Dutch Lipid Clinic Network Criteria for familiær hyperkolesterolemi

Klinisk bakgrunn

Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en autosomalt dominant genetisk tilstand som gir forhøyet LDL-kolesterol fra fødselen og kraftig økt risiko for prematur koronarsykdom. Prevalensen i nordeuropeiske populasjoner er anslått til omkring 1/200, men færre enn 1 % av disse pasientene er diagnostisert i de fleste land [1]. Ved ubehandlet heterozygot FH utvikler menn koronarsykdom i gjennomsnitt før 55 års alder og kvinner før 60 [1].

Dutch Lipid Clinic Network Criteria (DLCN) ble utviklet for å standardisere den kliniske diagnosen av heterozygot FH i situasjoner der genetisk testing ikke er umiddelbart tilgjengelig. Kriteriene bygger på en sammenstilling av arvelighet, pasientens egen anamnese, kliniske funn, ubehandlet LDL-kolesterol og resultatet av genetisk analyse. Skåren stratifiserer pasienten i sikker, sannsynlig, mulig eller usannsynlig FH og brukes til å prioritere videre utredning og behandling, og til å identifisere slektninger som bør tilbys kaskadescreening [1].

Beregning av Dutch Lipid Clinic Network Criteria

DLCN beregnes som summen av det enkeltfunnet som gir høyest poeng innenfor hver av fem kategorier. Innenfor hver kategori summeres altså ikke alle positive funn, bare det funnet som gir flest poeng.

$$\text{DLCN} = \max(H) + \max(P) + \max(C) + f(\text{LDL-C}) + D$$

der $\max(H)$ er høyeste poengsum innen arvelighet (0–2), $\max(P)$ er høyeste poengsum innen pasientens anamnese (0–2), $\max(C)$ er høyeste poengsum innen klinisk undersøkelse (0–6), $f(\text{LDL-C})$ er den ubehandlede LDL-kolesterolnivået omregnet til poeng (0–8) og $D$ er DNA-mutasjon (0 eller 8). LDL-C-poengene bestemmes av:

$$f(\text{LDL-C}) = \begin{cases} 8 & \text{hvis LDL-C} \geq 8{,}5 \text{ mmol/L} \ 5 & \text{hvis } 6{,}5 \leq \text{LDL-C} < 8{,}5 \ 3 & \text{hvis } 5{,}0 \leq \text{LDL-C} < 6{,}5 \ 1 & \text{hvis } 4{,}0 \leq \text{LDL-C} < 5{,}0 \ 0 & \text{hvis LDL-C} < 4{,}0 \end{cases}$$

Et særtrekk ved DLCN er at en påvist funksjonell mutasjon i LDLR, APOB eller PCSK9 gir 8 poeng, noe som alene plasserer pasienten i kategorien sannsynlig FH og sammen med et hvilket som helst annet positivt funn i kategorien sikker FH. Dette gjenspeiler at genetisk bekreftelse er det sterkeste enkeltfunnet i diagnostikken.

Kriteriene ble utviklet av et nederlandsk nettverk av lipidklinikker og publisert i forbindelse med et internasjonalt ekspertpanels retningslinjer for heterozygot FH [2]. De er siden tatt inn av European Atherosclerosis Society som det kliniske diagnoseverktøyet i den europeiske konsensusrapporten fra 2013 [1]. DLCN er ikke utledet fra en statistisk modell på en definert kohort, men bygger på ekspertkonsensus. Den store valideringen i en uselektert allmennbefolkning kom fra København-studien, der 69 016 deltakere i Copenhagen General Population Study ble klassifisert med DLCN-kriteriene, og prevalensen av sikker eller sannsynlig FH (>5 poeng) ble funnet å være omkring 1/200 [1].

Tolkning i praksis

En pasient som havner i kategorien sannsynlig eller sikker FH, bør tilbys genetisk testing der det er tilgjengelig, og dersom en patogen mutasjon påvises, bør førstegradsslektninger tilbys kaskadescreening med lipidprofil og, om mulig, genetisk testing [1].

