Kronisk tromboembolisk sykdom og CTEPH: oppfølging etter lungeemboli og utredning

Sammendrag

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH, chronic thromboembolic pulmonary hypertension) er en sen følge av lungeemboli der blodproppen ikke løses opp, men omdannes til fibrotisk materiale som blokkerer lungearteriene. Resultatet er økt motstand i lungekretsløpet, høyre ventrikkelsvikt og for tidlig død dersom tilstanden ikke behandles [1,5]. CTEPH er sjelden, men er en av få former for pulmonal hypertensjon som kan kureres, ved kirurgi, og som i tillegg kan bedres betydelig med ballongutvidelse av lungearteriene og legemidler [13]. Etter en lungeemboli (LE) utvikler omtrent 3 prosent av dem som overlever den akutte fasen CTEPH, mens 0,56 prosent av alle som rammes av LE gjør det [7,8]. Diagnosen blir ofte forsinket. I et internasjonalt register var mediantiden fra første symptom til diagnose drøyt 14 måneder [12].

Plager etter en LE er langt vanligere enn CTEPH. Omtrent halvparten av pasientene har vedvarende tungpustethet, nedsatt kondisjon eller redusert livskvalitet måneder til år etter hendelsen, og denne samlingen av følger kalles post-LE-syndrom (post-PE syndrome) [6,10]. CTEPH er den alvorligste formen. Begrepet kronisk tromboembolisk lungesykdom (CTEPD, chronic thromboembolic pulmonary disease) omfatter både CTEPH og pasienter som har samme type vedvarende karforandringer og symptomer, men normalt trykk i lungekretsløpet i hvile [1,4].

Oppfølgingen styres av en enkel regel: alle som har hatt LE vurderes klinisk etter 3 til 6 måneder, og den som da har vedvarende eller ny tungpustethet, nedsatt arbeidsevne eller tegn på høyre ventrikkelsvikt utredes videre, i første rekke med ekkokardiografi og, ved mistanke om pulmonal hypertensjon, ventilasjons-perfusjonsscintigrafi (V/Q) [2,5,9]. En normal perfusjonsscintigrafi utelukker CTEPH. Et avvikende funn fører til henvisning til et CTEPH-senter for høyresidig hjertekateterisering, pulmonalisangiografi og en tverrfaglig beslutning om operabilitet [3,4]. CT-pulmonalisangiografi etter akutt LE-protokoll er ikke en pålitelig screeningtest for kronisk sykdom [14].

Behandlingen ved CTEPH bygger på livslang antikoagulasjon, pulmonal endarterektomi (PEA) som førstevalg ved operabel sykdom, ballongangioplastikk av lungearteriene (BPA, balloon pulmonary angioplasty) og riociguat ved inoperabel eller vedvarende sykdom, ofte i kombinasjon [1,4]. Med dagens flertrinnsbehandling ved ekspertsentre er treårsoverlevelsen over 90 prosent [4]. Det primærhelsetjenesten og akuttmedisinen kan bidra med, er å huske etterkontrollen, å ikke la vedvarende tungpustethet etter LE stoppe ved forklaringen utrent, og å henvise i tide. Vedvarende dyspné etter minst tre måneders antikoagulasjon er det typiske utgangspunktet for utredningen.

Begreper og definisjoner

Tre begreper brukes av og til som om de var utbyttbare, men de beskriver ulike nivåer av samme prosess.

Kravet om tre måneders behandling før diagnose finnes for å skille kronisk sykdom fra en akutt LE som ennå ikke har rukket å komme seg. Hemodynamiske grenser for pulmonal hypertensjon, ekkokardiografisk sannsynlighetsvurdering og inndelingen i fem grupper er beskrevet i artikkelen om pulmonal hypertensjon. CTEPH hører til gruppe 4.

Bakgrunn og epidemiologi

Mekanisme

Etter en LE løses blodproppen normalt opp i løpet av uker til måneder. Hos en liten andel omdannes den i stedet til fibrotisk materiale som vokser fast i karveggen og innsnevrer eller lukker lungearteriene. Parallelt utvikles en sekundær småkarsykdom (mikrovaskulopati), også i områder som ikke er blokkert. Begge komponentene øker den pulmonale karmotstanden. Hvorfor enkelte blodpropper blir fibrotiske, er fortsatt ikke klarlagt [5]. Forskjellen fra pulmonal arteriell hypertensjon er at en mekanisk, noen ganger operabel, obstruksjon står i forgrunnen ved CTEPH, noe som forklarer hvorfor kirurgi og kateterbehandling er mulig.

Hvor vanlig er CTEPH etter lungeemboli?

