienter gir hyperglykemi etter behandlingen. Burnt-out diabetes skal derfor ikke forstås som en enhetlig insulinoverfølsomhet.

Underernæring, inflammasjon og skrøpelighet

Protein-energy wasting er vanlig ved nyresvikt og omfatter redusert energi- og proteininntak, systemisk inflammasjon, katabolisme, muskeltap og iblant fettap. Medvirkende årsaker er uremisk anoreksi, kvalme, kostrestriksjoner, depresjon, infeksjon, hjertesvikt, gastrointestinal sykdom og næringstap under dialyse. Tilstanden er assosiert med sykehusinnleggelse og høy mortalitet [9].

Redusert kroppsvekt og tap av visceralt fett kan bedre insulinfølsomheten. Samtidig reduseres leverens glykogenreserver og substrattilgangen for glukoneogenese. Hos eldre personer kan skrøpelighet, sarkopeni og vekttap endre type 2-diabetes fra et progressivt til et regressivt glykemisk forløp. Dette kan skje også uten nyresvikt, men er særlig vanlig når skrøpelighet kombineres med avansert nyresykdom [10].

Hemodialyse

Under hemodialyse kan glukose passere over i dialysevæsken. Selv med glukoseholdig dialysat, vanligvis rundt 5,5 mmol/L, kan plasmaglukose falle. Andre mekanismer er glukoseopptak i erytrocytter, bedret insulinfølsomhet og utilstrekkelig matinntak før eller under behandlingen. Anslagsvis 15 til 30 g glukose kan gå tapt i løpet av én dialysebehandling [11].

Etter dialyse kan glukose stige som følge av motregulering, måltid, bedret appetitt og redusert sirkulerende insulinkonsentrasjon. Kombinasjonen av intradialytisk glukosefall og postdialytisk hyperglykemi har blitt kalt glykemisk instabilitet. Hypoglykemien er ofte asymptomatisk, særlig ved autonom nevropati [11,12].

Peritonealdialyse

Ved peritonealdialyse absorberes glukose kontinuerlig fra dialysevæsken. Den daglige tilførselen kan utgjøre 100 til 300 g glukose avhengig av dialyseforskrivning og peritoneal transport. Dette kan maskere et redusert endogent insulinbehov og gi uttalt hyperglykemi etter hvert posebytte [13].

Overgang til ikodekstrin eller et annet glukosesparende regime kan raskt redusere glukoseeksponeringen. Dersom insulinbehandlingen ikke tilpasses, kan hypoglykemi oppstå. Omvendt kan behovet for hyperton glukoseløsning ved væskeoverbelastning øke insulinbehovet. Den glykemiske behandlingen hos peritonealdialysepasienter skal derfor alltid kobles til den aktuelle dialyseforskrivningen [13,14].

Klinisk bilde

Typiske presentasjoner

Burnt-out diabetes oppdages vanligvis på en av følgende måter:

1. HbA1c faller gradvis til tross for uendret eller redusert behandling.
2. Pasienten får tilbakevendende lave kapillære glukoseverdier.
3. Insulinbehovet avtar tydelig i forbindelse med fallende GFR eller dialysestart.
4. Pasienten slutter på eget initiativ å ta insulin fordi måltider hoppes over eller hypoglykemier oppstår.
5. Hypoglykemi oppdages under dialyse.
6. En lav HbA1c registreres hos en pasient med anemi, vekttap eller erytropoesestimulerende behandling.
7. Kontinuerlig glukosemåling viser et blandet bilde med nattlig eller intradialytisk hypoglykemi og postprandial eller postdialytisk hyperglykemi.

Hypoglykemisymptomer

Adrenerge symptomer omfatter svetting, tremor, sult, hjertebank og uro. Nevroglykopene symptomer omfatter konsentrasjonsvansker, synsforstyrrelser, forvirring, dysartri, atferdsendring, kramper og redusert bevissthet.

Symptomene kan være diskrete eller mangle ved:

• autonom nevropati
• gjentatte hypoglykemier
• høy alder
• kognitiv sykdom
• betablokade
• søvn
• pågående hemodialyse.

Intradialytisk hypotensjon, tretthet, kvalme og konfusjon kan feilaktig tilskrives dialysen når årsaken er hypoglykemi.

