Hemofili A og B: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Hemofili A og B er X-kromosombundet arvelige blødningssykdommer som skyldes mangel på henholdsvis faktor VIII og faktor IX. Diagnosen bekreftes med spesifikk faktoranalyse og klassifiseres som alvorlig ved faktoraktivitet under 1 IE/dl, moderat ved 1 til 5 IE/dl og mild ved over 5 til under 40 IE/dl. Normal APTT utelukker ikke mild hemofili. Ved nedsatt faktor VIII skal von Willebrands sykdom utelukkes, særlig type 2N og type 3. Genetisk analyse anbefales for å bekrefte diagnosen, vurdere inhibitorrisikoen og muliggjøre familieutredning.

Alvorlig og moderat hemofili skal som regel behandles profylaktisk, ikke bare ved blødning. Hemofili A kan behandles forebyggende med faktor VIII-konsentrat eller subkutant emicizumab. Hemofili B behandles hovedsakelig med faktor IX-konsentrat, ofte med forlenget halveringstid. Akutt alvorlig blødning behandles umiddelbart, før bildediagnostikk, med faktor VIII eller IX. Pasienter med nøytraliserende antistoffer (inhibitorer) trenger særskilt behandling. Ved hemofili A med inhibitorer er emicizumab etablert profylakse, mens akutt blødning i første rekke behandles med rekombinant aktivert faktor VII. Aktivert protrombinkomplekskonsentrat skal brukes restriktivt sammen med emicizumab på grunn av risiko for trombose og trombotisk mikroangiopati. All kirurgi, svangerskap og fødsel samt behandling av inhibitorer og genterapi skal planlegges i samråd med et hemofilisenter.

Bakgrunn og epidemiologi

Hemofili A skyldes mangelfull aktivitet av faktor VIII og utgjør cirka 80 til 85 prosent av tilfellene. Hemofili B skyldes faktor IX-mangel og utgjør de resterende 15 til 20 prosent. Prevalensen anslås til omtrent 1 per 5 000 til 10 000 gutter for hemofili A og 1 per 25 000 til 30 000 gutter for hemofili B. Det anslåtte globale antallet personer med hemofili er over en million, og en betydelig andel av disse mangler fortsatt diagnose eller adekvat behandling [1].

Sykdommene skyldes patogene varianter i henholdsvis F8 og F9 på X-kromosomet. Menn med en patogen variant er vanligvis klinisk syke, mens heterozygote kvinner viser varierende faktoraktivitet avhengig av blant annet X-kromosominaktivering. Omkring 30 prosent av diagnostiserte pasienter mangler kjent familieanamnese. Dette kan skyldes en ny variant hos barnet, moren eller en tidligere generasjon, eller germinal mosaikk hos moren [2].

Intron 22-inversjonen forårsaker omtrent 40 til 45 prosent av alvorlig hemofili A. Intron 1-inversjon, større delesjoner, stoppvarianter og leserammeforskyvninger er andre årsaker til alvorlig sykdom. Missensvarianter er vanligere ved mild og moderat hemofili. Genotypen påvirker både fenotype og sannsynligheten for å utvikle inhibitorer [2].

Alvorlighetsgrad

Faktoraktiviteten er en viktig, men ikke fullstendig beskrivelse av blødningsrisikoen. Pasienter med samme faktorverdi kan ha ulik blødningsfenotype. Komorbiditet, fysisk aktivitet, leddstatus, tidligere blødninger og farmakokinetikk må derfor veies inn i behandlingen.

Patofysiologi

Faktor VIII og faktor IX inngår i tenasekomplekset som aktiverer faktor X og muliggjør effektiv trombindannelse. Ved uttalt mangel blir den sekundære hemostasen utilstrekkelig. Den primære trombocyttpluggen kan dannes, men stabiliseres ikke normalt av fibrin. Dette forklarer den typiske tendensen til forsinket og dyp blødning snarere enn bare umiddelbar overfladisk blødning.

