Klinisk bakgrunn
Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en autosomalt dominant tilstand med en prevalens på omkring 1/200 til 1/500 i befolkningen. Uten behandling fører heterozygot FH til prematur koronarsykdom, ofte før 55 års alder hos menn og før 60 hos kvinner. Diagnosen er vanskelig av to grunner. For det første overlapper kolesterolnivåene ved FH delvis med dem man ser ved polygen hyperkolesterolemi, særlig hos yngre individer. For det andre er genetisk testing ikke alltid tilgjengelig, og 10 til 40 prosent av pasientene med en klinisk FH-diagnose har ingen påvisbar årsaksmutasjon i kjente FH-gener [4].
US (MEDPED)-diagnosekriteriene ble utviklet nettopp for å håndtere den første vanskeligheten. Instrumentets sentrale idé er at tolkningen av en kolesterolverdi må veies mot sannsynligheten for FH før prøven ble tatt, en såkalt a priori-sannsynlighet. Et totalkolesterol på 310 mg/dL betyr noe helt annet for en førstegradsslektning av en bekreftet FH-pasient enn for en person fra allmennbefolkningen. I utledningskohorten hadde bare 4 prosent av personene fra allmennbefolkningen FH ved dette nivået, sammenlignet med 95 prosent av førstegradsslektningene til kjente tilfeller [1].
Beregning av US (MEDPED)
Instrumentet bruker tre variabler: totalkolesterol, alder og slektskapskategori til et kjent FH-tilfelle. Diagnosen støttes når totalkolesterol når eller overstiger en alders- og slektskapsspesifikk grense etter følgende matrise:
| Aldersbånd | Førstegradsslektning | Andregradsslektning | Tredjegradsslektning | Allmennbefolkning |
|---|---|---|---|---|
| <20 år | 220 | 230 | 240 | 270 |
| 20–29 år | 240 | 250 | 260 | 290 |
| 30–39 år | 270 | 280 | 290 | 340 |
| ≥40 år | 290 | 300 | 310 | 360 |
Alle verdier i mg/dL. Å nå eller overstige den aktuelle grensen støtter diagnosen FH.
Utledningskohorten besto av FH-familier i Utah, USA, der diagnosen ble validert med molekylærgenetisk testing [1]. Forfatterne anvendte bayesianske prinsipper på a priori-sannsynligheter for å utlede to sett med grenser: ett for slektninger av bekreftede tilfeller og ett for allmennbefolkningen. Grensene er lavere for nærmere slektninger fordi a priori-sannsynligheten er høyere, og de stiger med alderen fordi kolesterolnivåene i befolkningen øker med alderen uavhengig av FH.
Tolkning i praksis
Instrumentet gir et binært utfall: enten når pasienten den aktuelle grensen, eller ikke. Det finnes ingen poengtrinn eller risikobånd.
Pasienten når grensen: Diagnosen FH støttes. Dette berettiger henvisning til lipidklinikk, oppstart av lipidsenkende behandling etter gjeldende retningslinjer og tilbud om genetisk testing der dette er tilgjengelig. Ved bekreftet mutasjon bør kaskadescreening av førstegradsslektninger tilbys.
Pasienten når ikke grensen: FH-diagnosen støttes ikke av dette kriteriet. Det utelukker ikke FH, særlig ikke hos unge slektninger der kolesterolnivået ennå ikke har steget til sitt maksimale nivå. Pasienten bør følges opp med gjentatte lipidprofiler, og dersom det tilkommer kliniske tegn (senexantomer, prematur koronarsykdom i familien), bør mer fullstendige diagnostiske kriterier vurderes, for eksempel Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) eller Simon Broome.