Tegn som taler for samtidig katabolisme

Følgende funn skal vekke mistanke om at det lave glukosenivået er en del av generell sykelighet snarere enn en isolert følge av redusert insulinclearance:

• utilsiktet vekttap
• redusert matinntak
• fallende muskelmasse eller håndgrepsstyrke
• lavt eller fallende serumalbumin
• lav urea eller kreatinin i forhold til dialysestatus og muskelmasse
• stigende CRP
• behandlingsrefraktær anemi
• tilbakevendende infeksjoner
• depresjon eller kognitiv svekkelse.

Utredning og diagnostikk

Diagnostisk prinsipp

Utredningen skal ikke forsøke å bekrefte en merkelapp utelukkende ved hjelp av HbA1c. Målet er å klassifisere pasientens faktiske glukosemønster og identifisere behandlingsbare årsaker.

En praktisk arbeidsdefinisjon er:

• etablert type 2-diabetes
• avansert kronisk nyresykdom, vanligvis CKD G4 til G5 eller dialyse
• tydelig redusert eller opphørt behov for glukosesenkende behandling
• HbA1c under 48 mmol/mol, ofte under 42 mmol/mol
• dokumenterte normale eller lave glukoseverdier over minst flere uker.

Definisjonen skal suppleres med direkte glukosemåling. HbA1c under 48 mmol/mol uten legemidler i minst 6 måneder har vært brukt i forskning, men fanger ikke opp pasienter med falskt lav HbA1c og skjult hyperglykemi [2,3].

flowchart TD
A["Tidligere type 2-diabetes.<br>HbA1c eller insulinbehov<br>faller ved CKD G4 til G5"] --> B["Gå gjennom legemidler,<br>matinntak, vekt og<br>dialyseforskrivning"]
B --> C["Mål glukose strukturert<br>eller med CGM, både<br>dialysedag og dialysefri dag"]
C --> D["Glukose under 3,9 mmol/L<br>ved noe tidspunkt?"]
D -->|Ja| E["Seponer sulfonylurea og glinid,<br>reduser insulindosen"]
E --> F["Utred underernæring, infeksjon,<br>lever- og binyrefunksjon"]
D -->|Nei| G["Samsvarer HbA1c med den<br>direkte glukosemålingen?"]
G -->|Nei| H["Styr etter CGM eller<br>glukoseprofil, ikke etter HbA1c"]
G -->|Ja| I["Individualiser mål<br>og planlegg oppfølging"]
F --> I
H --> I

Utredningsforløp ved mistenkt burnt-out diabetes. Hvert veivalg avgjøres av direkte glukosemåling; en lav HbA1c uten støtte i glukoseprofilen er ikke tilstrekkelig beslutningsgrunnlag [2,3].

Anamnese

Dokumenter:

• tidligere diabetesvarighet, behandling og komplikasjoner
• hypoglykemier, inkludert nattlige episoder og behov for hjelp
• sammenheng med dialysedag, måltider og fysisk aktivitet
• aktuell insulindose, injeksjonstidspunkt og faktisk etterlevelse
• legemidler som kan forårsake eller maskere hypoglykemi
• appetitt, måltidsmønster, alkohol og gastrointestinale symptomer
• vektendring over 3 til 6 måneder
• infeksjonstegn, feber, nattesvette og malignitetssymptomer
• endret peritonealdialyseforskrivning
• nylig igangsatt jernbehandling, erytropoesestimulerende behandling eller transfusjon.

Kontroller alltid om doseringen er justert i takt med fallende GFR. Langtidsvirkende sulfonylurea og aktive metabolitter kan gi langvarig hypoglykemi ved nyresvikt. Insulin kan fortsette å virke lenger enn pasienten og behandleren forventer.

Direkte glukosemåling

Strukturert kapillær måling kan omfatte glukose:

• før og 2 timer etter hovedmåltider
• ved sengetid
• omkring klokken 02 til 03 ved mistenkt nattlig hypoglykemi
• før, under og etter hemodialyse
• ved symptomer
• etter endret insulin- eller dialyseforskrivning.

For hemodialysepasienter bør minst én dialysedag og én dialysefri dag sammenlignes. Enkeltstående fasteverdier er ikke tilstrekkelig, fordi det største avviket kan være intradialytisk, postprandialt eller nattlig.