Blod i et ledd gir jernavleiring, synovial inflammasjon, angiogenese og synovial hypertrofi. De nydannede karene er skjøre og predisponerer for ytterligere blødninger. Gjentatte hemartroser fører til bruskdestruksjon, subkondral beinskade, kontrakturer og kronisk hemofiliartropati. Også enkeltstående klinisk åpenbare eller subkliniske blødninger kan bidra til prosessen.

Klinisk bilde

Barn med alvorlig hemofili

Alvorlig hemofili kan manifestere seg i nyfødtperioden gjennom:

• intrakraniell eller ekstracerebral blødning etter fødselen
• langvarig blødning etter prøvetaking, venepunksjon eller omskjæring
• store hematomer etter intramuskulær injeksjon
• navleblødning, selv om dette er mindre typisk enn ved faktor XIII-mangel

Når barnet blir mobilt, oppstår det lett blåmerker og bløtdelshematomer. Hemartroser debuterer ofte i de første leveårene og rammer først og fremst ankler, knær og albuer.

Ledd- og muskelblødning

En akutt hemartrose gir vanligvis en tidlig subjektiv følelse av trykk eller stikking, fulgt av smerte, varmeøkning, hevelse og nedsatt bevegelighet. Klinisk vurdering kan ikke alltid skille hemartrose fra synovitt, mekanisk smerte eller infeksjon.

Dype muskelblødninger kan gi stort blodtap uten tydelige ytre tegn. Iliopsoasblødning gir ofte smerte i lyske, hofte eller buk, fleksjonsstilling i hoften og iblant affeksjon av femoralisnerven. Blødning i underarm eller legg kan gi kompartmentsyndrom.

Potensielt livstruende blødning

Følgende skal håndteres som akutte tilstander:

• mistenkt intrakraniell eller spinal blødning
• traume mot hode, nakke, buk eller thorax
• blødning i svelg, munngulv eller hals
• gastrointestinal blødning
• retroperitoneal blødning
• stor muskelblødning eller mistenkt kompartmentsyndrom
• hemodynamisk påvirkning
• større traume eller behov for akutt kirurgi

Fravær av initiale symptomer utelukker ikke intrakraniell blødning etter betydelig hodetraume.

Mild og moderat hemofili

Mild hemofili kan forbli uoppdaget til voksen alder. Typiske situasjoner er uventet blødning etter tannekstraksjon, tonsillektomi, større kirurgi eller traume. Spontane hemartroser er mindre vanlige, men pasienter med moderat hemofili kan utvikle kronisk leddsykdom.

Kvinner og jenter

Kvinnelige bærere kan ha faktoraktivitet fra svært lav til helt normal. Blødningssymptomer omfatter rikelige menstruasjoner, jernmangel, postpartumblødning og økt blødning etter kirurgi eller tanninngrep. Faktoraktiviteten alene fanger ikke alltid opp blødningstendensen, og diagnostikk eller behandling skal ikke nektes på grunn av betegnelsen bærer [3].

Utredning og diagnostikk

Initial laboratorieutredning

Ved mistanke om hemofili tas:

• blodstatus inkludert trombocytter
• INR
• APTT
• fibrinogen
• faktor VIII-aktivitet
• faktor IX-aktivitet
• von Willebrand-faktor (antigen og aktivitet) ved nedsatt faktor VIII

Ved hemofili er INR, trombocyttall og fibrinogen vanligvis normale. APTT er ofte forlenget ved alvorlig eller moderat sykdom, men kan være normal ved mild hemofili avhengig av reagensets sensitivitet. Diagnosen skal derfor ikke avskrives ved normal APTT dersom anamnesen er forenlig med blødningssykdom.

Prøvetaking skal skje i korrekt fylte citratrør. Heparinkontaminasjon fra sentralt venekateter, direktevirkende antikoagulantia, høy hematokrit og feil blodmengde kan gi misvisende resultater [4].

Blandingstest

Ved isolert forlenget APTT blandes pasientplasma med normalplasma. Korrigering taler for faktormangel, mens manglende korrigering taler for en inhibitor, lupusantikoagulant eller legemiddeleffekt. Faktor VIII-autoantistoffer kan være tids- og temperaturavhengige, og både umiddelbar og inkubert blandingstest kan derfor være nødvendig [4].

