Prolaktinom: utredning og behandling

Sammendrag

Prolaktinom er et prolaktinproduserende hypofyseadenom som gir hypogonadisme, infertilitet og galaktoré og, ved større tumorer, synspåvirkning og annen masseeffekt. Diagnosen krever både verifisert hyperprolaktinemi og en forenlig hypofyselesjon. Graviditet, legemidler, primær hypotyreose, nyre- eller leversvikt, makroprolaktin og påvirkning av hypofysestilken må tas i betraktning. Ved stor tumor og uventet moderat forhøyet prolaktin skal prøven analyseres etter fortynning for å utelukke hook-effekt. MR hypofyse med kontrast er førstevalgsundersøkelse, supplert med synsfeltundersøkelse når tumoren når eller komprimerer chiasma.

Kabergolin er vanligvis førstevalgsbehandling og normaliserer prolaktin og reduserer tumorstørrelsen hos de fleste pasienter. Startdosen er vanligvis 0,25 mg én til to ganger per uke og titreres etter prolaktin, tumorstørrelse og synsfunksjon. Behandling av et makroprolaktinom med synspåvirkning skal startes raskt og følges tett. Transsfenoidal kirurgi er indisert ved dopaminagonistresistens, intoleranse, likvoré, utilstrekkelig rask bedring av synsfunksjonen eller apopleksi med nevrooftalmologisk forverring. Kirurgi kan også tilbys som primært alternativ ved velavgrenset mikroprolaktinom eller intrasellært makroprolaktinom ved et senter med stor erfaring. Under graviditet seponeres dopaminagonisten vanligvis når graviditeten er bekreftet, men kvinner med et stort eller chiasmanært makroprolaktinom trenger en individualisert plan.

Bakgrunn og epidemiologi

Prolaktinom utgjør omkring halvparten av klinisk diagnostiserte hypofyseadenomer. Estimert prevalens er cirka 50 per 100 000 innbyggere og insidensen cirka 3 til 5 per 100 000 personår [1]. Tumoren klassifiseres etter største diameter:

• mikroprolaktinom: mindre enn 10 mm
• makroprolaktinom: minst 10 mm
• kjempeprolaktinom: større enn 40 mm

Mikroprolaktinom diagnostiseres først og fremst hos premenopausale kvinner, ofte i forbindelse med menstruasjonsforstyrrelser eller infertilitetsutredning. Hos menn og postmenopausale kvinner oppdages prolaktinom oftere først når tumoren er stor. Prolaktinomer hos menn er i gjennomsnitt større, mer invasive og noe oftere resistente mot dopaminagonister [2,3].

De fleste prolaktinomer er sporadiske. En liten andel inngår i arvelige syndromer, først og fremst multippel endokrin neoplasi type 1 eller familiært isolert hypofyseadenom. Mistenk genetisk predisposisjon ved debut i barne- eller ungdomsalder, kjempeadenom hos en ung pasient, flere endokrine tumorer eller familieanamnese med hypofyseadenom, hyperparatyreoidisme eller nevroendokrine tumorer i pankreas [2].

Patofysiologi

Prolaktinsekresjonen fra hypofysens laktotrope celler hemmes tonisk av dopamin fra hypothalamus via D2-reseptorer. Et prolaktinom frisetter prolaktin autonomt, mens andre sellære eller suprasellære prosesser kan øke prolaktin ved å forstyrre dopamintransporten i hypofysestilken.

Hyperprolaktinemi hemmer den pulsatile GnRH-frisettingen og dermed LH- og FSH-sekresjonen. Følgen er anovulasjon og østrogenmangel hos kvinner og testosteronmangel og nedsatt spermatogenese hos menn. Langvarig hypogonadisme bidrar til redusert bentetthet og økt frakturrisiko. Tumorstørrelse og invasivitet avgjør risikoen for synspåvirkning, hypopituitarisme, hjernenerveaffeksjon og hypofyseapopleksi.

Klinisk bilde

Symptomer på hormonell overproduksjon

Hos premenopausale kvinner er vanlige symptomer:

• oligomenoré eller amenoré
• anovulatorisk infertilitet
• galaktoré
• nedsatt libido
• vaginal tørrhet og dyspareuni
• symptomer på østrogenmangel

Galaktoré mangler hos mange pasienter og er ikke spesifikk for prolaktinom.

