Ezetimib: plass i behandlingen og forventet reduksjon av LDL-C

Definisjon og farmakologisk grunnlag

Ezetimib er et ikke-statinbasert lipidsenkende legemiddel som hemmer transportøren Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) i tarmen. Ved å redusere den intestinale kolesterolabsorpsjonen reduserer det mengden kolesterol som tilføres leveren. Leverens respons omfatter økt uttrykk av LDL-reseptorer (LDLR), noe som øker fjerningen av sirkulerende LDL-partikler.

Den viktigste kliniske effekten er derfor reduksjon av LDL-kolesterol (LDL-C) gjennom en mekanisme som kompletterer statinenes virkning. Statiner reduserer leverens kolesterolsyntese, mens ezetimib begrenser det intestinale kolesterolopptaket.

Forventet reduksjon av LDL-C

Ezetimib gir en moderat reduksjon av LDL-C som monoterapi og en ytterligere reduksjon når det legges til statinbehandling.

Den absolutte reduksjonen avhenger av LDL-C-konsentrasjonen før behandling og det samtidige lipidsenkende regimet. Ezetimib er særlig relevant når den nødvendige gjenværende reduksjonen av LDL-C er større enn det som med rimelighet kan oppnås med statin alene, men ikke nødvendigvis krever den kraftigere effekten av en PCSK9-hemmer.

Plass i lipidsenkende behandling

Generell behandlingssekvens

Høyintensiv statinbehandling er fortsatt grunnlaget for lipidsenkende behandling hos pasienter med kronisk koronarsyndrom, akutt koronarsyndrom (ACS), aterosklerotisk perifer arteriesykdom og andre situasjoner med svært høy risiko. Statinet skal forskrives i høyeste tolererte dose.

Når LDL-C fortsatt ligger over behandlingsmålet til tross for maksimalt tolerert statinbehandling, er ezetimib det foretrukne innledende kombinasjonslegemidlet. Det er også et egnet førstevalg ved legemiddelbehandling når pasienten ikke tåler noe statinregime.

Behandlingssekvensen for pasienter med kronisk koronarsyndrom er:

• Livsstilstiltak og et maksimalt tolerert høyintensivt statin.

• Legg til ezetimib dersom LDL-C-målet ikke nås.

• Legg til en PCSK9-hemmer dersom målet fortsatt ikke nås til tross for maksimalt tolerert statin pluss ezetimib.

• Vurder bempedosyre hos utvalgte pasienter, særlig pasienter med statinintoleranse eller vedvarende manglende måloppnåelse.

Hos pasienter med statinintoleranse kan ezetimib brukes initialt. Dersom LDL-C fortsatt ligger over behandlingsmålet, anbefales bempedosyre i de relevante retningslinjene; kombinasjon med en PCSK9-hemmer er også beskrevet for høyrisikopasienter med aterosklerotisk perifer arteriesykdom.

Kronisk koronarsyndrom

Pasienter med kronisk koronarsyndrom anses å ha svært høy kardiovaskulær risiko. Det anbefalte målet for LDL-C er:

• LDL-C <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), og

• minst 50 % reduksjon fra utgangsverdien.

Hos en pasient som får en residiverende aterotrombotisk hendelse under behandling med maksimalt tolerert statin, kan et LDL-C-mål under 1,0 mmol/L (<40 mg/dL) vurderes. Retningslinjene beskriver residiv innen 2 år i enkelte kliniske situasjoner, mens den bredere lipidsenkende anbefalingen viser til en residiverende hendelse uten krav om at den skal være av samme type som den initiale hendelsen.

Ezetimib anbefales når LDL-C-målet ikke nås med høyeste tolererte statindose. Denne anbefalingen har klasse I-status med evidensnivå B i anbefalingene for lipidsenkende behandling ved kronisk koronarsyndrom.

Akutt koronarsyndrom

Perioden umiddelbart etter ACS er forbundet med særlig høy risiko for residiverende kardiovaskulære hendelser. Intensiv LDL-C-senkning bør derfor startes tidlig og ikke utsettes til poliklinisk oppfølging.

Høydose statinbehandling bør startes eller videreføres så tidlig som mulig, uavhengig av den initiale LDL-C-konsentrasjonen. Hos pasienter som allerede fikk lipidsenkende behandling før innleggelsen, bør behandlingen intensiveres under den aktuelle innleggelsen.

Ezetimib kan legges til under ACS-innleggelsen i flere situasjoner:

• når pasienten allerede får maksimalt tolerert statin og sannsynligvis ikke vil nå LDL-C-målet med statinbehandling alene;

• når pasienten ikke tidligere har brukt statin, men sannsynligvis ikke vil nå målet med høyintensiv statinmonoterapi;

• når pasienten fikk lav- eller moderatintensiv statinbehandling før ACS og trenger intensivering av behandlingen.