Kontinuerlig glukosemåling

CGM er særlig verdifull når:

• HbA1c ikke samsvarer med kapillære glukoseverdier
• hypoglykemi mistenkes, men ikke fanges opp
• pasienten bruker insulin
• glukose varierer mellom dialysedager og dialysefrie dager
• peritonealdialyseforskrivningen endres
• pasienten har nedsatt hypoglykemibevissthet.

CGM viser gjennomsnittlig glukose, tid i målområdet, tid under målområdet og glukosevariabilitet. For eldre pasienter eller høyrisikopasienter med avansert nyresykdom er ekspertbaserte mål som tid innenfor 3,9 til 10,0 mmol/L over 50 prosent og tid under 3,9 mmol/L under 1 prosent foreslått. Disse målene er ikke validert mot harde endepunkter i dialysepopulasjonen og skal individualiseres [2].

Sensoren kan være mindre nøyaktig ved raskt skiftende glukosenivåer, uttalte væskeforskyvninger og hypoglykemi. Uventet lave verdier bør verifiseres med kapillær eller venøs glukose, særlig dersom symptomer mangler. Plasser ikke sensoren på armen med arteriovenøs fistel eller graft [2].

Ved peritonealdialyse med ikodekstrin skal glukosemålere basert på GDH-PQQ-metodikk ikke brukes. Ikodekstrinets metabolitter, hovedsakelig maltose, kan gi falskt høye glukoseverdier og føre til livstruende overdosering av insulin [11].

HbA1c og alternative markører

Jern og erytropoesestimulerende legemidler kan senke HbA1c uten at gjennomsnittlig glukose endres. I en prospektiv studie falt HbA1c fra 57 til 53 mmol/mol etter intravenøst jern og fra 56 til 49 mmol/mol etter erytropoesestimulerende behandling, til tross for uendret målt gjennomsnittlig glukose [15].

Glykert albumin kan være et supplement når HbA1c er vanskelig å tolke. En metaanalyse med 25 932 dialysepasienter med diabetes fant en sammenheng mellom høyere glykert albumin og totalmortalitet, men ikke en statistisk sikker sammenheng med kardiovaskulær mortalitet [16]. Markøren mangler imidlertid allment aksepterte behandlingsmål og skal ikke brukes ukritisk ved hypoalbuminemi.

Laboratorieutredning

Tilpass omfanget etter klinikken. Vanlige prøver er:

• blodstatus med MCV og retikulocytter
• ferritin og transferrinmetning
• CRP
• albumin
• natrium, kalium og bikarbonat
• leverprøver og PT-INR ved mistenkt leversvikt
• TSH
• morgenkortisol ved klinisk mistanke om binyrebarksvikt
• vitamin B12 og folat
• supplerende infeksjons- eller malignitetsutredning ved indikasjon.

Ved dokumentert spontan hypoglykemi uten insulin eller insulinsekretagog skal prøvetaking under episoden vurderes med venøs glukose, insulin, C-peptid og ved behov analyse av sulfonylurea. Endogen hyperinsulinisme er sjelden i denne populasjonen, men skal ikke avfeies dersom insulin og C-peptid er inadekvat høye under verifisert hypoglykemi.

Vurdering av ernæring og skrøpelighet

Registrer vektutvikling, tørrvekt, BMI, livvidde når det er relevant, matinntak og funksjon. Vurder muskelstyrke, ganghastighet, fall, ADL og kognisjon. Serumalbumin er en prognostisk markør, men ikke et isolert mål på ernæring, fordi det påvirkes av inflammasjon og væskestatus.

Differensialdiagnoser

Diabetisk ketoacidose og hyperosmolar hyperglykemisk tilstand kan fortsatt forekomme hos pasienter med lav HbA1c. Fravær av polyuri ved anuri endrer presentasjonen. Hyperglykemi kan i stedet gi tørste, stor interdialytisk vektøkning, hyperkalemi og lungeødem [4].

Behandling

Overordnede mål

Behandlingsmålene er i prioritert rekkefølge:

1. forhindre alvorlig og tilbakevendende hypoglykemi
2. unngå symptomgivende eller uttalt hyperglykemi
3. identifisere og behandle underernæring, infeksjon og annen katabol sykdom
4. redusere behandlingsbyrden
5. bevare funksjon og livskvalitet
6. videreføre behandling av øvrig kardiovaskulær risiko.