Hos menn forekommer:

• nedsatt libido
• erektil dysfunksjon
• infertilitet
• redusert skjeggvekst, muskelmasse og fysisk utholdenhet
• gynekomasti og sjeldnere galaktoré
• anemi og osteoporose ved langvarig hypogonadisme

Blant menn med prolaktinom normaliserer kabergolin prolaktin hos omkring 80 prosent, ofte med bedring av synsfelt og gonadefunksjon [4].

Postmenopausale kvinner får ikke menstruasjonsforstyrrelser som varselsignal. Diagnosen stilles derfor oftere ved hodepine, synspåvirkning eller som et incidentalom.

Symptomer på masseeffekt

Makroprolaktinom kan gi:

• hodepine
• synsnedsettelse eller bitemporal hemianopsi
• diplopi eller øyemotilitetsforstyrrelse ved påvirkning av sinus cavernosus
• hypopituitarisme
• sjeldnere hydrocefalus, likvoré eller intrakraniell hypertensjon

Plutselig intens hodepine, akutt synsnedsettelse, øyemuskelparese, påvirket bevissthet eller sirkulatorisk ustabilitet gir mistanke om hypofyseapopleksi og krever akutt utredning, vurdering av kortisolaksen og kontakt med nevrokirurg.

Utredning og diagnostikk

Innledende vurdering

Anamnesen skal omfatte menstruasjon, fertilitet, mulighet for graviditet, libido, seksualfunksjon, galaktoré, hodepine, synssymptomer og legemidler. Spør også om nyre- og leversykdom, symptomer på hypotyreose, nylig gjennomgått epileptisk anfall, stimulering av brystene og familieanamnese med endokrine tumorer.

Klinisk undersøkelse bør omfatte visus, konfrontasjonssynsfelt, øyemotilitet, tegn på hypogonadisme og galaktoré. Før langtidsbehandling med kabergolin krever preparatomtalen (Dostinex, FASS) kardiovaskulær utredning med ekkokardiografi, og ekkokardiografisk bekreftet forandring på noen hjerteklaff er en kontraindikasjon for langtidsbehandling. Ved stor tumor skal tegn på andre hypofysehormonmangler aktivt etterspores.

Prolaktinprøvetaking

Prolaktin måles med en metodespesifikk referansegrense. Den øvre referansegrensen ligger i mange laboratorier rundt 20 til 25 ng/mL, tilsvarende omtrent 400 til 500 mIU/L, men laboratoriets egen grense skal brukes. Omregningen mellom ng/mL og mIU/L er analyseavhengig, ofte cirka 1 ng/mL til 21 mIU/L [3].

En enkelt tydelig forhøyet verdi kan være tilstrekkelig, men en lett eller moderat forhøyelse bør verifiseres. Ta ny prøve under rolige forhold, helst minst to timer etter oppvåkning. Stress, fysisk aktivitet og selve venepunksjonen kan gi en forbigående forhøyelse. Ved vedvarende tvil kan prøve tas etter hvile via et allerede innlagt venekateter.

Prolaktinnivået skal tolkes sammen med tumorstørrelsen:

Grensene er veiledende og ikke absolutte. Stilkpåvirkning gir oftest prolaktin under cirka 100 ng/mL, men overlapping forekommer. Et lite hypofyseincidentalom kan dessuten foreligge samtidig med legemiddelutløst hyperprolaktinemi.

Analytiske feilkilder

Makroprolaktin er et kompleks av prolaktin og immunglobulin med lav biologisk aktivitet. Det kan gi laboratoriemessig hyperprolaktinemi uten tilsvarende kliniske symptomer. Analyse etter polyetylenglykolfelling bør vurderes ved asymptomatisk eller klinisk diskordant hyperprolaktinemi. Makroprolaktin må ikke automatisk avfeies dersom det gjenværende monomere prolaktinnivået fortsatt er forhøyet [5].

Hook-effekt oppstår når en svært høy prolaktinkonsentrasjon metter antistoffene i en sandwichanalyse og gir et falskt lavt svar. Fenomenet har størst betydning ved kjempeprolaktinom. Be om fortynningsanalyse dersom tumorstørrelsen og prolaktinnivået ikke stemmer overens [1,3].

