LDL-kolesterol, Sampsons ligning

Klinisk bakgrunn

LDL-kolesterol er det primære målet for lipidsenkende behandling i så godt som alle gjeldende retningslinjer, og terskelverdiene har sunket gradvis. Ved svært lave LDL-nivåer, særlig i kombinasjon med forhøyede triglyserider, blir den klassiske Friedewald-likningen stadig mer usikker. Den bygger på et fast forhold mellom triglyserider og VLDL-kolesterol (5:1), noe som ikke gjelder ved hypertriglyseridemi, og laboratorier faller ofte tilbake på direkte kjemiske LDL-analyser når triglyseridene overstiger 400 mg/dL. Disse analysene er imidlertid dårlig standardiserte og kan gi systematisk avvikende resultater. Sampsons likning ble utviklet for å fylle dette tomrommet: et beregnet LDL-estimat som forblir anvendelig opp til triglyseridnivåer på 800 mg/dL, og som dessuten presterer bedre enn Friedewald ved lave LDL-nivåer, uten å kreve andre analyser enn standard lipidpanel [1].

Beregning av LDL-kolesterol, Sampsons likning

Likningen estimerer LDL-kolesterol ut fra tre variabler som inngår i en standard lipidprøve: totalkolesterol (TC), HDL-kolesterol og triglyserider (TG). Alle verdier angis i mg/dL. Likningen bruker dessuten non-HDL-kolesterol, som beregnes som TC minus HDL-kolesterol. Den fullstendige formelen er:

$$\text{LDL-C} = \frac{\text{TC}}{0{,}948} - \frac{\text{HDL-C}}{0{,}971} - \left(\frac{\text{TG}}{8{,}56} + \frac{\text{TG} \times \text{non-HDL-C}}{2140} - \frac{\text{TG}^2}{16100}\right) - 9{,}44$$

der $\text{non-HDL-C} = \text{TC} - \text{HDL-C}$.

Til forskjell fra Friedewald, som bruker et fast TG:VLDL-forhold, estimerer Sampsons likning VLDL-kolesterol med en multippel regresjonsmodell der både et lineært TG-ledd, et interaksjonsledd mellom TG og non-HDL-kolesterol og et kvadratisk TG-ledd inngår. Dette gjør at likningen fanger opp den ikke-lineære sammenhengen mellom triglyserider og VLDL-kolesterol ved høye TG-nivåer.

Utledningskohorten besto av 8 656 pasienter undersøkt ved National Institutes of Health Clinical Center mellom 1976 og 1999, med til sammen 18 715 LDL-C-målinger utført med β-kvantifisering som referansemetode [1]. Dataene ble tilfeldig delt i like store trenings- og valideringssett. Kohorten hadde en overrepresentasjon av pasienter med dyslipidemi, inkludert mange med svært høye LDL-C- og TG-nivåer, noe som var et bevisst designvalg for å sikre at likningen skulle fungere nettopp i de vanskelige tilfellene. Ekstern validering ble gjort mot både β-kvantifisering (n = 28 891) og direkte LDL-C-analyser (n = 252 888) fra flere uavhengige datakilder [1].

Tolkning i praksis

Sampsons likning er ikke et risikovurderingsinstrument, men en beregningsmetode som skal erstatte eller supplere Friedewald-likningen i laboratoriet. Den estimerte LDL-C-verdien skal tolkes mot de samme behandlingstersklene som gjelder for direkte målt LDL-C, det vil si i tråd med gjeldende retningslinjer for kardiovaskulær forebygging.

Den kliniske nytten oppstår i to bestemte situasjoner:

Når triglyseridene overstiger 800 mg/dL, skal likningen ikke brukes. I den situasjonen bør direkte måling vurderes, eventuelt at man behandler ut fra non-HDL-kolesterol i stedet.

Validering og ytelse

I utledningsstudien ble det rapportert en helning på 0,964 mot β-kvantifisering, RMSE 15,2 mg/dL og R² 0,9648, noe som var overlegent Friedewald (helning 1,056, RMSE 32 mg/dL, R² 0,8808) og Martin (helning 0,945, RMSE 25,7 mg/dL, R² 0,9022) [1]. For pasienter med hypertriglyseridemi var det gjennomsnittlige absolutte avviket (MAD) 24,9 mg/dL for Sampson sammenlignet med 56,4 mg/dL for Friedewald og 44,8 mg/dL for Martin. Antallet feilklassifiseringer ved behandlingstersklene 70, 100 og 190 mg/dL ble redusert med 35 % for pasienter med TG 400 til 800 mg/dL sammenlignet med Friedewald [1].

I den store eksterne valideringen i Very Large Database of Lipids (VLDbL), med 5 051 467 pasienter og ultrasentrifugering (VAP) som referanse, klassifiserte Sampsons likning LDL-C i riktig behandlingskategori i 86,3 % av tilfellene, sammenlignet med 89,6 % for Martin/Hopkins og 83,2 % for Friedewald [2]. Medianfeilen var 1,7 mg/dL for Sampson, 0,3 mg/dL for Martin/Hopkins og høyere for Friedewald. For pasienter med TG 150 til 399 mg/dL var Sampsons treffsikkerhet 79,3 % mot Martin/Hopkins 83,5 % og Friedewald 67,8 % [2].