Blandingstest er en orienterende test og erstatter ikke spesifikk faktoranalyse.

Spesifikke faktorbestemmelser

Faktor VIII og IX kan måles med koagulasjonsbasert ettrinnsanalyse. For faktor VIII finnes også kromogen analyse. Forskjeller mellom metoder kan forekomme ved visse genetiske varianter og ved behandling med modifiserte faktorprodukter. Dersom laboratorieresultat og klinisk fenotype ikke stemmer overens, bør analysen gjentas med alternativ metode og diskuteres med koagulasjonslaboratorium.

Ved lav faktor VIII skal von Willebrands sykdom utredes. Type 2N med nedsatt binding mellom von Willebrand-faktor og faktor VIII kan likne mild hemofili A, mens type 3 kan gi svært lav faktor VIII-aktivitet.

Genetisk diagnostikk og familieutredning

Genetisk analyse av F8 eller F9 bør tilbys når diagnosen er verifisert. Ved alvorlig hemofili A analyseres vanligvis først intron 22- og intron 1-inversjon. Dersom disse mangler, brukes sekvensering og analyse av delesjoner eller duplikasjoner. Ved hemofili B analyseres F9 med sekvensering og kopitallsanalyse.

Hensikten er å:

• bekrefte molekylær diagnose
• identifisere kvinnelige slektninger som trenger utredning
• gi reproduksjonsgenetisk veiledning
• muliggjøre fosterdiagnostikk eller preimplantasjonsgenetisk testing
• bidra til vurdering av inhibitorrisiko

Faktorbestemmelse kan ikke alene utelukke bærerstatus, siden kvinner med en patogen variant kan ha normal faktoraktivitet.

Diagnostisk forløp

flowchart TD
A["Blødningsanamnese eller<br>forlenget APTT"] --> B["Blodstatus, INR, APTT,<br>fibrinogen og legemiddelanamnese"]
B --> C["Isolert forlenget APTT<br>eller sterk klinisk mistanke"]
C --> D["Faktor VIII og IX<br>samt von Willebrand-analyser"]
D -->|"Lav faktor VIII"| E["Hemofili A, von Willebrands<br>sykdom eller ervervet inhibitor"]
D -->|"Lav faktor IX"| F["Hemofili B eller annen<br>årsak til faktor IX-mangel"]
D -->|"Normale faktorer"| G["Utred annen blødningssykdom<br>eller preanalytisk forstyrrelse"]
E --> H["Blandingstest og<br>inhibitoranalyse ved behov"]
F --> H
H --> I["Genetisk verifisering og<br>familieutredning"]

Diagnostikk av inhibitorer

Inhibitorer er nøytraliserende alloantistoffer mot tilført faktor VIII eller IX. Mistenk inhibitor ved:

• uventet dårlig eller kortvarig effekt av faktorkonsentrat
• økt blødningsfrekvens etter tidligere effektiv behandling
• utilstrekkelig postinfusjonsnivå
• nyoppstått avvik i faktorrecovery eller halveringstid

Inhibitorer måles med Nijmegen-modifisert Bethesda-analyse og angis i Bethesda-enheter per ml. En Bethesda-enhet er den mengden antistoff som inaktiverer 50 prosent av faktoraktiviteten under standardiserte forhold. En verdi over 5 Bethesda-enheter/ml betegnes vanligvis som høy titer.

Under emicizumabbehandling blir APTT falskt kort eller normalisert, og APTT-basert faktor VIII-analyse gir falskt høye verdier. Faktor VIII og faktor VIII-inhibitorer skal da måles med kromogen analyse som bruker bovine reagenser [5].

Differensialdiagnoser

Ervervet hemofili A er en separat autoimmun sykdom med egen håndtering.

Behandling

Organisering og behandlingsmål

Pasienten skal følges ved eller i nært samarbeid med et hemofilisenter med tilgang til hematolog, barnehematolog, koagulasjonslaboratorium, fysioterapeut, ortoped, tannhelsetjeneste, genetisk veiledning og ved behov psykososial støtte.