Biotin og heterofile antistoffer kan også interferere med enkelte analyser. Diskuter med laboratoriet når klinikk, bildediagnostikk og prøvesvar ikke er forenlige.

Basal laboratorieutredning

Utredningen bør omfatte:

• graviditetstest hos fertile kvinner
• TSH og fritt T4
• kreatinin og estimert GFR
• leverprøver ved mistenkt leversykdom
• morgenkortisol, med supplerende dynamisk testing ved behov
• IGF-1, fordi blandet sekresjon av veksthormon og prolaktin forekommer
• LH, FSH og østradiol hos kvinner når resultatet påvirker håndteringen
• morgentestosteron, LH og FSH hos menn
• øvrig hypofyseutredning ved makroadenom eller klinisk mistanke om hypopituitarisme

Bildediagnostikk og synsundersøkelse

MR hypofyse utføres med tynne koronale og sagittale T1- og T2-sekvenser før og etter gadolinium. Dynamisk kontrastserie kan bedre påvisningen av mikroadenomer [1]. Kontrastmiddel brukes bare når nytten oppveier risikoen, særlig under graviditet og ved avansert nyresvikt.

Formell synsfeltundersøkelse (perimetri) skal utføres ved synssymptomer eller dersom tumoren når, løfter eller komprimerer chiasma. Dokumenter også visus og øyemotilitet. Ved akutt synspåvirkning kreves rask nevrooftalmologisk og nevrokirurgisk vurdering.

flowchart TD
A["Verifisert hyperprolaktinemi"] --> B["Vurder graviditet, legemidler,<br>TSH, nyre- og leverfunksjon"]
B --> C["Klinikk og prolaktin<br>fortsatt diskordante"]
C -->|"Ja"| D["Analyser makroprolaktin<br>og vurder fortynningsprøve"]
C -->|"Nei"| E["MR hypofyse"]
D --> E
E --> F["Forenlig hypofyselesjon"]
F -->|"Nei"| G["Utred annen årsak<br>eller idiopatisk hyperprolaktinemi"]
F -->|"Ja"| H["Vurder synsfelt og<br>øvrige hypofyseakser"]
H --> I["Fastslå mikro-, makro-<br>eller kjempeprolaktinom"]
I --> J["Velg observasjon, dopaminagonist<br>eller kirurgi"]

Differensialdiagnoser

Behandling

Behandlingsmål og valg av strategi

Målene er å normalisere eller tydelig senke prolaktin, gjenopprette gonadefunksjon og fertilitet, lindre galaktoré, bevare skjeletthelsen, redusere tumorstørrelsen og beskytte synet og øvrig hypofysefunksjon.

Et asymptomatisk mikroprolaktinom uten behandlingskrevende hypogonadisme kan følges uten tumorrettet behandling. Dette gjelder særlig etter menopause, fordi mikroprolaktinomer sjelden vokser klinisk betydningsfullt. Behandling er vanligvis nødvendig ved infertilitet, plagsom galaktoré, seksuell dysfunksjon, hypogonadisme, skjelettpåvirkning eller tumorvekst.

Makroprolaktinom behandles som regel. Ved synspåvirkning er kabergolin førstevalg med mindre det foreligger hypofyseapopleksi med raskt progredierende nevrooftalmologiske utfall eller annen indikasjon for akutt kirurgi. Synsfeltet kan bedres i løpet av dager etter effektiv behandling.

Dopaminagonister

Kabergolin er mer effektivt og tolereres bedre enn bromokriptin. I en systematisk oversikt reduserte kabergolin risikoen for vedvarende hyperprolaktinemi, amenoré og galaktoré sammenlignet med bromokriptin [6]. Prolaktin normaliseres under dopaminagonistbehandling hos omkring 81 prosent totalt, med høyere andel ved mikroprolaktinom enn ved store invasive tumorer [7].

Ta dosen om kvelden og sammen med mat for å redusere kvalme. Titrer langsommere ved mikroprolaktinom og raskere ved makroprolaktinom som truer synet. Svenske preparatomtaler, tilgjengelighet og eventuelle forskrivningsbegrensninger må kontrolleres, fordi de kan avvike fra internasjonale retningslinjer.