En lav HbA1c skal ikke føre til videre glukosesenking. Sammenhengen mellom HbA1c og mortalitet ved hemodialyse er U-formet eller J-formet. I en metaanalyse med 83 684 deltakere var gjennomsnittlig HbA1c minst 69 mmol/mol (8,5 prosent) assosiert med 29 prosent høyere mortalitet sammenlignet med 48 til 57 mmol/mol. Svært lav HbA1c var også assosiert med økt mortalitet blant pasienter som nylig hadde startet hemodialyse [17]. I en prospektiv koreansk kohort var HbA1c minst 64 mmol/mol (8 prosent) assosiert med mer enn doblet mortalitet, men sammenhengen var ikke tydelig hos pasienter over 65 år [18].

Observasjonsdata skal ikke brukes til å angi et universelt HbA1c-mål. Et intervall omkring 48 til 64 mmol/mol kan være rimelig hos mange dialysepasienter når HbA1c er tolkbar, men målet skal være mindre strengt ved skrøpelighet, begrenset levetid eller høy hypoglykemirisiko. Direkte glukoseinformasjon skal veie tyngre enn HbA1c ved diskordans.

Akutt hypoglykemi

Behandle verifisert eller sterkt mistenkt hypoglykemi umiddelbart i henhold til lokal prosedyre. Hos våken pasient brukes hurtigvirkende karbohydrat med etterfølgende kontroll. Ved redusert bevissthet kreves intravenøs glukose, eller glukagon når intravenøs tilgang mangler. Ved nyresvikt må væskevolumet tas i betraktning.

Etter behandling skal glukose følges lenger enn hos pasienter med normal nyrefunksjon, særlig etter langtidsvirkende insulin eller sulfonylurea. Tilbakevendende hypoglykemi kan vedvare i mange timer. Innleggelse bør vurderes ved:

• alvorlig hypoglykemi
• residiv etter initial behandling
• eksponering for sulfonylurea
• kognitiv svikt eller utilstrekkelig støtte i hjemmet
• samtidig infeksjon, leversvikt eller allmennpåvirkning.

Deforskrivning

Ved dokumentert hypoglykemi skal legemidler med høy hypoglykemirisiko reduseres først:

1. sulfonylurea og glinider
2. måltidsinsulin som ikke motsvares av matinntak
3. langtidsvirkende insulin ved nattlig hypoglykemi eller fastehypoglykemi
4. øvrige legemidler som bidrar til redusert matinntak eller maskerte symptomer.

Fullstendig seponering av glukosesenkende behandling kan være riktig når pasienten har akseptabel glukoseprofil uten legemidler. Følg deretter glukose, fordi insulinbehovet kan komme tilbake etter bedret ernæring, tilfriskning fra akutt sykdom, endret dialyseforskrivning eller nyretransplantasjon.

Insulin

Insulindosen skal titreres mot direkte glukosemåling og ikke reduseres mekanisk etter én enkelt formel. Som utgangspunkt er det foreslått omkring 25 prosent lavere totaldose når GFR er under 50 ml/min/1,73 m² og omkring 50 prosent lavere dose når GFR er under 10 ml/min/1,73 m², sammenlignet med tidligere behov. Under dialyse kan ytterligere individualisering være nødvendig [19].

Ved uregelmessig matinntak er hurtigvirkende insulin etter måltid ofte tryggere enn fast dose før måltid. Dosen kan da tilpasses hvor mye pasienten faktisk har spist. Et enkelt basalregime med forsiktig korreksjon er ofte tryggere enn komplekse regimer med ferdigblandet insulin hos skrøpelige pasienter.

På hemodialysedager er det foreslått å redusere insulindosen med omkring 25 prosent, men behovet varierer. Noen får postdialytisk hyperglykemi og trenger ikke lavere basaldose. Bruk glukoseprofil over flere dialysesykluser før et permanent regime fastsettes [19].