Tallet avhenger av hvem man regner med og hvordan diagnosen stilles. I en metaanalyse av 16 studier (4 047 pasienter) var den poolede insidensen 0,56 prosent (95 % konfidensintervall 0,1 til 1,0) hos alle som fikk LE, 3,2 prosent (2,0 til 4,4) hos dem som overlevde den akutte fasen og 2,8 prosent (1,5 til 4,1) hos overlevende uten betydelig komorbiditet [7]. De 12 studiene som ikke brukte høyresidig hjertekateterisering som diagnostisk standard, ga 6,3 prosent, noe som viser at andre metoder overdiagnostiserer [7]. En separat metaanalyse av 15 kohortstudier med kateterverifisert diagnose fant 3,13 prosent (2,11 til 4,63) [8]. I den prospektive studien InShape II, der 424 pasienter ble fulgt systematisk, fikk 3,1 prosent CTEPH, og ti av de tretten tilfellene ble diagnostisert innen fire måneder etter LE [9].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Poolet insidens av CTEPH etter akutt lungeemboli med 95 prosents konfidensintervall, to metaanalyser.",
  "width": "container",
  "height": 230,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Alle som får LE (Ende-Verhaar)", "skattning": 0.56, "lagre": 0.1, "ovre": 1.0},
      {"grupp": "Overlevende etter akutt LE (Ende-Verhaar)", "skattning": 3.2, "lagre": 2.0, "ovre": 4.4},
      {"grupp": "Overlevende uten betydelig komorbiditet (Ende-Verhaar)", "skattning": 2.8, "lagre": 1.5, "ovre": 4.1},
      {"grupp": "Kohortstudier med kateterverifisert diagnose (Zhang)", "skattning": 3.13, "lagre": 2.11, "ovre": 4.63}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "grupp", "type": "nominal", "sort": null, "title": null, "axis": {"labelFontSize": 12, "labelLimit": 300}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "rule", "strokeWidth": 3, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "lagre", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 5]}, "title": "Insidens av CTEPH (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5, "grid": false}},
        "x2": {"field": "ovre"}
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "point", "filled": true, "size": 110, "color": "#b0442c"},
      "encoding": {
        "x": {"field": "skattning", "type": "quantitative"},
        "tooltip": [
          {"field": "grupp", "type": "nominal", "title": "Gruppe"},
          {"field": "skattning", "type": "quantitative", "title": "Insidens (%)"},
          {"field": "lagre", "type": "quantitative", "title": "Nedre grense (%)"},
          {"field": "ovre", "type": "quantitative", "title": "Øvre grense (%)"}
        ]
      }
    }
  ]
}

Figur 1. Poolet insidens av CTEPH etter akutt lungeemboli (punkt) med 95 prosents konfidensintervall (linje) i to metaanalyser [7,8].

Den årlige insidensen i befolkningen har tidligere vært oppgitt til 5 til 6 tilfeller per million innbyggere, men utgjør omtrent 13 tilfeller per million når det drives strukturert oppfølging etter LE. Det viser at diagnosen kan oppdages oftere enn vanlig rutinehelsetjeneste gjør [4]. Omtrent tre fjerdedeler av pasientene (74,8 prosent) har en kjent tidligere LE [12], og CTEPH kan følge både etter symptomgivende og symptomfri LE [5].

Risikofaktorer

Risikoen for CTEPH knyttes til faktorer som viser at den første embolien var stor, langvarig eller tilbakevendende.

Klassiske risikofaktorer for venøs tromboembolisme ser ikke ut til å øke risikoen for CTEPH nevneverdig [3]. Arvelig trombofiliutredning tilfører derfor lite til CTEPH-vurderingen, mens antifosfolipidantistoffer har praktisk betydning fordi de påvirker valget av antikoagulantia; se trombofiliutredning ved venøs tromboembolisme.

Klinisk bilde

Symptomene ved CTEPH er uspesifikke og ligner dem ved vedvarende følger av LE: progressiv anstrengelsesutløst tungpustethet og nedsatt arbeidsevne. Ved framskreden sykdom kommer tegn på høyre ventrikkelsvikt, som hovne ben, utspilt mage og synkope. Blodig oppspytt kan komme fra hypertrofierte bronkialarterier, og en bilyd over lungefeltene som skyldes strømning i innsnevrede kar, forekommer hos omtrent en tredjedel [14]. Symptomene er de samme som ved andre former for pulmonal hypertensjon [14]. Se også høyresvikt og dyspné.

Den vanligste årsaken til forsinkelse er at tungpustetheten tolkes som normal restitusjon etter en alvorlig sykdom eller som følge av stillesittende livsstil. I registerdata gikk det i median 14 måneder fra første symptom til diagnose, og pasienter som ble vurdert som operable og inoperable, skilte seg ikke fra hverandre i symptomer, funksjonsklasse eller hemodynamikk ved diagnose [12]. Det finnes ikke noe symptombilde som skiller CTEPH fra andre årsaker til vedvarende dyspné, og derfor kreves det strukturert oppfølging og ikke klinisk blikk.