Kontroller prolaktin etter cirka 4 til 8 uker ved ukomplisert mikroprolaktinom. Ved synstruende makroprolaktinom trengs tidligere kontroll av klinikk, prolaktin og synsfelt. Tidspunktet for MR styres av utgangssituasjon og respons.

Bivirkninger og sikkerhet

Vanlige bivirkninger er kvalme, obstipasjon, hodepine, tretthet, svimmelhet og ortostatisk hypotensjon. Langsom opptitrering, kveldsdose og inntak sammen med mat bedrer tolerabiliteten.

Informer pasienten og gjerne pårørende om risikoen for impulskontrollforstyrrelse, for eksempel hyperseksualitet, spilleavhengighet, ukontrollert kjøping, overspising eller repetitive aktiviteter. Problemet kan oppstå også ved endokrinologiske doser, og pasienten har ofte vanskelig for selv å ta det opp [8]. Spør aktivt før behandling og ved oppfølging. Dosereduksjon kan hjelpe, men seponering og overgang til kirurgisk strategi kan bli nødvendig. Dopaminagonister kan i sjeldne tilfeller utløse mani eller psykose. Samråd med psykiater er særlig viktig ved etablert psykotisk lidelse.

Klinisk betydningsfull kabergolinassosiert klaffesykdom er svært sjelden ved prolaktinomdoser. En britisk ekspertanbefaling foreslår ekkokardiografi før behandling, etter fem år og deretter hvert femte år ved høyst 2 mg kabergolin per uke, men årlig ved dose over 2 mg per uke [9]. En populasjonsbasert studie fant ingen økt risiko for hjertesvikt eller klaffekirurgi ved lavdosebehandling [10]. Den svenske preparatomtalen for kabergolin (Dostinex, FASS) er strengere og gjelder uavhengig av dose: ekkokardiografi før langtidsbehandling, et nytt ekkokardiogram innen 3–6 måneder og deretter minst hver 6.–12. måned. Behandlingen skal avbrytes ved nyoppstått eller forverret klaffelekkasje, klaffefortykkelse eller klaffestenose. Nyoppstått bilyd eller kardiale symptomer gir indikasjon for ekkokardiografi uavhengig av dose.

Ved et invasivt makroprolaktinom som har erodert skallebasen, kan rask tumorskrumping åpne en defekt og gi klar ensidig likvoré. Pasienten skal instrueres i å oppsøke helsehjelp umiddelbart ved nyoppstått vannklar rennende nese. Tilstanden medfører risiko for meningitt og krever akutt vurdering og vanligvis kirurgisk lukking.

Kirurgi

Endoskopisk eller mikroskopisk transsfenoidal kirurgi skal utføres av en erfaren hypofysekirurg. Indikasjoner er [1,2]:

• intoleranse for dopaminagonist
• utilstrekkelig prolaktinreduksjon eller tumorskrumping til tross for optimalisert behandling
• manglende relevant bedring av synsfunksjonen innen cirka to uker ved synstruende tumor
• spontan eller behandlingsutløst likvoré
• apopleksi med progredierende synsnedsettelse eller hjernenerveaffeksjon
• cystisk tumor med utilstrekkelig respons på legemiddelbehandling
• diagnostisk usikkerhet mellom prolaktinom og annen hypofysetumor
• pasientens informerte ønske om å unngå langvarig legemiddelbehandling

Kirurgi kan diskuteres som primærbehandling ved et velavgrenset mikroprolaktinom eller intrasellært, ikke-invasivt makroprolaktinom. En metaanalyse rapporterte langvarig remisjon hos 67 prosent etter kirurgi, sammenlignet med 34 prosent etter seponering av dopaminagonist. For mikroprolaktinom var tilsvarende andel etter kirurgi 83 prosent [7]. Resultatene kommer hovedsakelig fra ikke-randomiserte studier og påvirkes sterkt av pasientseleksjon og kirurgisk erfaring. Makroprolaktinom, suprasellær utbredelse og invasjon i sinus cavernosus reduserer sannsynligheten for kirurgisk remisjon betydelig [11].