Behandlingsmålene er:

• ingen spontane blødninger
• bevart ledd- og muskelfunksjon
• trygg fysisk aktivitet og skolegang
• rask hjemmebehandling av gjennombruddsblødning
• trygge kirurgiske og dentale inngrep
• minimert risiko for inhibitorer og behandlingsrelatert trombose

Internasjonale retningslinjer gir en sterk anbefaling om profylakse framfor bare episodisk behandling ved alvorlig og moderat alvorlig hemofili A og B [5].

Profylakse med faktorkonsentrat

Regelmessig faktorprofylakse individualiseres etter blødningsfenotype, alder, venetilgang, aktivitet, farmakokinetikk og leddstatus. Standardpreparater av faktor VIII må ofte gis to til fire ganger per uke. Faktor IX har lengre halveringstid og kan gis sjeldnere. Preparater med forlenget halveringstid reduserer infusjonsfrekvensen, særlig ved hemofili B.

Historisk har et bunnivå omkring 1 IE/dl blitt betraktet som tilstrekkelig, men dette nivået forhindrer ikke alle blødninger. Moderne profylakse tilstreber ofte høyere bunnivåer, for eksempel over 3 til 5 IE/dl, og hos fysisk aktive pasienter iblant betydelig høyere. Dosen skal styres av klinisk utfall og ikke bare av et enkelt bunnivå.

I en randomisert studie av små barn med alvorlig hemofili A hadde 93 prosent av dem som fikk regelmessig faktor VIII-profylakse normale indeksledd ved MR-undersøkelse ved seks års alder, sammenliknet med 55 prosent ved intensiv episodisk behandling [6].

Emicizumab ved hemofili A

Emicizumab er et bispesifikt antistoff som binder aktivert faktor IX og faktor X og dermed etterligner kofaktorfunksjonen til faktor VIII. Emicizumab gis subkutant og kan brukes ved hemofili A med eller uten faktor VIII-inhibitorer.

Hos pasienter uten inhibitorer reduserte emicizumab den årlige frekvensen av behandlede blødninger med 96 til 97 prosent sammenliknet med ingen profylakse. Over halvparten hadde ingen behandlingskrevende blødning i studieperioden [7]. I en studie av spedbarn med alvorlig hemofili A var den modellerte årlige frekvensen av behandlede blødninger 0,4, og ingen intrakraniell blødning forekom [8].

Hos pasienter med faktor VIII-inhibitorer reduserte emicizumab den årlige blødningsfrekvensen med 87 prosent sammenliknet med ingen profylakse [9]. Langtidsdata fra HAVEN-programmet viste fortsatt lav blødningsfrekvens og reduksjon av blødninger i målledd [10].

Emicizumab er profylakse og behandler ikke en pågående større blødning. Pasienten må derfor ha en særskilt plan for gjennombruddsblødning og kirurgi.

Doseoversikt

Eksakt produktvalg, dose og intervall skal fastsettes av hemofilisenteret. Faktorkonsentratenes farmakokinetikk varierer mellom preparater og pasienter.

Regimene for profylakse med faktorkonsentrat er eksempler og skal ikke brukes uten produktspesifikk kontroll.

Evidens for nye behandlinger

En Cochrane-oversikt fant at emicizumab, fitusiran og concizumab reduserer blødninger sammenliknet med ingen profylakse, både med og uten inhibitorer. Evidensen for langsiktig leddhelse og direkte sammenlikninger med moderne faktorprofylakse er derimot begrenset [11]. Tilgjengelighet og godkjente indikasjoner for nyere ikke-faktorbaserte behandlinger varierer mellom land. Svensk bruk kan derfor være mer begrenset enn internasjonale studiedata antyder.

Behandling ved behov

Akutt blødning skal behandles så tidlig som mulig. Ved mistenkt intrakraniell, spinal, hals-, gastrointestinal eller retroperitoneal blødning gis hemostatisk behandling før bildediagnostikk. Ta prøver før behandlingen dersom det kan gjøres uten tidstap, men vent ikke på prøvesvar.