Oppfølging etter lungeemboli

Hvem skal følges opp, og når

ESC 2019 og ESC/ERS 2022 anbefaler en klinisk kontroll 3 til 6 måneder etter akutt LE [1,2]. Kontrollen omfatter vurdering av vedvarende symptomer og funksjonsnivå. Tidspunktet ligger etter den første behandlingsperioden, når spørsmålet om fortsatt antikoagulasjon uansett skal avgjøres (se behandlingstid og forlenget antikoagulasjon ved VTE). En kombinert kontroll av symptomer og antikoagulasjonsbeslutning er derfor rasjonell.

Ekkokardiografi hos alle LE-overlevende anbefales ikke, fordi det fører til overdiagnostikk og er kostnadsineffektivt [9]. Strategien er i stedet å velge ut dem som skal undersøkes.

Hva som utløser videre utredning

Følgende skal føre til ekkokardiografi og vurdering av sannsynligheten for pulmonal hypertensjon:

• Vedvarende eller nytilkommet tungpustethet, nedsatt anstrengelsesevne eller tretthet etter minst tre måneders antikoagulasjon.
• Tegn på høyre ventrikkelsvikt, synkope eller brystsmerter ved anstrengelse.
• Høy klinisk sannsynlighet for CTEPH til tross for få symptomer, f.eks. uprovosert eller residiverende LE eller tegn på høyre ventrikkelpåvirkning ved den akutte hendelsen.

Hos asymptomatiske pasienter med risikofaktorer kan det vurderes å innkalle til ny kontroll med ekkokardiografi [2]. InShape II-studien prøvde ut en løsning som sparer undersøkelser: et klinisk poengsystem (CTEPH prediction score) eller samsvarende symptomer avgjør om man går videre, deretter brukes EKG og NT-proBNP som utelukkelseskriterier (CTEPH rule-out criteria), og ekkokardiografi gjøres bare hvis disse ikke utelukker pulmonal hypertensjon. Av 424 pasienter kunne CTEPH regnes som utelukket hos 343 (81 prosent) uten ekkokardiografi, og algoritmens feilrate var 0,29 prosent (95 % konfidensintervall 0 til 1,6) i løpet av to års oppfølging [9]. Algoritmen er validert i én enkelt prospektiv studie.

Etter ekkokardiografien

Ved høy eller intermediær ekkokardiografisk sannsynlighet for pulmonal hypertensjon utføres V/Q-scintigrafi, helst med SPECT, og pasienten henvises ved funn til CTEPH-senter [2,4]. Den ekkokardiografiske vurderingen følger samme sannsynlighetsprinsipp som beskrives i pulmonal hypertensjon og i den ekkokardiografiske standardundersøkelsen. Ekkokardiografi overser pulmonal hypertensjon hos omtrent 30 prosent [14], så en normal ekkokardiografi hos en pasient med tydelig funksjonsnedsettelse og vedvarende perfusjonsdefekt hindrer ikke videre utredning.

Hvis V/Q er normal, men plagene vedvarer, er CTEPH utelukket, og neste steg er å lete etter andre årsaker, f.eks. med ergospirometri (cardiopulmonary exercise testing, CPET), lungefunksjonsundersøkelse og hjerteutredning [2]. Se arbeidsfysiologi og ergospirometri.

flowchart TD
A["Klinisk kontroll 3 til 6 måneder<br>etter akutt lungeemboli<br>(symptomer, funksjon, blødning,<br>beslutning om antikoagulasjonens varighet)"] --> B["Vedvarende eller ny dyspné,<br>nedsatt anstrengelsesevne,<br>tegn på høyre ventrikkelsvikt?"]
B -->|Nei, ingen risikofaktorer| C["Avslutt kontrollen.<br>Informer om symptomer som skal<br>føre til ny kontakt"]
B -->|Nei, men risikofaktorer<br>for CTEPH| D["Vurder ny kontroll<br>eller ekkokardiografi"]
B -->|Ja| E["Ekkokardiografi,<br>EKG og NT-proBNP"]
D --> E
E --> F["Høy eller intermediær sannsynlighet<br>for pulmonal hypertensjon<br>eller vedvarende mistanke"]
E --> G["Lav sannsynlighet<br>og annen forklaring"]
F --> H["V/Q-scintigrafi (helst SPECT)"]
H --> I["Mismatch-perfusjonsdefekter:<br>henvisning til CTEPH-senter"]
H --> J["Normal V/Q: CTEPH utelukket.<br>Ergospirometri, lungefunksjon<br>og hjerteutredning"]
G --> J

Figur 2. Oppfølging etter akutt lungeemboli og utredning ved vedvarende symptomer, etter ESC 2019, ESC/ERS 2022 og InShape II [2,4,9].