Validering og ytelse
I en asiatisk kohort fra Malaysia (n=755, LDL-kolesterol ≥4,0 mmol/L, rekruttert fra spesialister og helsekontroller) ble US MEDPED sammenlignet med DLCN som referanse [2]. US MEDPED identifiserte bare 105 av 415 DLCN-positive tilfeller, tilsvarende en sensitivitet på 25,3 prosent. Spesifisiteten var 98,8 prosent og positiv prediktiv verdi 98,1 prosent. Blant dem som ble klassifisert som «ikke FH» av US MEDPED, var 91,4 prosent av dem som DLCN klassifiserte som «definitiv FH», falskt negative, noe som illustrerer at instrumentet overser en betydelig andel reelt affiserte når det brukes i en blandet spesialistpopulasjon. Simon Broome-kriteriene presterte bedre i samme populasjon, med en sensitivitet på 51,1 prosent.
I en australsk kohort av 885 pasienter henvist til en lipidklinikk for genetisk testing ble fire kliniske kriteriesett sammenlignet mot påvist FH-årsaksmutasjon [3]. US MEDPED hadde en oddsratio på 10,5 for å forutsi en mutasjon, sammenlignbart med DLCN definitiv (OR 9,4) og Simon Broome definitiv (OR 11,7). Youden-indeksen var 0,457 for MEDPED, nest best etter DLCN definitiv (0,487). AUC var signifikant høyere for DLCN definitiv og MEDPED enn for de øvrige kriteriene. I denne selekterte lipidklinikkpopulasjonen balanserte altså MEDPED sensitivitet og spesifisitet for mutasjonsprediksjon bedre enn flere alternativer, men fortsatt dårligere enn DLCN.
Oppsummert presterer US MEDPED godt som et spesifikt screeningverktøy med høy positiv prediktiv verdi, men med lav sensitivitet i populasjoner der prevalensen av FH ikke er høy nok til å kompensere for de høye grensene.
Begrensninger
Instrumentet bygger utelukkende på totalkolesterol og inkluderer verken LDL-kolesterol, kliniske tegn (senexantomer, arcus cornealis), familiehistorie med prematur koronarsykdom eller genetisk testing. Dette gjør det mindre kraftfullt enn DLCN eller Simon Broome, som integrerer flere dimensjoner.
De lavere grensene for slektninger forutsetter at indekstilfellet er molekylærgenetisk eller klinisk bekreftet. Å bruke slektskapsradene for en pasient hvis «indekstilfelle» bare er en slektning med høyt kolesterol, uten bekreftet FH, overestimerer sannsynligheten for FH.
Grensene ble utledet fra en populasjon i Utah med en viss founder-effekt og validert molekylærgenetisk på 1990-tallet. Overførbarheten til andre populasjoner er ikke selvsagt, og den malaysiske valideringen viste lav sensitivitet i en asiatisk populasjon [2].
Instrumentet anbefales ikke i gjeldende europeiske retningslinjer. EAS' konsensusuttalelse fra 2013 anbefaler DLCN-kriteriene for diagnose og kaskadescreening av førstegradsslektninger med LDL-kolesterolmåling, ikke MEDPED-grensene [4]. Også i kanadisk praksis anbefales Simon Broome eller DLCN framfor MEDPED [5].
Til slutt er grensene angitt i mg/dL. I norsk klinisk praksis angis kolesterol i mmol/L, noe som krever konvertering (1 mmol/L totalkolesterol ≈ 38,7 mg/dL).
Kilder
- Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, m.fl. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol 1993. PMID: 8328379
- Abdul-Razak S, Rahmat R, Mohd Kasim A, m.fl. Diagnostic performance of various familial hypercholesterolaemia diagnostic criteria compared to Dutch lipid clinic criteria in an Asian population. BMC Cardiovasc Disord 2017. PMID: 29037163
- Chan DC, Pang J, Hooper AJ, m.fl. A Comparative Analysis of Phenotypic Predictors of Mutations in Familial Hypercholesterolemia. J Clin Endocrinol Metab 2018. PMID: 29408959
- Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013. PMID: 23956253
- Turgeon RD, Barry AR, Pearson GJ. Familial hypercholesterolemia: Review of diagnosis, screening, and treatment. Can Fam Physician 2016. PMID: 26796832