Retningslinjene angir at det anbefales å legge til ezetimib etter 4–6 uker med maksimalt tolerert statinbehandling når LDL-C-målet ikke er nådd. I tillegg bør oppstart av høyintensivt statin pluss ezetimib under den aktuelle innleggelsen vurderes hos behandlingsnaive ACS-pasienter som ikke forventes å nå målet med statinbehandling alene.

Dersom pasienten allerede fikk statin pluss ezetimib før innleggelsen og fortsatt ligger over behandlingsmålet, bør en PCSK9-hemmer startes under ACS-innleggelsen i henhold til retningslinjene.

Diabetes mellitus

Kombinasjonen av ezetimib og statin er særlig relevant hos pasienter med diabetes og nylig ACS. I IMPROVE-IT-populasjonen var reduksjonen i alvorlige kardiovaskulære hendelser større i undergruppen med diabetes enn i hele kohorten.

Pasienter med type 1-diabetes kan ha økt kolesterolabsorpsjon sammenlignet med pasienter med type 2-diabetes. Dette gir en farmakologisk begrunnelse for mulig større effekt av ezetimib ved type 1-diabetes, selv om egne randomiserte studier fortsatt er nødvendige for å undersøke dette spesifikt.

Hos yngre pasienter med type 1-diabetes kan tidlig statinbehandling være berettiget når sykdomsvarigheten er lang, når to ytterligere risikofaktorer foreligger eller ved mikroalbuminuri. Ezetimib kan være særlig nyttig når LDL-C fortsatt ligger over målet til tross for statinbehandling.

Aterosklerotisk perifer arteriesykdom

Lipidsenkende behandling anbefales hos pasienter med aterosklerotisk perifer arteriesykdom. LDL-C-målet er <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), sammen med en reduksjon på mer enn 50 % fra utgangsverdien.

Statiner anbefales til alle pasienter med perifer arteriesykdom. Dersom LDL-C-målet ikke nås med maksimalt tolerert statinbehandling, er det indisert å legge til ezetimib. Dersom kombinasjonen fortsatt er utilstrekkelig, anbefales en PCSK9-hemmer.

Hos statinintolerante pasienter med høy kardiovaskulær risiko som ikke når LDL-C-målet med ezetimib, kan bempedosyre legges til, enten alene eller i kombinasjon med en PCSK9-hemmer.

Klinisk evidens for kardiovaskulær gevinst

Hos pasienter med nylig ACS har tillegg av ezetimib til statinbehandling vist kardiovaskulær gevinst, i samsvar med den ytterligere LDL-C-senkningen (Cannon m.fl., PMID 26039521).

I IMPROVE-IT ble 18 144 pasienter med nylig ACS og initiale LDL-C-verdier mellom 50 og 125 mg/dL (1,3–3,2 mmol/L) behandlet med statinbehandling med eller uten ezetimib. Ezetimib ble gitt i dosen 10 mg/dag. I løpet av 7 års oppfølging ga kombinasjonen en ytterligere relativ reduksjon på 6,4 % i hendelser knyttet til aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom.

Det retningslinjedefinerte endepunktet for alvorlige kardiovaskulære hendelser omfattet kardiovaskulær død, ikke-fatalt hjerteinfarkt, ustabil angina som krevde reinnleggelse, koronar revaskularisering utført minst 30 dager etter randomisering eller ikke-fatalt slag. Simvastatin pluss ezetimib reduserte dette sammensatte endepunktet sammenlignet med simvastatin alene, med en hasardratio på 0,94 og et 95 % konfidensintervall på 0,89–0,99. Behandlingseffekten var mer uttalt hos pasienter med diabetes, der hasardratioen var 0,85 med et 95 % konfidensintervall på 0,78–0,94.

Den absolutte gevinsten ble beskrevet som moderat, med en absolutt risikoreduksjon på 2,0 % etter nylig ACS. Resultatene støtter likevel prinsippet om at ytterligere LDL-C-senkning med ezetimib gir en inkrementell gevinst på kliniske utfall når det legges til statinbehandling.

En studie som sammenlignet moderatintensivt statin pluss ezetimib med høyintensiv statinmonoterapi, viste at kombinasjonen ikke var dårligere med hensyn til et sammensatt endepunkt etter 3 år. I kombinasjonsgruppen oppnådde en større andel pasienter LDL-C <70 mg/dL, og det var færre behandlingsavbrudd eller dosereduksjoner relatert til intoleranse. Dette støtter bruk av kombinasjonsbehandling når et høyintensivt statin tolereres dårlig eller har utilstrekkelig effekt.

Legemiddelbruk og praktisk forskrivning

Dose

Dosen er:

• Ezetimib 10 mg én gang daglig

Dette var dosen som ble brukt i ACS-evidensen for kliniske utfall oppsummert ovenfor.

Ezetimib brukes vanligvis sammen med et statin, enten som separate tabletter eller som en fastdosekombinasjon. Fastdosekombinasjoner som omfatter statiner og bempedosyre, er også tilgjengelige.