Utredning ved mistenkt CTEPH

Utredningen skjer i to trinn: screening og bekreftelse av obstruksjonen, deretter hemodynamisk og anatomisk kartlegging som grunnlag for behandlingsbeslutning. Det andre trinnet utføres ved CTEPH-senter.

Scintigrafien bestilles altså med problemstillingen kronisk tromboembolisk sykdom og ikke akutt lungeemboli, og henvisningen bør si det. Segmentale eller større mismatch-perfusjonsdefekter hos en pasient med vedvarende symptomer er et funn som skal føre videre, og et normalt funn er like informativt.

Tolkningen av mismatch skal skje i lys av tidligere avbildning. Hvis pasienten har gjennomgått en akutt LE og har vedvarende defekter etter minst tre måneder, er disse en sterk indikasjon for videre utredning. Samtidig viser en metaanalyse at 34 prosent av LE-pasientene hadde perfusjonsdefekter eller gjenværende karobstruksjon ved en medianoppfølging på seks måneder, og at 37 prosent hadde vedvarende symptomer. Perfusjonsdefektene samvarierte med symptomer (oddsratio 2,15), men ikke med livskvalitet eller ergospirometriverdier. Defekter forklarer altså ikke alt, og mange pasienter med defekter er symptomfrie [11].

Differensialdiagnoser ved vedvarende dyspné etter lungeemboli

Tap av kondisjon er den vanligste forklaringen. I den kanadiske ELOPE-studien hadde 40 av 86 pasienter (46,5 prosent) nedsatt topp oksygenopptak (under 80 prosent av forventet) ved ergospirometri ett år etter LE. Gjennomsnittsverdiene for lungefunksjon og ekkokardiografi var normale, også hos dem som hadde nedsatt kapasitet, og forfatterne mente at tap av kondisjon kan ligge bak [10]. Et normalt utredningsresultat hos en pasient som er begrenset, taler altså mot CTEPH, men er forenlig med post-LE-syndrom.

Behandling

Livslang antikoagulasjon

Alle pasienter med CTEPH behandles livslangt med antikoagulantia, fordi risikoen for residiv av LE og for in situ-trombedannelse i de innsnevrede karene er høy [1,4,14]. Vitamin K-antagonister (VKA, warfarin) er etablert behandling og anbefales ved antifosfolipidsyndrom, som finnes hos omtrent 10 prosent av pasientene [4].

Direktevirkende orale antikoagulantia (DOAK) brukes i økende grad, men det mangler avgjørende randomiserte sammenligninger. Flere systematiske oversikter bygger på observasjonsstudier. I en metaanalyse av 10 studier var DOAK sammenlignbare med VKA når det gjaldt total dødelighet (oddsratio 0,88; 95 % konfidensintervall 0,48 til 1,61), venøs tromboembolisme (1,00) og større blødning (0,78) [15]. I en annen metaanalyse (én randomisert studie og seks observasjonsstudier, 2 969 pasienter) var DOAK forbundet med lavere dødelighet (relativ risiko 0,54), men med høyere risiko for residiv av LE (relativ risiko 3,80; 1,93 til 7,50), uten forskjell i større blødning [16]. Oversikter peker også på at DOAK-behandlede pasienter oftere hadde ferske tromber ved PEA og høyere residivrisiko etter operasjon [4,14]. Funnene er observasjonelle og påvirkes sannsynligvis av forstyrrende faktorer (confounders), men grunnlaget er usikkert, og valget av DOAK ved CTEPH gjøres derfor hensiktsmessig i samråd med CTEPH-senteret. Generelle prinsipper for dosering og monitorering finnes i perorale antikoagulantia.

Pulmonal endarterektomi (PEA)

PEA er en åpen hjerteoperasjon med hjerte-lungemaskin og perioder med sirkulasjonsstans der fibrotisk materiale fjernes fra lungearteriene. Den er førstevalg ved operabel sykdom og den eneste behandlingen som kan gi kur [1,4]. Ved ekspertsentre er operasjonsmortaliteten omtrent 2 prosent, og trykket i lungearterien normaliseres hos 70 til 75 prosent [4,14]. I det internasjonale registeret med inklusjon 2007 til 2009 var den dokumenterte operasjonsmortaliteten 4,7 prosent [12]. Overlevelsen etter PEA er over 90 prosent etter tre år, 87 prosent etter fem år og 78 prosent etter ti år [4]. Vanlige komplikasjoner er reperfusjonsødem, luftveisblødning og vedvarende pulmonal hypertensjon, som forverrer prognosen [3,14].