Risikoene omfatter likvorlekkasje, meningitt, diabetes insipidus og nyoppstått hypopituitarisme. Ved erfarne sentre er alvorlige varige komplikasjoner sjeldne, men risikoen øker med tumorstørrelse og invasivitet.

Dopaminagonistresistens og aggressiv tumor

Resistens defineres i Pituitary Society 2023 som manglende normalisering av prolaktin eller manglende relevant tumorskrumping (reduksjon av største diameter med minst 30 prosent) til tross for standarddose i minst seks måneder, det vil si kabergolin 2 mg per uke eller bromokriptin 7,5–10 mg per døgn [2]. Før resistens fastslås, skal etterlevelse, diagnose, laboratorieinterferens og faktisk dose kontrolleres.

Bytt fra bromokriptin til kabergolin og titrer kabergolin til høyeste tolererte dose. Ved fortsatt utilstrekkelig kontroll bør kirurgi vurderes. Partiell reseksjon kan bedre den etterfølgende følsomheten for legemiddelbehandling og redusere nødvendig dose [12].

Aggressivt prolaktinom innebærer invasiv og klinisk relevant vekst til tross for adekvat legemiddelbehandling, kirurgi og ved behov strålebehandling. Hormonell resistens uten tumorprogresjon er ikke i seg selv tilstrekkelig. Behandlingen sentraliseres og kan omfatte gjentatt kirurgi, stereotaktisk eller fraksjonert strålebehandling og temozolomid [13,14]. Strålebehandling gir ofte tumorkontroll, men langsommere og mindre sikker hormonell remisjon samt betydelig langtidsrisiko for hypopituitarisme.

Fertilitet og graviditet

Dopaminagonister gjenoppretter ovulasjon hos de fleste kvinner, iblant før den første menstruasjonen. Diskuter derfor prevensjon og graviditetsplanlegging allerede ved behandlingsstart.

Før graviditet skal tumorstørrelse, avstand til chiasma og behandlingsrespons være dokumentert. Et stort suprasellært makroprolaktinom bør helst ha skrumpet tydelig før konsepsjon. Kirurgisk reduksjon kan vurderes dersom responsen på legemiddelbehandling er utilstrekkelig.

Når graviditet er bekreftet, seponeres dopaminagonisten vanligvis ved mikroprolaktinom og intrasellært makroprolaktinom. Prolaktin skal ikke følges rutinemessig under graviditet, fordi nivået stiger fysiologisk og ikke gjenspeiler tumorvekst. Symptomgivende vekst forekommer hos cirka 2,4 prosent med mikroprolaktinom, 21 prosent med ubehandlet makroprolaktinom og 4,7 prosent etter tidligere kirurgi eller strålebehandling [15].

Under graviditeten følges kvinner med mikroprolaktinom klinisk hver tredje måned. Ved makroprolaktinom gjøres klinisk kontroll med spørsmål om masseeffekt hver måned og synsfeltundersøkelse hver tredje måned [2]. Ved nye synssymptomer eller vedvarende kraftig hodepine utføres synsfeltundersøkelse og ved behov MR uten gadolinium. Gjenoppstart av dopaminagonist er førstevalgstiltak ved tumorvekst. Kabergolin og bromokriptin har ikke vist noen tydelig økning av misdannelser eller spontanaborter, men erfaringen er størst med bromokriptin [3,15]. Kirurgi under graviditet er sjelden nødvendig.

Amming er vanligvis mulig dersom ingen behandling er nødvendig for å kontrollere en gjenværende stor tumor. Etter avsluttet graviditet og amming revurderes prolaktin og tumorstatus.

Oppfølging og prognose

Ved dopaminagonistbehandling følges prolaktin til normalisering eller et stabilt laveste nivå er oppnådd. Deretter er kontroll hver 6. til 12. måned ofte tilstrekkelig. Ved partiell respons, høy dose eller aggressiv tumor trengs tettere kontroller. Følg samtidig menstruasjon, seksualfunksjon, fertilitet, galaktoré, synssymptomer og tegn på hypopituitarisme.

