LDL-kolesterol, Friedewalds ligning

Klinisk bakgrunn

LDL-kolesterol er det primære målet for lipidsenkende behandling i så godt som alle gjeldende retningslinjer, og terskelverdiene for behandlingsstart og måloppnåelse er uttrykt i mg/dL eller mmol/L LDL-kolesterol. Gullstandarden tersklene opprinnelig ble validert mot, er ultrasentrifugering (β-kvantifisering), en metode som er for dyr og langsom til rutinebruk. Friedewalds likning gir et estimat av LDL-kolesterol ut fra tre variabler som inngår i en vanlig lipidprofil og krever ingen ekstra analyse. Det er nettopp denne enkelheten som har gjort likningen til den dominerende metoden globalt i over femti år.

Beslutningen likningen tjener, er om en pasient når LDL-målet sitt eller ikke, og om dosejustering av statin eller tillegg av ezetimib eller PCSK9-hemmer er berettiget. Problemet er at likningen er minst nøyaktig nettopp der beslutningen er vanskeligst: hos pasienter med lavt LDL-kolesterol og forhøyede triglyserider, det vil si de høyrisikopasientene som behandles mest aggressivt.

Beregning av LDL-kolesterol, Friedewalds likning

Likningen bygger på at totalkolesterol utgjøres av summen av LDL-kolesterol, HDL-kolesterol og VLDL-kolesterol. VLDL-kolesterol estimeres i sin tur fra triglyserider med et fast forholdstall på 5:1 (mg/dL), basert på at VLDL-partiklene i gjennomsnitt bærer en femdel av massen sin som kolesterol:

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{5} \quad (\text{mg/dL})$$

I mmol/L blir faktoren 2,2 i stedet for 5, ettersom enhetsomregningen mellom mmol/L triglyserider og mg/dL triglyserider er en annen enn for kolesterol:

$$\text{LDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C} - \frac{\text{TG}}{2{,}2} \quad (\text{mmol/L})$$

Utledningskohorten besto av pasienter ved National Institutes of Health i Bethesda, og likningen ble publisert i 1972 av Friedewald, Levy og Fredrickson [1]. Kohorten omfattet pasienter med ulike former for dyslipidemi der LDL-kolesterol ble målt med preparativ ultrasentrifugering. Likningen ble validert mot β-kvantifisering hos fastende individer med triglyserider under 400 mg/dL (4,5 mmol/L). Både fastende og ikke-fastende prøver ble opprinnelig akseptert, men likningen forutsetter at triglyseridene ikke er så høye at det faste 5:1-forholdet bryter sammen.

Tolkning i praksis

Friedewalds likning er ikke et risikoinstrument med bånd som leder til ulike tiltak, men et estimat av en laboratorievariabel. Tolkningsverdien ligger i hvor godt estimatet samsvarer med direkte målt LDL-kolesterol, og dermed i hvor mye man kan stole på en gitt verdi ved behandlingsbeslutninger.

Non-HDL-kolesterol (totalkolesterol minus HDL-kolesterol) påvirkes ikke av triglyserider og er et robust alternativt mål ved hypertriglyseridemi. Det krever ingen ekstra analyse og fanger opp alt aterogent kolesterol båret av LDL og VLDL.

Validering og ytelse

Friedewalds likning er validert i flere store kohorter mot LDL-kolesterol målt med ultrasentrifugering. Den mest omfattende eksterne evalueringen ble gjennomført av Martin og medarbeidere i Very Large Database of Lipids, som omfattet 1 310 440 voksne amerikanere med lipidprofiler målt med vertikal ultrasentrifugering mellom 2009 og 2011 [2]. Lipidfordelingen tilsvarte NHANES og dermed den amerikanske befolkningen. Studien viste at Friedewalds likning systematisk underestimerer LDL-kolesterol, og at feilen er størst ved lave LDL-nivåer og samtidig forhøyede triglyserider. Blant pasienter med Friedewald-estimert LDL-C under 70 mg/dL hadde 23 % en direkte målt verdi på 70 mg/dL eller høyere. Når triglyseridene samtidig lå mellom 150 og 199 mg/dL, steg andelen til 39 %, og ved triglyserider 200 til 399 mg/dL var tallet 59 % [2].

I en senere studie fra samme database ble Friedewalds likning sammenlignet med Martin/Hopkins-likningen og Sampson-likningen hos 111 939 pasienter med triglyserider 400 til 799 mg/dL [3]. Friedewalds likning klassifiserte bare 19,3 % av pasientene i riktig retningslinjekategori, sammenlignet med 62,1 % for utvidet Martin/Hopkins og 40,4 % for Sampson. For pasienter med LDL-C under 70 mg/dL var Friedewalds treffsikkerhet lav, 5,1 %, og for LDL-C under 40 mg/dL hadde 92,5 % av pasientene et avvik på minst 30 mg/dL mot direkte målt verdi [3].

Sampson-likningen, som er utledet fra 8 656 pasienter ved NIH mellom 1976 og 1999, presterte betydelig bedre enn Friedewalds likning i eksterne valideringer [4]. Mot β-kvantifisering hadde Sampson en RMSE på 15,2 mg/dL og R² på 0,965, sammenlignet med Friedewalds RMSE på 32 mg/dL og R² på 0,881. Ved hypertriglyseridemi var det gjennomsnittlige absolutte avviket 24,9 mg/dL for Sampson mot 56,4 mg/dL for Friedewald. Sampson-likningen er dessuten validert for triglyserider opp til 800 mg/dL og ga 35 % færre feilklassifiseringer enn Friedewald i dette intervallet [4].

Begrensninger

Det faste 5:1-forholdet mellom triglyserider og VLDL-kolesterol er likningens kjernesvakhet. Forholdet varierer i virkeligheten med triglyseridnivået, LDL-nivået og den metabolske profilen. Ved høye triglyserider blir VLDL-partiklene mer triglyseridrike per kolesterolenhet, slik at forholdet overstiger 5:1 og likningen dermed underestimerer VLDL-kolesterol og overestimerer LDL-kolesterol. Ved svært lave LDL-nivåer blir den absolutte feilen liten, men den relative feilen stor, noe som får konsekvenser for klassifiseringen omkring behandlingsterskler.

Likningen gjelder ikke for ikke-fastende prøver med måltidsutløst triglyseridstigning, og den gjelder ikke i det hele tatt ved triglyserider ≥400 mg/dL (≥4,5 mmol/L). Ved type III-hyperlipoproteinemi (dysbetalipoproteinemi) er VLDL-sammensetningen unormal og forholdstallet helt brutt, slik at likningen gir gale verdier uansett triglyseridnivå.

Den vanligste feilen i klinisk praksis er å stole blindt på en Friedewald-estimert LDL-verdi under 70 mg/dL hos en høyrisikopasient med moderat forhøyede triglyserider, og dermed avstå fra intensivert behandling som faktisk er indisert. En annen vanlig feil er å bruke likningen ved triglyserider over 400 mg/dL når laboratoriet ikke automatisk sperrer utsvaret.

Kilder

1. Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18(6):499–502. PMID: 4337382
2. Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB m.fl. Friedewald-estimated versus directly measured low-density lipoprotein cholesterol and treatment implications. J Am Coll Cardiol. 2013;62(8):732–739. PMID: 23524048
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Sampson M, Ling C, Sun Q m.fl. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–548. PMID: 32101259