Klinisk bakgrunn
LDL-kolesterol er det primære behandlingsmålet i både europeiske og amerikanske retningslinjer for kardiovaskulær forebygging. I klinisk rutine beregnes LDL-C oftest indirekte fra en standardisert lipidprofil, ettersom direkte måling med ultrasentrifugering er ressurskrevende og ikke allment tilgjengelig. Friedewalds likning, utledet i 1972 på 448 pasienter, har lenge vært førstevalget. Den bygger på antakelsen om at forholdet mellom triglyserider og VLDL-kolesterol (TG:VLDL-C) er konstant 5:1. Denne antakelsen bryter sammen i to klinisk viktige situasjoner: når triglyseridene er forhøyede, og når LDL-C er lavt, særlig under 70 mg/dL (1,8 mmol/L). I begge tilfeller har Friedewalds likning en tendens til å underestimere LDL-C, noe som kan føre til underbehandling av høyrisikopasienter som ligger på eller under gjeldende behandlingsmål.
Martins likning ble utviklet nettopp for å håndtere disse svakhetene. Ved å erstatte den faste divisoren 5 med en justerbar, stratumspesifikk faktor som varierer med triglyserid- og non-HDL-C-nivået, fanger likningen opp den faktiske variansen i TG:VLDL-C-forholdet og gir et mer treffsikkert estimat, særlig i det lave intervallet der moderne behandlingsmål ligger.
Beregning av Martins likning
Martins likning beregner LDL-C slik:
der non-HDL-C = totalkolesterol − HDL-kolesterol, og den justerbare faktoren er det stratumspesifikke medianforholdet TG:VLDL-C hentet fra en tabell med 180 celler. Tabellen er inndelt etter triglyseridnivå (30 strata) og non-HDL-C-nivå (6 strata). I praksis slår kalkulatoren opp pasientens kombinasjon av triglyserider og non-HDL-C i tabellen og bruker det tilhørende medianforholdet som divisor i stedet for Friedewalds faste 5.
Utledningskohorten besto av 1 350 908 konsekutive lipidprofiler fra Very Large Database of Lipids (VLDbL), innsamlet fra 2009 til 2011 ved Atherotech Diagnostics Laboratory i USA [1]. Prøvene kom fra barn, ungdommer og voksne, og lipidfordelingen tilsvarte de befolkningsbaserte NHANES-dataene. Kolesterolkonsentrasjoner ble målt direkte med vertikal tetthetsgradientultrasentrifugering (Vertical Auto Profile), og triglyserider ble målt direkte med Abbott ARCHITECT C-8000. Kohorten ble tilfeldig delt 2:1 i et utledningsdatasett (n = 900 605) og et valideringsdatasett (n = 450 303).
I utledningsdatasettet var medianforholdet TG:VLDL-C 5,2 (IQR 4,5 til 6,0), altså høyere enn Friedewalds antatte 5,0. Triglyserider og non-HDL-C forklarte 65 % av variansen i forholdstallet. Å legge til alder og kjønn bedret ikke modellen nevneverdig (<0,01 forbedring), og disse variablene inngår derfor ikke. Tabellen med 180 celler ble valgt fordi større tabeller ikke ga mer enn 0,1 % høyere samsvar.
Tolkning i praksis
Martins likning gir et estimat av LDL-C i samme enhet og på samme skala som Friedewalds. Det skal tolkes mot gjeldende behandlingsmål etter aktuell retningslinje, ikke mot en egen tolkningsskala. Poenget med likningen er ikke at den setter nye grenseverdier, men at den reduserer risikoen for at en pasient feilaktig klassifiseres som «på mål» når LDL-C i realiteten ligger over terskelen.
Den kliniske gevinsten er størst i to situasjoner:
| Situasjon | Hva Martins likning endrer | Håndtering |
|---|---|---|
| LDL-C <70 mg/dL og TG 150 til 399 mg/dL | Friedewald har en tendens til å underestimere LDL-C kraftig; Martins likning gir et høyere og mer treffsikkert estimat | Ligger den estimerte verdien like under målet, vurder å bekrefte med direkte LDL-C-måling før beslutning om ikke å intensivere behandlingen |
| TG 400 til 799 mg/dL | Friedewalds likning er ikke validert; en utvidet versjon av Martins likning kan brukes, men med betydelig gjenstående usikkerhet | Bruk direkte LDL-C-måling hvis tilgjengelig; ellers tolk estimatet med forsiktighet og følg opp |
Ved triglyserider under 150 mg/dL og LDL-C over 100 mg/dL er forskjellen mellom Martins likning og Friedewalds liten og sjelden klinisk avgjørende.
Validering og ytelse
I det interne valideringsdatasettet (n = 450 303, TG <400 mg/dL) var det samlede samsvaret med direkte målt LDL-C i retningslinjeklassifikasjon 91,7 % (95 % KI 91,6 til 91,8) for Martins likning mot 85,4 % (95 % KI 85,3 til 85,5) for Friedewalds [1]. Forbedringen var mest uttalt ved LDL-C under 70 mg/dL. Blant pasienter med estimert LDL-C under 70 mg/dL og triglyserider 200 til 399 mg/dL lå også den direkte målte LDL-C-verdien under 70 mg/dL hos 84,0 % med Martins likning mot 40,3 % med Friedewalds.