Ved høyere triglyseridnivåer (TG 400 til 799 mg/dL) har flere studier vist at Sampsons likning presterer dårligere enn ventet. I en sammenlignende studie av 111 939 pasienter med TG i dette intervallet var Sampsons treffsikkerhet 40,4 %, sammenlignet med 62,1 % for extended Martin/Hopkins og 19,3 % for Friedewald [3]. For pasienter med LDL-C under 70 mg/dL var Sampsons treffsikkerhet 26,4 %, og for LDL-C under 40 mg/dL bare 14,4 %. Andelen pasienter med en feil på 30 mg/dL eller mer ved LDL-C under 40 mg/dL var 38,7 % for Sampson, sammenlignet med 2,7 % for extended Martin/Hopkins og 92,5 % for Friedewald [3]. Forfatterne konkluderer med at man uansett valgt metode bør være forsiktig med estimert LDL-C i dette triglyseridintervallet.

En studie av 88 943 tyrkiske voksne, der direkte LDL-C-analyser (Roche, Beckman, Siemens) ble brukt som referanse, fant at extended Martin/Hopkins generelt samsvarte best, men at Sampsons likning presterte best eller delt best hos pasienter med TG ≥400 mg/dL, avhengig av analysemetode [4]. Samtidig underestimerte Sampsons likning LDL-C i takt med stigende triglyserider for Roche- og Beckman-analysene [4].

En retrospektiv studie av 146 106 pasienter med etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom og TG under 400 mg/dL fant en diskordans på 9 % mellom Friedewald og Sampson ved terskelen 70 mg/dL, og 7 % mellom Sampson og Martin/Hopkins [5]. Blant pasienter med TG ≥150 mg/dL hadde 27 % en forskjell på mer enn 10 mg/dL mellom Friedewald og Sampson, og 23 % mellom Sampson og Martin/Hopkins. Martin/Hopkins estimerte konsekvent høyere LDL-C enn både Friedewald og Sampson, noe som tyder på at Sampson, i likhet med Friedewald, kan medføre risiko for underestimering og underbehandling hos høyrisikopasienter [5].

Begrensninger

Sampsons likning er ikke validert for triglyserider over 800 mg/dL og skal ikke brukes i dette området. Også innenfor det validerte intervallet (TG 400 til 800 mg/dL) er usikkerheten betydelig, særlig ved lave LDL-C-nivåer, og flere uavhengige studier har vist at extended Martin/Hopkins presterer bedre i dette intervallet [2, 3].

Utledningskohorten fra NIH Clinical Center (1976 til 1999) var selektert med en overrepresentasjon av pasienter med alvorlig dyslipidemi. Dette styrket likningens ytelse nettopp for disse pasientene i utledningen, men kan ha overdrevet fordelen sammenlignet med Friedewald i en mer normalfordelt populasjon. I den store VLDbL-kohorten, som er befolkningsrepresentativ for USA, var Sampsons likning riktignok bedre enn Friedewald totalt sett, men dårligere enn Martin/Hopkins [2].

Likningen forutsetter at samtlige inngående verdier (TC, HDL-C, TG) er korrekt målt. Ved ikke-fastende prøvetaking kan triglyseridene være forhøyede uten å gjenspeile pasientens basale metabolisme, noe som påvirker estimatet. Likningen korrigerer ikke for Lp(a)-kolesterol, som bidrar til målt LDL-C, men ikke lar seg påvirke av statinbehandling.

En viktig fallgruve er at Sampsons likning, i likhet med Friedewald, har en tendens til å underestimere LDL-C ved lave nivåer og forhøyede triglyserider, selv om underestimeringen er mindre uttalt enn for Friedewald. Hos pasienter der en nøyaktig LDL-C-verdi er avgjørende for behandlingsbeslutningen, særlig ved etablert kardiovaskulær sykdom og LDL-C nær en behandlingsterskel, bør direkte måling eller Martin/Hopkins-likningen vurderes i første rekke [2, 5].

Kilder

1. Sampson M, Ling C, Sun Q m.fl. A new equation for calculation of low-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia. JAMA Cardiol. 2020;5(5):540–8. PMID: 32101259
2. Samuel C, Park J, Sajja A m.fl. Accuracy of 23 equations for estimating LDL cholesterol in a clinical laboratory database of 5,051,467 patients. Glob Heart. 2023;18(1):36. PMID: 37361322
3. Sajja A, Park J, Sathiyakumar V m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open. 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
4. Ertürk Zararsız G, Bolat S, Cephe A m.fl. Validation of Friedewald, Martin-Hopkins and Sampson low-density lipoprotein cholesterol equations. PLoS One. 2022;17(5):e0263860. PMID: 35559957
5. Sajja A, Li HF, Spinelli KJ m.fl. Discordance between standard equations for determination of LDL cholesterol in patients with atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2022;79(6):530–541. PMID: 35144744