MR gjøres vanligvis etter 3 til 6 måneder ved makroprolaktinom og etter cirka ett år ved mikroprolaktinom dersom resultatet påvirker håndteringen. Ved stabilt prolaktin og tydelig tumorregresjon kan intervallene forlenges. Stigende prolaktin, nyoppstått hodepine eller synspåvirkning gir grunn til tidligere bildediagnostikk. Synsfelt gjentas til chiasmakompresjonen og synsfeltdefekten er bedret eller stabilisert.

Bentetthetsmåling bør vurderes ved langvarig hypogonadisme, tidligere lavenergibrudd eller andre risikofaktorer for osteoporose. Korriger hypogonadismen når tumorbehandlingen ikke gjenoppretter gonadefunksjonen. Hos menn bør testosteronsubstitusjon vanligvis ikke startes før effekten av prolaktinreduksjonen har kunnet vurderes, med mindre hypogonadismen er uttalt og substitusjonen vurderes som nødvendig. Ved ønske om fertilitet brukes ikke testosteron som fertilitetsbehandling.

Etter minst to års behandling kan et seponeringsforsøk vurderes dersom prolaktin er normalt på lav kabergolindose og MR viser at tumoren er forsvunnet eller har skrumpet kraftig uten nærhet til chiasma. Sannsynligheten for varig remisjon er størst ved mikroprolaktinom, lavt prolaktin og ingen synlig tumorrest. Bare omkring en tredjedel har langvarig remisjon etter seponering i sammenstilte studier [7]. Kontroller prolaktin hver tredje måned det første året og deretter årlig livslangt, eller tettere ved tilbakevendende symptomer, og informer pasienten om symptomer på residiv [2]. MR er nødvendig ved tydelig stigende prolaktin eller tilbakevendende symptomer.

Etter kirurgi kontrolleres tidlig prolaktin, kortisol og natrium i henhold til lokal hypofysekirurgisk protokoll. Fullstendig hypofysefunksjon og MR hypofyse vurderes vanligvis etter cirka tre måneder. Også etter initial kirurgisk remisjon kreves langvarig årlig prolaktinkontroll, fordi sene residiv forekommer.

Prognosen er svært god for mikroprolaktinom og de fleste makroprolaktinomer. Kjempeprolaktinom krever ofte langvarig behandling, men kan skrumpe kraftig med kabergolin. Prognosen forverres ved invasivitet, dopaminagonistresistens, rask vekst og metastaserende sykdom.

Kilder

1. Cozzi R et al. Italian Guidelines for the Management of Prolactinomas. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2023. PMID: 37171003
2. Petersenn S et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol 2023. PMID: 37670148
3. Inder WJ, Jang C. Treatment of Prolactinoma. Medicina 2022. PMID: 36013562
4. Duskin-Bitan H, Shimon I. Prolactinomas in males: any differences? Pituitary 2020. PMID: 31802331
5. Biagetti B et al. Macroprolactin: From laboratory to clinical practice. Endocrinol Diabetes Nutr 2022. PMID: 35232561
6. Wang AT et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2012. PMID: 22828169
7. Zamanipoor Najafabadi AH et al. Surgery as a Viable Alternative First-Line Treatment for Prolactinoma Patients. A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab 2020. PMID: 31665485
8. Grall-Bronnec M et al. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Saf 2018. PMID: 28861870
9. Steeds RP et al. Echocardiography and monitoring patients receiving dopamine agonist therapy for hyperprolactinaemia: a joint position statement of the British Society of Echocardiography, the British Heart Valve Society and the Society for Endocrinology. Echo Res Pract 2019. PMID: 30825409
10. Stiles CE et al. Incidence of Cabergoline-Associated Valvulopathy in Primary Care Patients With Prolactinoma Using Hard Cardiac Endpoints. J Clin Endocrinol Metab 2021. PMID: 33247916
11. Wright K et al. Determinants of Surgical Remission in Prolactinomas: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurg 2021. PMID: 34325023
12. Urwyler SA, Karavitaki N. Refractory lactotroph adenomas. Pituitary 2023. PMID: 36928728
13. Fukuhara N, Nishiyama M, Iwasaki Y. Update in Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy of Prolactinoma. Cancers 2022. PMID: 35892862
14. Valea A et al. Aggressive prolactinoma. Exp Ther Med 2022. PMID: 34934445
15. Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. Eur J Endocrinol 2015. PMID: 25805896