Observasjonsdata fra en europeisk hemodialysekohort med 1 446 insulinbehandlede pasienter viste lavere mortalitet, færre kardiovaskulære hendelser og færre sykehusinnleggelser med insulinanaloger enn med humaninsulin, mens intradialytisk hypoglykemi var likartet. Gjenværende konfundering (residual confounding) kan ikke utelukkes, og funnene beviser derfor ikke kausal overlegenhet [20].

Tabellen samler utgangspunktene for insulindosering ved fallende nyrefunksjon som er beskrevet ovenfor. Hver angivelse er et startpunkt som skal titreres mot direkte glukosemåling, ikke en fast doseringsregel.

Ikke-insulinbasert behandling

Dersom CGM eller glukoseprofil viser behandlingstrengende hyperglykemi til tross for lav HbA1c, bør legemidler med lav hypoglykemirisiko vurderes.

DPP-4-hemmere kan brukes ved dialyse med preparatspesifikk dosering. Sitagliptin 25 mg daglig senket HbA1c med 0,72 prosentpoeng over 54 uker i en randomisert studie av dialysepasienter. Symptomatisk hypoglykemi forekom hos 6,3 prosent med sitagliptin og 10,8 prosent med glipizid, mens alvorlig hypoglykemi forekom hos henholdsvis 0 og 7,7 prosent [21]. Linagliptin krever ingen dosejustering for nyrefunksjon. I en mindre randomisert hemodialysestudie ga 5 mg daglig bedre HbA1c-senking enn voglibose uten rapportert alvorlig hypoglykemi [22].

Preparatvalg og forskrivning må følge gjeldende svensk preparatomtale og regional anbefaling. Internasjonale dialysestudier omfatter også preparater som ikke brukes rutinemessig i Sverige.

Metformin skal ikke brukes ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m² eller under dialyse. SGLT2-hemmere skal normalt avsluttes når dialyse startes, fordi evidens ved etablert dialyse mangler og den glukosesenkende effekten krever nyrefunksjon. GLP-1-reseptoragonister har lav iboende hypoglykemirisiko, men begrenset evidens ved dialyse. Kvalme, vekttap og redusert matinntak kan være uheldig ved burnt-out diabetes, underernæring eller skrøpelighet. Sulfonylurea bør som regel unngås på grunn av hypoglykemirisikoen [4,7].

Ernæring og behandling av underliggende sykdom

Vurdering av klinisk ernæringsfysiolog bør skje ved vekttap, redusert matinntak eller lavt albumin. Målet er tilstrekkelig energi og protein uten å skape en så restriktiv kost at underernæringen forverres. Måltidsplanleggingen skal samordnes med insulin og dialyse.

Utred og behandle:

• utilstrekkelig dialyse eller uremisk anoreksi
• depresjon
• tann- og munnproblemer
• gastroparese
• infeksjon
• hjertesvikt
• malignitet
• sosiale hindringer for innkjøp av mat og måltider.

Dialyserelaterte tiltak

Ved hemodialyse bør dialyseenheten ha en plan for glukosemåling og behandling av hypoglykemi. Kontroller dialysatets glukoseinnhold. Glukosefritt dialysat øker hypoglykemirisikoen og bør unngås hos høyrisikopasienter når alternativer finnes [12].

Måltid eller mellommåltid i forbindelse med dialyse kan redusere hypoglykemi, men skal tilpasses hemodynamisk toleranse og lokale prosedyrer. Tilbakevendende hypoglykemi mot slutten av behandlingen kan begrunne endret insulintidspunkt, lavere insulindose på dialysedagen eller målrettet karbohydrattilførsel.

Ved peritonealdialyse skal enhver endring i dialysevæskens glukosekonsentrasjon betraktes som en endring i pasientens karbohydratbelastning. Ikodekstrin kan redusere glukoseeksponeringen og bedre metabolske markører, men volumkontrollen må ikke forverres. Glukosesparende regimer krever felles planlegging mellom nefrolog, diabetolog og klinisk ernæringsfysiolog [13,14].

Pasientopplæring

Pasient og pårørende skal kjenne til:

• symptomer på hypoglykemi
• hvordan glukose kontrolleres og behandles
• at insulinbehovet kan være lavere på dialysedager
• at et utelatt måltid krever revurdering av måltidsinsulin
• når helsetjenesten skal kontaktes
• at diabeteskomplikasjoner og kardiovaskulær risiko består til tross for lav HbA1c.