Kombinasjon med statiner

Ezetimib bør generelt kombineres med høyeste tolererte statindose når pasienten kan bruke statin. Kombinasjonen har komplementære farmakologiske virkninger og gir en ytterligere LDL-C-reduksjon på omtrent 15–20 %.

Tilgjengelig evidens viser at tillegg av ezetimib til et statin ikke øker forekomsten av kreatinkinaseøkninger eller muskelbivirkninger sammenlignet med statinbehandling alene. Dette er klinisk viktig når behandlingen må intensiveres hos pasienter som er bekymret for muskelsymptomer eller ikke tåler høyere statindoser.

Statinintoleranse

Hos pasienter som ikke tåler noe statinregime, kan ezetimib brukes som førstevalg blant ikke-statinbaserte legemidler. Dersom LDL-C-målet fortsatt ikke nås, støtter retningslinjene tillegg av bempedosyre. Hos pasienter med høy eller svært høy risiko kan andre ikke-statinbaserte legemidler med dokumentert kardiovaskulær gevinst velges ut fra hvilken grad av LDL-C-reduksjon som kreves.

Lever- og muskelsikkerhet

Livstruende leversvikt forbundet med ezetimib beskrives som svært sjelden. Tillegg av ezetimib til statinbehandling førte ikke til flere kreatinkinaseøkninger eller muskelbivirkninger enn statinmonoterapi.

Lipidnivåene bør kontrolleres på nytt etter oppstart eller endring av behandlingen, med oppmerksomhet på sikkerhetsforhold og toleranse. ACS-anbefalingene angir ny vurdering etter 4–6 uker.

Retningslinjeanbefalinger

Kronisk koronarsyndrom

Akutt koronarsyndrom

Perifer arteriesykdom

Monitorering og oppfølging

LDL-C bør kontrolleres 4–6 uker etter oppstart eller intensivering av behandlingen og etter hver påfølgende behandlingsjustering. Vurderingen bør avklare:

• om LDL-C-målet er nådd;

• om den nødvendige prosentvise reduksjonen fra utgangsverdien er oppnådd;

• om behandlingen tolereres;

• om sikkerhetsmessige forhold krever endring av regimet.

Etter ACS bør lipidsenkende behandling opprettholdes livslangt med mål om å opprettholde anbefalt LDL-C-nivå. Tidlig behandlingsstart fremheves fordi perioden etter ACS er særlig sårbar, og forsinket intensivering kan forlenge eksponeringen for utilstrekkelig kontrollert LDL-C.

Oppfølgingen bør også omfatte etterlevelse av behandlingen, ettersom manglende behandlingsintensivering, bivirkninger, motvilje mot statinbruk og forsinket kontroll etter utskrivelse alle kan bidra til manglende måloppnåelse for LDL-C. En polypille kan vurderes som et tiltak for å bedre etterlevelsen ved sekundærprofylakse etter ACS.

Livsstil og helhetlig risikoreduksjon

Ezetimib bør inngå i et bredere program for kardiovaskulær forebygging og ikke brukes som et isolert tiltak. Retningslinjene fremhever:

• fullstendig røykeslutt;

• et sunt kosthold i middelhavsstil;

• begrensning av alkoholinntaket;

• regelmessig aerob trening og styrketrening;

• redusert stillesitting;

• vektkontroll;

• deltakelse i strukturert, medisinsk veiledet hjerterehabilitering etter ACS.

Hos røykere kan oppfølging og legemiddelassistert røykeslutt med nikotinerstatning, vareniklin eller bupropion vurderes, individuelt eller i kombinasjon.

Prognose

Den prognostiske betydningen av ezetimib er best dokumentert i kombinasjon med statinbehandling hos pasienter med nylig ACS. Den inkrementelle reduksjonen i alvorlige kardiovaskulære hendelser er moderat i absolutte tall, men klinisk meningsfull, særlig hos pasienter som fortsatt ligger over strenge LDL-C-mål til tross for statinbehandling.

Gevinsten er i tråd med det bredere behandlingsprinsippet om at lavere LDL-C er forbundet med lavere forekomst av kardiovaskulære hendelser. Den er også relevant på tvers av kliniske undergrupper, inkludert pasienter med diabetes, perifer arteriesykdom og kvinner, der de relative effektene av ezetimib lagt til høyintensiv statinbehandling er rapportert å være tilsvarende dem som er observert hos menn.

Ezetimib har derfor en sentral andrelinjeposisjon etter maksimalt tolerert statinbehandling og en førstelinjerolle hos pasienter som ikke tåler statiner. Den moderate LDL-C-senkende effekten, dokumenterte gevinsten på kliniske utfall, komplementære virkningsmekanismen og gunstige muskel- og levermessige sikkerhetsprofilen gjør ezetimib til det foretrukne innledende ikke-statinbaserte kombinasjonslegemidlet hos de fleste pasienter som ikke når målverdien for LDL-C med statinbehandling alene.