Andelen som vurderes som operable varierer mellom sentre og registre. I det europeiske registeret ble 63 prosent vurdert som operable og 56,8 prosent gjennomgikk operasjon, med spredning fra 12 til 61 prosent mellom landene [12]. I et amerikansk register var 87 prosent operable [14]. Vurderingen av operabilitet skal gjøres av et tverrfaglig team ved CTEPH-senter med erfaren PEA-kirurg, PH-spesialist, BPA-operatør og radiolog med erfaring innen lungekarsykdom, og er en anbefaling med klasse I, nivå C [4]. Legemiddelforbehandling før PEA har ingen klart påvist verdi og har vært forbundet med forsinket henvisning [14].

Ballongangioplastikk av lungearteriene (BPA)

BPA innebærer at innsnevrede eller lukkede kar i lungen utvides med ballongkateter i flere omganger (i et register i median fem sesjoner per pasient) [24]. Metoden anbefales ved inoperabel CTEPH eller vedvarende pulmonal hypertensjon etter PEA (klasse I, nivå B) [4]. Minst 40 prosent av pasientene er ikke kandidater for PEA [24], og BPA har endret behandlingen av dem.

To randomiserte studier har sammenlignet BPA med riociguat som førstevalgsbehandling ved inoperabel sykdom. I den franske RACE-studien (105 pasienter) ble pulmonal vaskulær resistens redusert til 39,9 prosent av utgangsverdien etter BPA og til 66,7 prosent etter riociguat ved 26 uker (ratio 0,60), men behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger forekom hos henholdsvis 42 prosent og 9 prosent, først og fremst lungeskade (35 prosent) etter BPA. Pasienter som hadde fått riociguat før BPA, hadde færre BPA-relaterte alvorlige bivirkninger (14 prosent mot 42 prosent) [22]. I den japanske MR BPA-studien (61 pasienter) sank middeltrykket i lungearterien med 16,3 mmHg etter BPA og 7,0 mmHg etter riociguat etter 12 måneder. Blodig oppspytt eller lungeblødning rammet 44 prosent etter BPA mot 4 prosent etter riociguat, og komplikasjoner ble sett ved 12 prosent av prosedyrene [23].

Et internasjonalt register med 484 pasienter viste at middeltrykket sank med 38 prosent og resistensen med 57 prosent etter i median fem sesjoner. Komplikasjoner, for det meste blodig oppspytt, forekom ved 11,3 prosent av sesjonene og hos 33,9 prosent av pasientene, og ingen døde innen 30 dager [24]. Sentre med større erfaring oppnådde større resistensreduksjon [24]. BPA er en teknikk for sentre med stor erfaring, og ESC har publisert et konsensusdokument som standardiserer indikasjon, teknikk, komplikasjonsdefinisjoner og oppfølging [3,25].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Pulmonal vaskulær resistens som prosent av utgangsverdien i RACE (uke 26) og MERIT-1 (uke 16).",
  "width": "container",
  "height": 240,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"studie": "RACE, uke 26", "behandling": "BPA", "procent": 39.9},
      {"studie": "RACE, uke 26", "behandling": "Riociguat", "procent": 66.7},
      {"studie": "MERIT-1, uke 16", "behandling": "Macitentan", "procent": 71.5},
      {"studie": "MERIT-1, uke 16", "behandling": "Placebo", "procent": 87.6}
    ]
  },
  "encoding": {
    "y": {"field": "behandling", "type": "nominal", "sort": ["BPA", "Riociguat", "Macitentan", "Placebo"], "title": null, "axis": {"labelFontSize": 13}},
    "x": {"field": "procent", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [0, 100]}, "title": "Resistens i lungekretsløpet (% av utgangsverdi, geometrisk gjennomsnitt)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 12, "tickCount": 5, "grid": false}}
  },
  "layer": [
    {
      "mark": {"type": "bar", "cornerRadiusEnd": 3},
      "encoding": {
        "color": {"field": "studie", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["RACE, uke 26", "MERIT-1, uke 16"], "range": ["#b0442c", "#2e6fa7"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}},
        "tooltip": [
          {"field": "studie", "type": "nominal", "title": "Studie"},
          {"field": "behandling", "type": "nominal", "title": "Behandling"},
          {"field": "procent", "type": "quantitative", "title": "% av utgangsverdi"}
        ]
      }
    },
    {
      "mark": {"type": "text", "align": "right", "baseline": "middle", "dx": -6, "fontSize": 13, "color": "#ffffff"},
      "encoding": {"text": {"field": "procent", "type": "quantitative", "format": ".1f"}}
    }
  ]
}

Figur 3. Resistens i lungekretsløpet som prosent av utgangsverdien i to randomiserte studier: RACE (BPA mot riociguat, 26 uker) og MERIT-1 (macitentan mot placebo, 16 uker). Studiene hadde ulike populasjoner og design og kan ikke sammenlignes direkte [19,22].