Glukagon kan vurderes til insulinbehandlede pasienter med risiko for alvorlig hypoglykemi, forutsatt at pårørende kan bruke det.

Oppfølging og prognose

Oppfølgingsintervall

Etter legemiddelreduksjon, dialysestart eller endret dialyseforskrivning bør oppfølging skje innen dager til noen uker, avhengig av risiko. Vurder:

• hypoglykemifrekvens og behov for hjelp
• glukoseprofil eller CGM-data
• matinntak og vekt
• endringer i dialyseforskrivning
• legemiddelliste
• anemi, jernbehandling og erytropoesestimulerende behandling.

HbA1c kan måles omtrent hver tredje måned, men skal alltid tolkes sammen med hemoglobin, behandling av renal anemi og direkte glukoseinformasjon. Ved stabil legemiddelfri normoglykemi kan glukosemålingen glisnes ut, men den skal intensiveres igjen ved vektøkning, bedret appetitt, kortisonbehandling, infeksjon, endret peritonealdialyse eller transplantasjon.

Prognostisk betydning

Burnt-out diabetes er ikke i seg selv bevist å være årsak til økt mortalitet. Lav HbA1c kan være en markør for anemi, inflammasjon, protein-energy wasting, skrøpelighet og komorbiditet. Disse faktorene bidrar sannsynligvis til den økte mortaliteten i grupper med svært lav HbA1c [1,9,10].

Samtidig er tilbakevendende hypoglykemi potensielt direkte skadelig gjennom fall, kramper, kognitiv påvirkning, arytmi og iskemiske hendelser. Den viktigste prognostiske intervensjonen er derfor ofte tryggere behandling snarere enn lavere HbA1c.

Diabeteskomplikasjoner og kardiovaskulær forebygging

Tidligere retinopati, nevropati, fotsykdom og perifer karsykdom går ikke tilbake når glukosenivåene faller. Fortsett med:

• fotundersøkelser og sårforebygging
• øyeoppfølging når det er klinisk relevant
• blodtrykksbehandling
• røykeslutt
• fysisk aktivitet tilpasset funksjonsnivå
• behandling av kardiovaskulær sykdom etter ordinære indikasjoner.

Statinbehandling skal ikke rutinemessig startes utelukkende på grunn av diabetes hos en pasient som allerede er i kronisk dialyse, men etablert behandling kan ofte videreføres. Vurderingen skal følge gjeldende nefrologisk og kardiovaskulær praksis.

Nyretransplantasjon

Etter nyretransplantasjon øker insulineliminasjonen, samtidig som glukokortikoider og kalsinevrinhemmere kan øke insulinresistensen og svekke insulinsekresjonen. En pasient som har vært legemiddelfri under dialyse, kan derfor raskt på nytt utvikle behandlingstrengende hyperglykemi. Diabetesstatus skal revurderes tidlig etter transplantasjon [23].

Egnede pasienter med diabetes og avansert nyresykdom bør vurderes tidlig for nyretransplantasjon. Henvisning før dialyse, ofte allerede ved eGFR under 30 ml/min/1,73 m², gir tid til å utrede kardiovaskulær sykdom, fedme, perifer karsykdom og skrøpelighet [24].

Samordning

Håndteringen bør samordnes mellom nefrolog, diabetolog, dialysesykepleier, klinisk ernæringsfysiolog og primærhelsetjeneste. Ved skrøpelighet, kognitiv svikt eller gjentatte hypoglykemier må behandlingsplanen ofte forenkles, og pårørende eller kommunal helse- og omsorgstjeneste involveres. Aktuelle oversikter understreker at behandlingsmål ved avansert nyresykdom skal ta utgangspunkt i komorbiditet, skrøpelighet og hypoglykemirisiko, med CGM som støtte hos insulinbehandlede dialysepasienter [25].