Validering og ytelse

I den japanske valideringsstudien av Tada m.fl. ble 857 pasienter henvist til et universitetssykehus mellom 2010 og 2022 analysert [3]. Andelen pasienter med en patogen variant i FH-relaterte gener var 77,1 % i gruppen sikker FH, 28,7 % i sannsynlig FH, 13,0 % i mulig FH og 1,2 % i usannsynlig FH (P-trend <0,001). Kardiovaskulær sykdom var signifikant assosiert med diagnostisk kategori, med justert OR 9,1 for sikker FH, 4,2 for sannsynlig FH og 2,8 for mulig FH sammenlignet med usannsynlig FH [3]. Dette bekrefter at DLCN-stratifiseringen fungerer som tiltenkt for risikoseparasjon.

I den italienske LIPIGEN-studien av 1 377 voksne med genetisk bekreftet FH ble bare 37,9 % klassifisert som sikker FH og 28,5 % som sannsynlig FH etter DLCN [4]. Så mange som 43,4 % av pasientene manglet data for minst ett av de åtte kriteriene, og omkring 10 % manglet data for fire eller flere. Studien viste også at bruken av målte kontra estimerte ubehandlede LDL-C-verdier kunne endre skåren betydelig [4].

En østerriksk studie av 469 pasienter som gjennomgikk genetisk testing ved to spesialiserte lipidpoliklinikker, fant at DLCN ikke presterte bedre enn en ubehandlet LDL-C-terskelverdi på 190 mg/dL (4,9 mmol/L) alene for å forutsi genetisk bekreftet FH [5]. Sensitiviteten for DLCN var 53,8 % sammenlignet med 84,9 % for LDL-C alene, mens spesifisiteten var henholdsvis 84,1 % og 39,0 %. Betydelige diskrepanser ble observert mellom vurderinger gjort av behandlende lege og retrospektiv poengsetting, og i median manglet 3 av 8 kriterier i det kliniske materialet [5].

Begrensninger

DLCN er utviklet for voksne pasienter med mistenkt heterozygot FH. Det er ikke validert for barn, der både LDL-C-terskler og kliniske funn er annerledes, og egne pediatriske kriterier er foreslått [1].

Det vanligste problemet i praksis er ufullstendige data. I både den italienske og den østerrikske kohorten manglet en stor andel kriterier, noe som senker skåren systematisk og fører til at reelle FH-tilfeller overses [4, 5]. Særlig opplysninger om arvelighet og resultater av klinisk undersøkelse (senexantomer, arcus cornealis) er ofte ikke tilgjengelige eller ikke dokumentert i journalen [4].

LDL-C-poengene krever ubehandlet verdi. Dersom pasienten allerede står på lipidsenkende behandling, må verdien korrigeres, vanligvis ved å multiplisere med 1,3 ved statinbehandling, noe som bygger på antakelser om behandlingseffekt og kan innføre usikkerhet [4]. Alternativt kan ubehandlet LDL-C estimeres ut fra behandlet verdi og kjent behandlingseffekt, men denne metoden har vist seg å påvirke DLCN-skåren betydelig [4].

DLCN identifiserer ikke alle pasienter med genetisk bekreftet FH. I LIPIGEN-studien ble drøyt 60 % av de genetiske FH-tilfellene klassifisert som mulig eller usannsynlig FH [4], og i den østerrikske kohorten var sensitiviteten bare 53,8 % [5]. Dette er særlig uttalt for pasienter med moderat forhøyet LDL-C som bærer mutasjoner med mildere fenotype, som enkelte PCSK9-varianter [3].

Til slutt er det ikke vist at instrumentet overgår en enkel LDL-C-terskel ved screening i allmennbefolkningen [5]. Styrken ligger snarere i å kombinere flere informasjonskilder til en samlet klinisk vurdering, og i å gi et strukturert grunnlag for å prioritere genetisk testing og kaskadescreening av slektninger.

Kilder

1. Nordestgaard BG m.fl. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal 2013. PMID: 23956253
2. Civeira F, International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis 2004. PMID: 15177124
3. Tada H m.fl. Validation of the 2022 Clinical Diagnostic Criteria of Familial Hypercholesterolemia in Japan. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 2024. PMID: 37967952
4. Casula M m.fl. Evaluation of the performance of Dutch Lipid Clinic Network score in an Italian FH population: The LIPIGEN study. Atherosclerosis 2018. PMID: 30270079
5. Ferch M m.fl. Performance of LDL-C only compared to the Dutch Lipid Clinic Network Score for screening of familial hypercholesterolaemia: the Austrian experience and literature review. European Journal of Preventive Cardiology 2025. PMID: 39535057