Faktor VIII øker normalt faktoraktiviteten med omtrent 2 IE/dl per gitt IE/kg. Faktor IX har mer varierende recovery avhengig av preparat. Ved alvorlig blødning tilstrebes initialt ofte en faktoraktivitet nær normalområdet, fulgt av gjentatte doser eller kontinuerlig infusjon etter nivåbestemmelser og klinikk.

Ved akutt hemartrose:

1. Gi ordinert faktor eller annen akuttbehandling umiddelbart.
2. Beskytt leddet og begrens belastningen kortvarig.
3. Bruk kjøling kortvarig for smertelindring, uten å forsinke hemostatisk behandling.
4. Start gradvis mobilisering og fysioterapi når smerte og hevelse avtar.
5. Dersom bedring mangler innen 12 til 24 timer, vurder feil diagnose, utilstrekkelig dose, inhibitor, synovitt eller infeksjon.

Desmopressin

Desmopressin frisetter endogen faktor VIII og von Willebrand-faktor og kan brukes ved mild hemofili A. Effekten varierer og skal dokumenteres med en test med faktor VIII-måling før og etter dose. Preparatet har ingen effekt ved hemofili B.

Takyfylaksi oppstår ved gjentatte doser. Væskeinntaket skal begrenses og natrium følges ved gjentatte doser, særlig hos barn, eldre og pasienter med risiko for hyponatremi.

Traneksamsyre og lokal hemostase

Traneksamsyre er særlig nyttig ved blødning fra munnhule og nese samt ved tanninngrep. Randomiserte studier ved tannekstraksjon viser redusert postoperativ blødning og lavere behov for faktorkonsentrat, selv om studiene er små og eldre [12].

Traneksamsyre skal normalt ikke brukes ved makroskopisk hematuri, siden koagler kan gi ureterobstruksjon. Lokal kompresjon, suturering, fibrinlim og munnskylling med traneksamsyre kan redusere behovet for systemisk behandling ved dentale inngrep.

Inhibitorer

Inhibitorer utvikles hos omtrent en tredjedel av tidligere ubehandlede pasienter med alvorlig hemofili A, vanligvis i løpet av de første 50 eksponeringsdagene. Risikoen er betydelig lavere ved hemofili B. I SIPPET-studien var frekvensen av inhibitorutvikling høyere med rekombinant faktor VIII enn med det studerte plasmaderiverte faktor VIII-preparatet som inneholdt von Willebrand-faktor, med kumulativ inhibitorinsidens 44,5 mot 26,8 prosent (HR 1,87; 95 % KI 1,17–2,96) [13]. Produktvalget hos tidligere ubehandlede barn må imidlertid individualiseres, siden senere data, tilgang, virussikkerhet og behandlingsalternativer også påvirker beslutningen.

Ved hemofili A med inhibitorer omfatter behandlingen:

• emicizumab som regelmessig blødningsprofylakse
• rekombinant aktivert faktor VII ved gjennombruddsblødning
• faktor VIII ved lav inhibitortiter og dokumentert klinisk effekt
• immuntoleransbehandling for å eradikere inhibitoren hos utvalgte pasienter

Immuntoleransbehandling innebærer regelmessig tilførsel av faktor VIII over lang tid. Behandlingsintensiteten individualiseres etter inhibitortiter, tidligere anamnestisk respons, venetilgang og samtidig emicizumabbehandling. Emicizumab eliminerer ikke inhibitoren og erstatter derfor ikke en diskusjon om immuntoleranse.

Ved hemofili B kan inhibitorer være forbundet med anafylaksi og nefrotisk syndrom under immuntoleransbehandling. Håndteringen skal sentraliseres.

Akutt blødning under emicizumab

Ved hemofili A uten inhibitorer gis faktor VIII i vanlig hemostatisk dose. Det finnes ingen kjent additiv tromboserisiko som begrunner lavere faktor VIII-dose bare på grunn av emicizumab.