En ekstern validering ble gjennomført i FOURIER-studien, der 12 742 pasienter med etablert aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom ble behandlet med evolokumab i tillegg til statin [2]. Referansemetoden var preparativ ultrasentrifugering. Medianavviket fra referansen var −2 mg/dL (IQR −4 til 1) for Martins likning mot −4 mg/dL (IQR −8 til −1) for Friedewalds. Andelen verdier som avvek mer enn 5 mg/dL fra referansen, var henholdsvis 22,9 % og 40,1 %, og mer enn 10 mg/dL: 2,6 % og 13,3 %. Friedewalds likning underestimerte altså systematisk, noe som er klinisk relevant fordi underbehandling blir konsekvensen. Korrelasjonen med referansemetoden var ρ = 0,918 (95 % KI 0,916 til 0,919) for Martins likning mot ρ = 0,867 (95 % KI 0,865 til 0,869) for Friedewalds.
I en kanadisk kohort av 4 150 høyrisikopasienter (diabetes eller etablert kardiovaskulær sykdom) ga Martins likning i gjennomsnitt 7,3 % høyere LDL-C-verdier enn Friedewalds [3]. Samsvaret med alternative mål som non-HDL-C og ApoB var høyere for Martins likning enn for Friedewalds når triglyseridene var forhøyede, men ingen av likningene presterte tilfredsstillende ved høyt triglyseridnivå.
En utvidet versjon av Martins likning er testet for triglyserider 400 til 799 mg/dL hos 111 939 pasienter fra VLDbL-databasen [4]. Den totale klassifikasjonsnøyaktigheten var 62,1 % for Martins likning mot 19,3 % for Friedewalds og 40,4 % for Sampson-likningen. For LDL-C under 70 mg/dL var de tilsvarende tallene 67,3 %, 5,1 % og 26,4 %. Selv om Martins likning var klart overlegen, gjensto betydelige feil, og forfatterne anbefaler forsiktighet uansett metode i dette triglyseridintervallet.
Begrensninger
Martins likning er ikke validert for triglyserider over 800 til 1000 mg/dL. Ved så høye nivåer er VLDL-C-estimatet for usikkert, og direkte LDL-C-måling bør brukes. Ved type III-dysbetalipoproteinemi (opphopning av remnantpartikler) er TG:VLDL-C-forholdet systematisk forhøyet, og ingen estimeringslikning er pålitelig; her kreves direkte måling eller beregning av remnantkolesterol.
Likningen bygger på en amerikansk kohort med lipidfordelinger som tilsvarer NHANES. Populasjoner med avvikende lipidmetabolisme, for eksempel ved alvorlig familiær hyperkolesterolemi eller kombinert hyperlipidemi, kan ha andre TG:VLDL-C-forhold enn dem tabellen bygger på. En studie av pasienter med familiær kombinert hyperlipidemi fant at Martins likning riktignok presterte bedre enn Friedewalds, men med betydelige gjenstående feilmarginer i denne bestemte populasjonen.
Tabellen med 180 celler krever oppslag, noe som gjør manuell beregning upraktisk. I klinisk rutine må likningen implementeres i laboratoriesystemet eller i en kalkulator. Dette er ikke et metodologisk problem, men en praktisk forutsetning for bruk.
Likningen estimerer LDL-C og sier ingenting om antall LDL-partikler eller LDL-partikkelstørrelse. Ved aterogen dyslipidemi (lav HDL-C, forhøyede triglyserider, små tette LDL-partikler) kan LDL-C underestimere den aterogene belastningen, uansett hvilken estimeringslikning som brukes. I disse tilfellene er ApoB et mer treffsikkert mål.
Valg av likning i laboratoriepraksis
Laboratoriene bruker i varierende grad Friedewalds likning, Martins likning eller direkte LDL-C-måling. European Atherosclerosis Society (EAS) og European Society of Cardiology (ESC) anbefaler i sine retningslinjer at Martins likning foretrekkes framfor Friedewalds når LDL-C estimeres, særlig ved lave LDL-C-nivåer og forhøyede triglyserider. EAS-konsensusdokumentet fra 2019 framhever også at Martins likning er pålitelig i ikke-fastende tilstand, i motsetning til det som tidligere har gjeldt for Friedewalds likning. Klinikere som fortsatt bruker Friedewalds likning ved lave behandlingsmål, bør være oppmerksomme på risikoen for systematisk underestimering.
Kilder
- Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, m.fl. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA 2013;310(19):2061-8. PMID: 24240933
- Martin SS, Giugliano RP, Murphy SA, m.fl. Comparison of low-density lipoprotein cholesterol assessment by Martin/Hopkins estimation, Friedewald estimation, and preparative ultracentrifugation: insights from the FOURIER trial. JAMA Cardiol 2018;3(7):749-53. PMID: 29898218
- Cartier LJ, St-Coeur S, Robin A, m.fl. Impact of the Martin/Hopkins modified equation for estimating LDL-C on lipid target attainment in a high risk patient population. Clin Biochem 2020;76:35-7. PMID: 31843663
- Sajja A, Park J, Sathiyakumar V, m.fl. Comparison of methods to estimate low-density lipoprotein cholesterol in patients with high triglyceride levels. JAMA Netw Open 2021;4(10):e2128817. PMID: 34709388