Legemiddelbehandling

Pulmonal vasodilaterende behandling ved CTEPH angriper småkarkomponenten og brukes ved inoperabel sykdom eller vedvarende pulmonal hypertensjon etter PEA. Riociguat har CTEPH-indikasjon i den svenske preparatomtalen [26] og er den substansen som har best randomisert støtte [4,17].

Dosering av riociguat etter FASS: startdose 1 mg tre ganger daglig i to uker, deretter økning med 0,5 mg annenhver uke til høyst 2,5 mg tre ganger daglig (høyst 7,5 mg per døgn), forutsatt at systolisk blodtrykk er minst 95 mmHg. Røykere kan ha dårligere behandlingsrespons og kan trenge doseøkning til maksimal dose. Kontraindikasjoner er samtidig behandling med PDE5-hemmere (sildenafil, tadalafil, vardenafil), alle former for nitrater og nitrogenoksiddonorer, graviditet og alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon og ta månedlige graviditetstester. Risikoen for hypotensjon er større hos pasienter over 65 år, og alvorlig hemoptyse forekom hos 1 prosent i studiene, derfor unngås riociguat ved alvorlig hemoptyse eller tidligere bronkialembolisering [26].

Legemiddelbehandling før BPA kan redusere risikoen for alvorlige bivirkninger av BPA, ifølge RACE [22]. Hos pasienter som er aktuelle for BPA og har pulmonal vaskulær resistens over 4 Wood-enheter, bør legemiddelbehandling vurderes før inngrepet, men evidensen er begrenset [4].

Samlet behandlingsstrategi

flowchart TD
A["Bekreftet eller mistenkt CTEPH"] --> B["Livslang antikoagulasjon fra start.<br>Henvisning til CTEPH-senter"]
B --> C["Tverrfaglig vurdering av operabilitet<br>(PEA-kirurg, PH-spesialist,<br>BPA-operatør, radiolog)"]
C -->|Operabel| D["Pulmonal endarterektomi (PEA)"]
C -->|Inoperabel| E["Riociguat og/eller BPA<br>ved senter med erfaring"]
D --> F["Kontroll 3 til 6 måneder etter operasjon<br>med ekkokardiografi og vurdering av<br>vedvarende pulmonal hypertensjon"]
F -->|Vedvarende PH| E
F -->|Normalisert hemodynamikk| G["Livslang oppfølging<br>og antikoagulasjon"]
E --> H["Revurdering etter behandling.<br>Kombinasjon av BPA og riociguat ved behov"]
H --> G

Figur 4. Behandlingsforløp ved CTEPH, etter ESC/ERS 2022 og det sjuende verdenssymposiet [1,4].

Særlige situasjoner

Antifosfolipidsyndrom. Forekomst av antifosfolipidantistoffer bør etterspørres hos alle pasienter med CTEPH, fordi VKA er førstevalg ved antifosfolipidsyndrom. Se antifosfolipidsyndrom [4,14].

CTEPD uten pulmonal hypertensjon. Symptomatiske pasienter med mismatch-perfusjonsdefekter, men normal hemodynamikk i hvile, skal også vurderes ved CTEPH-senter. Naturlig forløp er uklart, og optimal håndtering er ikke definert [14]. Utvalgte pasienter kan få symptomlindring av PEA eller BPA [4]. Ved CTEPD uten pulmonal hypertensjon i hvile kan trykket stige unormalt ved anstrengelse [3].

Kvinner i fertil alder og graviditet. Riociguat er kontraindisert i graviditet [26]. Planlagt eller pågående graviditet hos en kvinne med CTEPH bør planlegges i samråd med CTEPH-senteret. For generelle prinsipper for antikoagulasjon i graviditet, se venøs tromboembolisme under graviditet.

Kreft. Tidligere kreft var assosiert med høyere dødelighet både blant opererte (risikoratio 3,02) og ikke opererte (2,15) pasienter i det europeiske registeret [13]. Kreftanamnese er altså en prognostisk faktor.

Residiv av lungeemboli under behandling. Ny LE hos en pasient med CTEPH bør føre til gjennomgang av antikoagulasjonens kvalitet (VKA-nivå, etterlevelse, DOAK-dose, interaksjoner), av kreftsykdom og av antifosfolipidantistoffer. Se lungeemboli og risikostratifisering og behandling.

