Simon Broome-kriterier for familiær hyperkolesterolemi

Klinisk bakgrunn

Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en autosomalt dominant lipidforstyrrelse med en prevalens på omkring 1/250 i heterozygot form. Uten behandling fører det forhøyede LDL-kolesterolnivået fra fødselen til prematur aterosklerotisk sykdom, og dødeligheten av koronarsykdom er kraftig forhøyet, særlig hos unge voksne [1]. Diagnosen stilles klinisk ved hjelp av kombinasjoner av lipidverdier, fysiske funn, arvelighet og genetisk testing, ettersom genetisk testing ikke er tilgjengelig eller kostnadseffektiv for alle pasienter i første ledd. Simon Broome-kriteriene for familiær hyperkolesterolemi utgjør ett av flere etablerte diagnostiske systemer, utviklet i britisk klinisk praksis og fortsatt ett av de mest brukte i både Europa og Nord-Amerika [2, 3].

Instrumentet tjener beslutningen om hvorvidt en pasient med hyperkolesterolemi skal gå videre til genetisk testing, kaskadetesting av pårørende og intensivert lipidsenkende behandling. Uten et strukturert kriteriesystem blir grensedragningen mot polygen hyperkolesterolemi vilkårlig, og risikoen er stor for at FH enten overses eller overdiagnostiseres.

Beregning av Simon Broome

Kriteriene bygger på to lipidterskler for voksne (≥16 år):

$$\text{Totalkolesterol} > 7{,}5 \text{ mmol/L} \quad \text{eller} \quad \text{LDL-kolesterol} > 4{,}9 \text{ mmol/L}$$

Er en av disse tersklene oppfylt, klassifiseres pasienten videre ut fra kliniske og arvelige funn:

• Sikker FH: Lipidterskelen oppfylt pluss senexantomer hos pasienten eller hos en førstegrads- eller andregradsslektning, eller DNA-bekreftet mutasjon i LDLR, APOB eller PCSK9 hos pasienten eller en slektning.
• Mulig FH: Lipidterskelen oppfylt pluss arvelighet for hjerteinfarkt før 60 års alder hos en førstegradsslektning eller før 50 års alder hos en andregradsslektning, eller arvelighet for totalkolesterol >7,5 mmol/L hos en førstegrads- eller andregradsslektning.
• Er ikke lipidterskelen oppfylt, er FH-diagnosen lite sannsynlig ut fra kriteriene.

For barn under 16 år gjelder lavere lipidgrenser i originalkriteriene (totalkolesterol >6,7 mmol/L og LDL-kolesterol >4,0 mmol/L), men kalkulatoren bruker voksengrensene.

Utledningskohorten besto av 526 pasienter (282 menn, 244 kvinner) i alderen 20 til 74 år med heterozygot FH, rekruttert fra 11 britiske lipidpoliklinikker og fulgt prospektivt gjennom 1980-tallet. Standardisert mortalitetsratio (SMR) for koronardød var 386 (95 % KI 210 til 639) sammenlignet med befolkningen i England og Wales, og høyest i aldersgruppen 20 til 39 år (SMR 9686) [1]. Kohorten omfattet pasienter med klinisk manifest FH og gjenspeiler dermed en populasjon som allerede var henvist til spesialisthelsetjenesten, ikke en uscreenet allmennbefolkning.

Tolkning i praksis

En pasient som klassifiseres som sikker FH, bør ikke vente på genetisk svar før den lipidsenkende behandlingen intensiveres. Senexantomer er et patognomonisk funn som i seg selv taler sterkt for FH, og forekomsten av dem har høyest prediktiv verdi for en underliggende mutasjon [4].

Validering og ytelse

I en australsk sammenlignende studie av 885 pasienter henvist til en lipidklinikk for genetisk testing ble det påvist en patogen FH-forårsakende mutasjon hos 30 %. Simon Broome-kriteriene for sikker FH hadde en oddsratio på 11,7 for å forutsi en mutasjon, sammenlignbart med Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) (OR 9,4) og MEDPED (OR 10,5), men lavere Youden-indeks (0,274) enn DLCN (0,487) og MEDPED (0,457). AUC var signifikant lavere for Simon Broome enn for DLCN og MEDPED [4]. Dette innebærer at Simon Broome i en spesialisthenvist populasjon har lavere diskriminerende evne enn konkurrerende systemer, særlig på grunn av lavere spesifisitet.