Ved inhibitorer er rekombinant aktivert faktor VII førstevalg. Aktivert protrombinkomplekskonsentrat skal om mulig unngås. Dersom det likevel er nødvendig, bør initialdosen være høyst 50 E/kg og totaldosen høyst 100 E/kg i løpet av de første 24 timene, med overvåking av trombocytter, fibrinogen, D-dimer, kreatinin og tegn på hemolyse eller trombose [14]. Alvorlige trombotiske hendelser og trombotisk mikroangiopati er særlig sett etter gjentatte høyere doser av aktivert protrombinkomplekskonsentrat sammen med emicizumab [9].

Smerte, fysioterapi og hemofiliartropati

Paracetamol er førstevalg ved akutt og kronisk leddsmerte. Acetylsalisylsyre og uselektive NSAID bør unngås på grunn av trombocytthemming og gastrointestinal blødningsrisiko. En selektiv COX-2-hemmer kan vurderes i kort tid etter individuell vurdering av hjerte-, nyre- og blødningsrisiko [15].

Fysioterapi skal starte når den akutte blødningen er under kontroll. Målene er å gjenopprette bevegelsesutslag, styrke og propriosepsjon samt motvirke kontraktur. Ved gjentatt blødning fra et ledd til tross for optimalisert profylakse skal kronisk synovitt vurderes med klinisk undersøkelse og ved behov ultralyd eller MR.

Radiosynovektomi, kirurgisk synovektomi, osteotomi, artrodese eller leddprotese kan bli aktuelt ved alvorlig leddsykdom. Det mangler randomiserte studier som sikkert sammenlikner kirurgisk og ikke-kirurgisk behandling av hemofiliartropati [16].

Kirurgi og invasive inngrep

Planlagt kirurgi skal gjennomføres der faktoranalyse og hemofiliekspertise er tilgjengelig. Den preoperative planen skal angi:

• preparat, initialdose og tidspunkt
• målnivå før inngrepet
• prøvetaking og dosejustering etter inngrepet
• behandlingstid
• traneksamsyre og lokal hemostase
• håndtering av inhibitorer
• tromboseprofylakse
• plan for blødning utenfor ordinær arbeidstid

Før større kirurgi tilstrebes vanligvis faktor VIII nær 80 til 100 IE/dl. For faktor IX brukes ofte et initialt mål omkring 60 til 80 IE/dl, avhengig av inngrep og preparat. Deretter senkes målnivået trinnvis under sårtilhelingen. Mindre kirurgi krever lavere og kortere faktordekning. Eksakte mål skal besluttes av hemofilisenteret, siden evidensen hovedsakelig bygger på observasjonsdata og ekspertkonsensus.

Kirurgi kan gjennomføres under emicizumab, men større inngrep krever ytterligere faktor VIII eller rekombinant aktivert faktor VII. Ved inhibitorer er perioperative regimer med rekombinant aktivert faktor VII 90 mikrogram/kg annenhver til hver tredje time initialt brukt, fulgt av sjeldnere dosering [17].

Mekanisk tromboseprofylakse og tidlig mobilisering foretrekkes ofte. Farmakologisk tromboseprofylakse gis ikke rutinemessig, men etter individuell vurdering av tidligere venøs tromboembolisme, kreft, fedme, alder, inngrepstype og oppnådde faktornivåer. Klinisk venøs tromboembolisme etter ortopedisk kirurgi synes å være uvanlig, men observasjonsdataene er begrensede [18].

Genterapi

Genterapi med vektor basert på adenoassosiert virus (AAV) kan vurderes hos nøye selekterte voksne. Behandlingen er en engangsinfusjon som overfører en funksjonell F8- eller F9-sekvens til leverceller. Den eliminerer ikke den genetiske varianten og skal ikke betraktes som sikkert kurativ.

Ved alvorlig hemofili A økte valoktokogen roksaparvovek faktor VIII-aktiviteten og reduserte faktor VIII-bruken og behandlede blødninger med henholdsvis 98,6 og 83,8 prosent i løpet av det første studieåret. Leverenzymstigning forekom hos 85,8 prosent og ble ofte behandlet med immunsuppresjon [19]. Etter fire år vedvarte den reduserte blødningsfrekvensen, men medianaktiviteten av faktor VIII hadde sunket til 6,7 IE/dl, noe som viser at effekten kan avta [20].