Oppfølging og prognose

Ubehandlet CTEPH fører til progressiv høyre ventrikkelsvikt og for tidlig død [4]. Prognosen avhenger av om pasienten opereres. I det europeiske registeret var overlevelsen ved 1, 2 og 3 år 93, 91 og 89 prosent hos opererte pasienter (n=404) og 88, 79 og 70 prosent hos ikke opererte (n=275). Hos opererte var funksjonsklasse IV og tidligere kreft forbundet med høyere dødelighet. Hos ikke opererte gjaldt det samme, sammen med høyt høyre atrietrykk og komorbiditet som koronarsykdom, venstresidig hjertesvikt og KOLS. Legemiddelbehandling rettet mot pulmonal hypertensjon påvirket ikke overlevelsesestimatene signifikant i registeret [13]. Registeret speiler en tid før BPA og riociguat; med flertrinnsbehandling ved ekspertsentre er treårsoverlevelsen nå over 90 prosent hos pasienter som får flertrinnsbehandling [4].

{
  "$schema": "https://vega.github.io/schema/vega-lite/v5.json",
  "description": "Estimert overlevelse ved CTEPH hos opererte og ikke opererte pasienter, internasjonalt europeisk register (Delcroix 2016).",
  "width": "container",
  "height": 260,
  "config": {"view": {"stroke": null}},
  "data": {
    "values": [
      {"grupp": "Opererte (n=404)", "ar": 1, "overlevnad": 93},
      {"grupp": "Opererte (n=404)", "ar": 2, "overlevnad": 91},
      {"grupp": "Opererte (n=404)", "ar": 3, "overlevnad": 89},
      {"grupp": "Ikke opererte (n=275)", "ar": 1, "overlevnad": 88},
      {"grupp": "Ikke opererte (n=275)", "ar": 2, "overlevnad": 79},
      {"grupp": "Ikke opererte (n=275)", "ar": 3, "overlevnad": 70}
    ]
  },
  "encoding": {
    "x": {"field": "ar", "type": "ordinal", "title": "År etter diagnose", "axis": {"labelAngle": 0, "labelFontSize": 13, "titleFontSize": 13}},
    "y": {"field": "overlevnad", "type": "quantitative", "scale": {"domain": [60, 100]}, "title": "Estimert overlevelse (%)", "axis": {"labelFontSize": 12, "titleFontSize": 13, "tickCount": 5}},
    "color": {"field": "grupp", "type": "nominal", "scale": {"domain": ["Opererte (n=404)", "Ikke opererte (n=275)"], "range": ["#149e61", "#b0442c"]}, "legend": {"title": null, "orient": "top", "labelFontSize": 13}}
  },
  "layer": [
    {"mark": {"type": "line", "strokeWidth": 3, "point": {"size": 80, "filled": true}}},
    {
      "mark": {"type": "text", "dy": -12, "fontSize": 12},
      "encoding": {"text": {"field": "overlevnad", "type": "quantitative"}}
    }
  ]
}

Figur 5. Estimert overlevelse etter 1, 2 og 3 år hos pasienter med CTEPH som ble operert og ikke operert i et internasjonalt europeisk register (inklusjon 2007 til 2009) [12,13].

Oppfølging etter intervensjon bør skje etter 3 til 6 måneder med klinisk vurdering, ekkokardiografi og ved behov hjertekateterisering, og deretter regelmessig ved CTEPH-senteret. Pasienten har livslang antikoagulasjon [4]. Vedvarende pulmonal hypertensjon etter PEA er den viktigste prognostiske faktoren etter operasjon og grunn til å legge til BPA eller legemidler [3,13].

Når henvise

• Vedvarende eller ny tungpustethet etter minst tre måneders antikoagulasjon i kombinasjon med forhøyet sannsynlighet for pulmonal hypertensjon på ekkokardiografi, eller med V/Q-funn som taler for kronisk tromboembolisk sykdom.
• Mismatch-perfusjonsdefekter på V/Q-scintigrafi etter LE, selv om ekkokardiografien er normal og pasienten er begrenset.
• Bekreftet eller mistenkt CTEPH: henvisning til CTEPH-senter (PEA, BPA og PH-kompetanse) for tverrfaglig vurdering. Operabilitet avgjøres ikke i primærhelsetjenesten eller ved den lokale klinikken.
• Tegn på høyre ventrikkelsvikt, synkope eller hemoptyse hos kjent CTEPH: akutt kontakt med senteret.
• Vanskeligheter med antikoagulasjon (residiv, blødning, antifosfolipidsyndrom): drøfting med koagulasjonsspesialist og CTEPH-senter.

Vanlige spørsmål

Hvor ofte får man CTEPH etter en lungeemboli?