I en primærhelsetjenestebasert valideringsstudie fra Storbritannia med 260 deltakere og genetisk testing som referansestandard hadde Simon Broome-kriteriene en deteksjonsrate på 11,3 % (95 % KI 6,0 til 20,0) og spesifisitet på 70,9 % (95 % KI 64,8 til 76,5), men høyere sensitivitet (56,3 %, 95 % KI 29,9 til 80,2) enn DLCN (37,5 %). Den lavere avgrensningsverdien for Simon Broome gjør at instrumentet fanger opp flere tilfeller, men til prisen av flere falskt positive [5].

En storskala retrospektiv analyse fra USA anvendte Simon Broome-lipidkriteriene på 121 millioner lipidprofiler fra 58,4 millioner pasienter. Av disse ble 3,2 % klassifisert som mulig FH utelukkende ut fra lipidtersklene, men bare 0,02 % av disse pasientene hadde gjennomgått genetisk testing [3]. Studien belyser at lipidbasert screening etter Simon Broome kan brukes laboratorieintegrert for å flagge pasienter, men at det kliniske utbyttet av genetisk testing er lavt når bare lipidterskelen er oppfylt uten supplerende kliniske funn.

I det oppfølgende Simon Broome-registeret, som omfattet 2929 pasienter med sikker eller mulig FH fulgt fra 1992 til 2016, forble koronardødeligheten forhøyet til tross for statinbehandling, med en SMR på 220 (95 % KI 184 til 261) for pasienter med alvorlig FH og 144 (95 % KI 98 til 203) for ikke-alvorlig FH. Etter justering for tradisjonelle risikofaktorer var hasardratioen for forskjellen mellom gruppene ikke lenger signifikant (HR 1,22, 95 % KI 0,80 til 1,87), noe som tyder på at den overskuddsrisikoen som gjenstår ved behandlet FH, i stor grad forklares av røyking, tidligere koronarsykdom og ubehandlet LDL-kolesterol [2].

Begrensninger

Kriteriene er utformet for voksne med heterozygot FH og gjelder ikke for homozygot FH, der lipidnivåer og klinisk bilde er annerledes. De er videre ment å brukes på ubehandlede lipidverdier; pågående statinbehandling kan maskere lipidterskelen og føre til feilaktig klassifisering som usannsynlig FH. I klinisk praksis er ubehandlede verdier ofte vanskelige å få tak i, særlig hos pasienter som allerede er identifisert i primærhelsetjenesten og satt på behandling.

Senexantomer er et sterkt kriterium, men opptrer relativt sent i sykdomsforløpet og mangler ofte hos yngre pasienter, slik at sensitiviteten for sikker FH blir lav i tidlige faser. Opplysninger om arvelighet avhenger av pasientens kunnskap om slektningers sykehistorie og kan være ufullstendige eller feilaktige, særlig når det gjelder andregradsslektninger.

Simon Broome-kriteriene er ikke evaluert i svensk kontekst i større studier. I svensk praksis brukes ofte DLCN-kriteriene i spesialisthelsetjenesten, mens enklere kolesterolbaserte terskler kan anvendes i primærhelsetjenesten for å identifisere pasienter som bør henvises. Tilgangen til genetisk testing for FH varierer mellom de svenske regionene, og kaskadetesting er ikke systematisert på samme måte som i for eksempel Nederland eller Storbritannia.

Kilder

1. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. BMJ 1991. PMID: 1933004
2. Humphries SE m.fl. Coronary heart disease mortality in severe vs. non-severe familial hypercholesterolaemia in the Simon Broome Register. Atherosclerosis 2019. PMID: 30458964
3. Fleming JK m.fl. A strategy to increase identification of patients with Familial Hypercholesterolemia: Application of the Simon Broome lipid criteria in a large-scale retrospective analysis. Am J Prev Cardiol 2025. PMID: 39896055
4. Chan DC m.fl. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
5. Qureshi N m.fl. Comparing the performance of the novel FAMCAT algorithms and established case-finding criteria for familial hypercholesterolaemia in primary care. Open Heart 2021. PMID: 34635577