Kilder

1. Park J et al. Glycemic Control in Diabetic Dialysis Patients and the Burnt-Out Diabetes Phenomenon. Current Diabetes Reports 2012. PMID: 22638938
2. Galindo RJ et al. Diabetes technology in people with diabetes and advanced chronic kidney disease. Diabetologia 2024. PMID: 39112642
3. Kaminski CY et al. Assessment of Glycemic Control by Continuous Glucose Monitoring, Hemoglobin A1c, Fructosamine, and Glycated Albumin in Patients With End-Stage Kidney Disease and Burnt-Out Diabetes. Diabetes Care 2024. PMID: 38085705
4. Cavallari G, Mancini E. The Nephrologist's Role in the Collaborative Multi-Specialist Network Taking Care of Patients with Diabetes on Maintenance Hemodialysis: An Overview. Journal of Clinical Medicine 2022. PMID: 35329847
5. Rhee CM et al. Hypoglycemia-Related Hospitalizations and Mortality Among Patients With Diabetes Transitioning to Dialysis. American Journal of Kidney Diseases 2018. PMID: 30037725
6. Rossing P et al. Executive summary of the KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: an update based on rapidly emerging new evidence. Kidney International 2022. PMID: 36272755
7. de Boer IH et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association and Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Diabetes Care 2022. PMID: 36189689
8. Grube D et al. Insulin use in chronic kidney disease and the risk of hypoglycemic events. BMC Nephrology 2022. PMID: 35189851
9. Kalantar-Zadeh K et al. Malnutrition-inflammation complex syndrome in dialysis patients: causes and consequences. American Journal of Kidney Diseases 2003. PMID: 14582032
10. Abdelhafiz AH et al. The effect of frailty should be considered in the management plan of older people with Type 2 diabetes. Future Science OA 2016. PMID: 28031949
11. Ling J et al. Use of Continuous Glucose Monitoring in the Assessment and Management of Patients With Diabetes and Chronic Kidney Disease. Frontiers in Endocrinology 2022. PMID: 35528010
12. Abe M, Kalantar-Zadeh K. Haemodialysis-induced hypoglycaemia and glycaemic disarrays. Nature Reviews Nephrology 2015. PMID: 25848881
13. Kezić A et al. Glycemic Control in Patients with Diabetes on Peritoneal Dialysis: From Glucose Sparing Approach to Glucose Monitoring. Life 2025. PMID: 40430224
14. Lambie M et al. Insulin resistance in cardiovascular disease, uremia, and peritoneal dialysis. Trends in Endocrinology and Metabolism 2021. PMID: 34266706
15. Konya J et al. Use of complementary markers in assessing glycaemic control in people with diabetic kidney disease undergoing iron or erythropoietin treatment. Diabetic Medicine 2013. PMID: 23758176
16. Copur S et al. Serum glycated albumin predicts all-cause mortality in dialysis patients with diabetes mellitus: meta-analysis and systematic review of a predictive biomarker. Acta Diabetologica 2021. PMID: 32862262
17. Hill CJ et al. Glycated hemoglobin and risk of death in diabetic patients treated with hemodialysis: a meta-analysis. American Journal of Kidney Diseases 2014. PMID: 23958400
18. Park JI et al. Glycemic Control and Mortality in Diabetic Patients Undergoing Dialysis Focusing on the Effects of Age and Dialysis Type: A Prospective Cohort Study in Korea. PLoS One 2015. PMID: 26285034
19. Mallappallil M et al. Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus in Advanced Chronic Kidney Disease for the Primary Care Physician. Cureus 2024. PMID: 39149651
20. Ebert T et al. Use of Analog and Human Insulin in a European Hemodialysis Cohort With Type 2 Diabetes: Associations With Mortality, Hospitalization, MACE, and Hypoglycemia. American Journal of Kidney Diseases 2024. PMID: 37657634
21. Arjona Ferreira JC et al. Efficacy and safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and ESRD receiving dialysis: a 54-week randomized trial. American Journal of Kidney Diseases 2013. PMID: 23352379
22. Mori K et al. Linagliptin monotherapy compared with voglibose monotherapy in patients with type 2 diabetes undergoing hemodialysis: a 12-week randomized trial. BMJ Open Diabetes Research and Care 2016. PMID: 27547421
23. Chowdhury TA et al. Management of diabetes in people with advanced chronic kidney disease. Diabetic Medicine 2025. PMID: 38992927
24. Kukla A et al. Transplant Options for Patients With Diabetes and Advanced Kidney Disease: A Review. American Journal of Kidney Diseases 2021. PMID: 33992729
25. Gallieni M et al. Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes on hemodialysis. Acta Diabetologica 2021. PMID: 33743082