Rundt 3 prosent av dem som overlever den akutte fasen, og 0,56 prosent av alle som rammes av LE [7,8]. Risikoen er høyere etter uprovosert eller residiverende LE [7].

Skal alle som har hatt lungeemboli ta en ekkokardiografi?

Nei. Alle skal vurderes klinisk etter 3 til 6 måneder, men ekkokardiografi gjøres hos dem med vedvarende symptomer eller høy klinisk mistanke. Rutineekkokardiografi hos alle gir overdiagnostikk [2,9].

Hvorfor V/Q-scintigrafi og ikke CT-pulmonalisangiografi?

V/Q-scintigrafi har høyest sensitivitet for kronisk tromboembolisk sykdom (90 til 100 prosent), og en normal undersøkelse utelukker CTEPH [3]. CT-pulmonalisangiografi etter akuttprotokoll kan overse kroniske forandringer, og sensitiviteten varierer [3,14]. CT trengs derimot senere for å planlegge behandlingen.

Kan man bruke DOAK ved CTEPH?

Evidensen er observasjonell, og oversikter peker på flere residiv av LE med DOAK. VKA er førstevalg ved antifosfolipidsyndrom. Valget gjøres hensiktsmessig ved CTEPH-senteret [4,15,16].

Kan CTEPH kureres?

Ja, ved PEA ved operabel sykdom, der trykket normaliseres hos 70 til 75 prosent [4,14]. Inoperable pasienter kan bedres betydelig med BPA og riociguat.

Er all vedvarende tungpustethet etter lungeemboli CTEPH?

Nei. Tap av kondisjon er vanligst, og CTEPH skal utelukkes, men mistenkes ikke hos alle [10,11].

Kilder

1. Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022. PMID: 36017548
2. Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020. PMID: 31504429
3. Kim NH et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2019. PMID: 30545969
4. Kim NH et al. Chronic thromboembolic pulmonary disease. Eur Respir J 2024. PMID: 39209473
5. Delcroix M et al. ERS statement on chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021. PMID: 33334946
6. Klok FA et al. The post-PE syndrome: a new concept for chronic complications of pulmonary embolism. Blood Rev 2014. PMID: 25168205
7. Ende-Verhaar YM et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a contemporary view of the published literature. Eur Respir J 2017. PMID: 28232411
8. Zhang M et al. Incidence and risk factors of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. J Thorac Dis 2018. PMID: 30233847
9. Boon GJAM et al. Non-invasive early exclusion of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism: the InShape II study. Thorax 2021. PMID: 33758073
10. Kahn SR et al. Functional and Exercise Limitations After a First Episode of Pulmonary Embolism: Results of the ELOPE Prospective Cohort Study. Chest 2017. PMID: 27932051
11. Cimini LA et al. Pulmonary perfusion defects or residual vascular obstruction and persistent symptoms after pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis. ERJ Open Res 2024. PMID: 39076522
12. Pepke-Zaba J et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation 2011. PMID: 21969018
13. Delcroix M et al. Long-Term Outcome of Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results From an International Prospective Registry. Circulation 2016. PMID: 26826181
14. Yang J et al. Evaluation and Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Chest 2023. PMID: 36990148
15. Salazar AM et al. Clinical outcomes between direct oral anticoagulants versus vitamin K antagonists in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Curr Probl Cardiol 2024. PMID: 38184126
16. Ishisaka Y et al. Anticoagulation in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review and meta-analysis. Thromb Res 2023. PMID: 37839150
17. Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013. PMID: 23883377
18. Simonneau G et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J 2015. PMID: 25395036
19. Ghofrani HA et al. Macitentan for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MERIT-1): results from the multicentre, phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Respir Med 2024. PMID: 38548406
20. Ogo T et al. Selexipag for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2022. PMID: 34824052
21. Kim NH et al. Efficacy and safety of selexipag in patients with inoperable or persistent/recurrent CTEPH (SELECT randomised trial). Eur Respir J 2024. PMID: 39326918
22. Jaïs X et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat for the treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (RACE): a multicentre, phase 3, open-label, randomised controlled trial and ancillary follow-up study. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926542
23. Kawakami T et al. Balloon pulmonary angioplasty versus riociguat in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (MR BPA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2022. PMID: 35926544
24. Lang IM et al. Balloon Pulmonary Angioplasty for Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension: Results of an International Multicenter Prospective Registry. J Am Coll Cardiol 2025. PMID: 40499982
25. Lang IM et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a clinical consensus statement of the ESC working group on pulmonary circulation and right ventricular function. Eur Heart J 2023. PMID: 37470202
26. FASS. Adempas (riociguat) filmdragerad tablett, produktresumé. https://fass.se/health/product/20130314000053/smpc