Ved hemofili B reduserte etranakogen dezaparvovek den årlige blødningsfrekvensen fra 4,19 til 1,51 og ga en gjennomsnittlig økning av faktor IX-aktiviteten på cirka 34 prosentpoeng etter 18 måneder [21]. Ved 24 måneder var 96 prosent frie fra regelmessig faktor IX-profylakse, og gjennomsnittlig faktor IX-aktivitet var 36,7 prosent [22].

Før genterapi kreves blant annet vurdering av leverstatus, hepatitt og HIV, AAV-antistoffer, tidligere inhibitorer, samtidig medisinering og evne til tett langtidsoppfølging. Usikkerheter omfatter varierende respons, avtakende faktoruttrykk, levertoksisitet, behov for kortikosteroider, begrenset mulighet for ny dosering og fortsatt ufullstendige langtidsdata. Tilgjengelighet og godkjent indikasjon i Sverige kan skille seg fra internasjonale godkjenninger og endre seg over tid.

Svangerskap og fødsel

Kvinner med patogen F8- eller F9-variant skal vurderes før svangerskap. Faktor VIII stiger ofte under svangerskapet, mens faktor IX vanligvis ikke gjør det. Faktoraktiviteten bør kontrolleres i tredje trimester, og det bør opprettes en multidisiplinær fødselsplan.

Dersom fosteret kan ha hemofili, bør skalpelektrode på foster, fosterblodprøvetaking, vakuumekstraksjon og tang om mulig unngås. Forløsningsmåten individualiseres etter obstetriske forutsetninger, sannsynligheten for at fosteret er sykt og familiens preferanser. Keisersnitt eliminerer ikke risikoen for neonatal intrakraniell blødning.

Moren trenger adekvat hemostatisk nivå før neuraksial anestesi og fødsel. Faktor VIII kan falle raskt etter fødselen, og risikoen for sen postpartumblødning vedvarer derfor. Evidensen for spesifikke målnivåer og forløsningsstrategier er begrenset og bygger hovedsakelig på observasjonsdata og ekspertkonsensus [23].

Oppfølging og prognose

Regelmessig oppfølging

Pasienter med alvorlig eller moderat hemofili bør vurderes minst årlig, barn og pasienter med ustabil behandling oftere. Oppfølgingen omfatter:

• årlig blødningsfrekvens og ubehandlede blødninger
• etterlevelse, venetilgang og evne til hjemmebehandling
• faktorforbruk, bunnivå og individuell farmakokinetikk
• inhibitorprøve etter eksponeringsdager og ved klinisk mistanke
• leddstatus, bevegelsesutslag, smerte og fysisk funksjon
• blodstatus, ferritin og nyre- eller leverprøver etter klinisk indikasjon
• tannstatus, vaksinasjoner og kardiovaskulære risikofaktorer
• psykososial funksjon, skolegang, arbeid og livskvalitet

Barn som behandles med emicizumab trenger fortsatt planlagt eksponering for faktor VIII i visse kliniske situasjoner og oppfølging av inhibitorutvikling. I spedbarnsstudien HAVEN 7 utviklet to av 55 deltakere faktor VIII-inhibitorer etter faktoreksponering [8].

Overvåking av inhibitorer

Tidligere ubehandlede pasienter med alvorlig hemofili A bør testes regelmessig i løpet av de første 50 eksponeringsdagene. Prøve tas også før større kirurgi, etter intensiv faktoreksponering og ved uventet behandlingsrespons. En negativ prøve utelukker ikke en lavgradig inhibitor dersom faktorrecovery er dårlig.

Leddoppfølging

Klinisk leddskår og fysioterapeutisk vurdering bør suppleres med målrettet bildediagnostikk ved tilbakevendende symptomer. Ultralyd kan påvise synovitt og leddvæske, mens MR er mer sensitiv for tidlig osteokondral skade. Bildediagnostikk skal brukes når resultatet kan endre profylakse, rehabilitering eller ortopedisk håndtering.

Prognose

Med tidlig innsatt profylakse, rask hjemmebehandling og multidisiplinær oppfølging kan de fleste pasienter i høyinntektsland oppnå nær normal levealder, utdanning og yrkesaktivitet. Gjenstående risikoer er blødning, artropati, kronisk smerte, inhibitorer, behandlingsbyrde og komplikasjoner av aldring.

Eldre pasienter kan ha HIV, hepatitt C eller avansert artropati etter historisk behandling med plasmaderiverte produkter. Samtidig øker forekomsten av hypertensjon, iskemisk hjertesykdom, atrieflimmer og kreft. Antitrombotisk behandling er ikke absolutt kontraindisert, men krever en felles plan mellom hemofilisenteret og ansvarlig spesialitet, med hensyn til faktoraktivitet, profylakse og blødningsfenotype.

Kilder

1. Quintana Paris L. Foundations of hemophilia and epidemiology. Blood Coagul Fibrinolysis 2023. PMID: 37254731
2. Iurea IM et al. Transforming Hemophilia A Care: Insights into New Therapeutic Options. Life 2024. PMID: 39768276
3. Hermans C, Kulkarni R. Women with bleeding disorders. Haemophilia 2018. PMID: 29878651
4. Santoro RC et al. Isolated Prolongation of Activated Partial Thromboplastin Time: Not Just Bleeding Risk! Medicina 2023. PMID: 37374373
5. Rezende SM et al. International Society on Thrombosis and Haemostasis clinical practice guideline for treatment of congenital hemophilia A and B based on the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation methodology. J Thromb Haemost 2024. PMID: 39043543
6. Manco-Johnson MJ et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007. PMID: 17687129
7. Mahlangu J et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018. PMID: 30157389
8. Pipe SW et al. Emicizumab prophylaxis in infants with hemophilia A (HAVEN 7): primary analysis of a phase 3b open-label trial. Blood 2024. PMID: 38127586
9. Oldenburg J et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017. PMID: 28691557
10. Callaghan MU et al. Long-term outcomes with emicizumab prophylaxis for hemophilia A with or without FVIII inhibitors from the HAVEN 1-4 studies. Blood 2021. PMID: 33512413
11. Olasupo OO et al. Non-clotting factor therapies for preventing bleeds in people with congenital hemophilia A or B. Cochrane Database Syst Rev 2024. PMID: 38411279
12. van Galen KPM et al. Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing minor oral surgery or dental extractions. Cochrane Database Syst Rev 2019. PMID: 31002742
13. Peyvandi F et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. N Engl J Med 2016. PMID: 27223147
14. Jiménez-Yuste V et al. Management of Urgent Bleeding in Patients with Hemophilia A: Focus on the Use of Emicizumab. TH Open 2024. PMID: 38633730
15. Gualtierotti R et al. Current and Emerging Approaches for Pain Management in Hemophilic Arthropathy. Pain Ther 2022. PMID: 35020184
16. Chin B et al. Surgery for chronic arthropathy in people with haemophilia. Cochrane Database Syst Rev 2022. PMID: 36448638
17. Jiménez-Yuste V et al. Concomitant use of bypassing agents with emicizumab for people with haemophilia A and inhibitors undergoing surgery. Haemophilia 2021. PMID: 33988293
18. Badulescu OV et al. Thromboembolic Disease in Haemophilic Patients Undergoing Major Orthopaedic Surgery: Is Thromboprophylaxis Mandatory? Diagnostics 2022. PMID: 36611305
19. Ozelo MC et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022. PMID: 35294811
20. Leavitt AD et al. Efficacy, safety, and quality of life 4 years after valoctocogene roxaparvovec gene transfer for severe hemophilia A in the phase 3 GENEr8-1 trial. Res Pract Thromb Haemost 2024. PMID: 39687929
21. Pipe SW et al. Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. N Engl J Med 2023. PMID: 36812434
22. Coppens M et al. Etranacogene dezaparvovec gene therapy for haemophilia B (HOPE-B): 24-month post-hoc efficacy and safety data from a single-arm, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol 2024. PMID: 38437857
23. Bannow BS, Konkle BA. Inherited Bleeding Disorders in the Obstetric Patient. Transfus Med Rev 2018. PMID: 30097224