Høydoseinsulin euglykemisk behandling (HIET), dosering

Klinisk bakgrunn

Høydose insulinbehandling med euglykemi (HIET) er en spesifikk antidotbehandling ved kardiogent sjokk forårsaket av forgiftning med kalsiumkanalblokker eller betablokker. Behovet for et strukturert doseringsverktøy oppstår fordi dosene ligger én til to tierpotenser over dem som brukes ved diabetesbehandling, fordi titreringen skjer mot hemodynamikken og ikke mot blodsukkeret, og fordi behandlingen krever samtidig glukosetilførsel og kaliumkontroll for ikke å gjøre skade. Konvensjonelle tiltak som atropin, glukagon og kalsiumsalter svikter ofte ved alvorlig forgiftning, og katekolaminer kan forverre perfusjonen ved å øke etterbelastningen og myokardets oksygenbehov i et allerede svekket hjerte [1]. HIETs tre hovedmekanismer er økt inotropi, økt intracellulær glukosetransport til det sviktende myokardet, og perifer vasodilatasjon som senker etterbelastningen [1].

Beregning av høydose insulinbehandling med euglykemi

Kalkulatoren beregner to komponenter: en intravenøs bolusdose og en kontinuerlig infusjon, begge med hurtigvirkende humaninsulin.

$$\text{Bolus} = 1 \text{ E/kg vanlig insulin IV}$$

$$\text{Infusjon} = \text{Kroppsvekt (kg)} \times \text{Infusjonshastighet (E/kg/t)}$$

Infusjonshastigheten velges blant faste trinn: 0,5, 1, 2, 5 eller 10 E/kg/t, der 10 E/kg/t er maksdose. Start på 0,5 til 1 E/kg/t og titrer opp etter hemodynamisk respons. Bolusdosen er den samme uansett hvilken infusjonshastighet som velges.

Doseringsregimet er utledet fra en sammenstilling av eksperimentelle data og klinisk erfaring publisert i 2011, som søkte i litteratur fra 1975 til 2010 og identifiserte 72 relevante artikler blant 485 treff [1]. Grunnlaget besto av dyremodeller og humane kasuistikker og kasusserier, ikke av kontrollerte kliniske utprøvinger. Opprinnelig ble det anbefalt en forsiktig startdose på 0,5 E/kg bolus fulgt av 0,5 til 1 E/kg/t, men med økende klinisk erfaring og støtte fra dyrestudier ble anbefalingen hevet til 1 E/kg bolus fulgt av infusjon på 1 til 10 E/kg/t [1]. I kasuistikker er det gitt bolusdoser opptil 10 E/kg og infusjoner opptil 22 E/kg/t med gode utfall og få bivirkninger [1].

Tolkning i praksis

HIET er ikke et instrument med risikobånd i tradisjonell forstand, men en titreringsalgoritme der dosetrinnet styres av pasientens hemodynamiske respons. Kalkulatorens faste trinn svarer til den kliniske praksisen som beskrives i ekspertkonsensus og kasusserier.

Den inotrope effekten er forsinket 15 til 60 minutter etter oppstart [1]. Det innebærer at beslutningen om å trappe opp ikke skal tas for tidlig, men også at HIET skal startes tidlig i forløpet, ikke som siste utvei når andre tiltak har sviktet. Samtidig glukoseinfusjon er obligatorisk fra start, og p-glukose skal kontrolleres hvert 15. til 30. minutt innledningsvis. Kalium forskyves intracellulært og må erstattes.

Validering og ytelse

Det finnes ingen kontrollerte kliniske utprøvinger av HIET hos mennesker [1, 3]. Dokumentasjonen hviler på dyremodeller, kasuistikker, kasusserier og enkelte observasjonsstudier. En systematisk oversikt fra 2014 identifiserte bare tre humane observasjonsstudier av HIET ved forgiftning med kalsiumkanalblokker, hvorav to sammenlignet ulike HIET-regimer og én sammenlignet HIET med vasopressorer [3]. Samtlige viste bedret hemodynamikk, og dyrestudier viste overlevelsesgevinst sammenlignet med kalsium, glukagon, adrenalin og vasopressin [1, 3]. Dokumentasjonskvaliteten ble gjennomgående vurdert som lav [3].

Den største publiserte kliniske erfaringen er en strukturert journalgjennomgang fra et amerikansk giftinformasjonssenter, som omfattet 199 pasienter som fikk HIET (definert som infusjon på minst 0,5 E/kg/t) for forgiftning med betablokker eller kalsiumkanalblokker mellom 2007 og 2016 [4]. Medianalderen var 48 år, 44 prosent var forgiftet med betablokker, 33 prosent med kalsiumkanalblokker og 23 prosent med begge. Median laveste systoliske blodtrykk var 70 mmHg. Median bolusdose var 1 E/kg og median startinfusjon 1 E/kg/t, med en median maksimal infusjon på 8 E/kg/t. Hjertestans inntraff hos 21 prosent, og dødeligheten var 16 prosent [4]. Studien mangler kontrollgruppe, og dødelighetstallet kan derfor ikke tolkes som en behandlingseffekt.

En litteraturoversikt fra 2018, som gjennomgikk publiserte kasusserier, rapporterte en suksessrate på 80,4 til 100 prosent, definert som hemodynamisk bedring eller overlevelse [5]. Definisjonene av suksess varierte imidlertid mellom studiene, og materialet domineres av kasuistikker med iboende publikasjonsskjevhet.

Begrensninger

HIET gjelder kardiogent sjokk ved forgiftning med kalsiumkanalblokker eller betablokker. Det finnes ingen dokumentasjon for at prinsippet virker ved annen toksinindusert kardiomyopati, og kalkulatoren skal ikke brukes ved andre forgiftninger.

De viktigste bivirkningene er hypoglykemi og hypokalemi. I den største kasusserien oppsto hypokalemi hos 29 prosent og hypoglykemi hos 31 prosent av pasientene [4]. Hypoglykemien var vanligere når glukoseinfusjonen var mindre konsentrert: 50 prosent av pasientene med glukosekonsentrasjon på 10 prosent eller lavere utviklet hypoglykemi, mot 30 prosent ved 20 prosent eller høyere [4]. Glukoseovervåkingen må fortsette i opptil 24 timer etter at HIET er avsluttet, ettersom insulinnivåene vedvarer [1]. Kaliumfallet gjenspeiler en intracellulær forskyvning, ikke et totalt tap fra kroppen, men krever likevel substitusjon for å unngå arytmier.

En ytterligere begrensning er at doseintervallet 0,5 til 10 E/kg/t bygger på ekspertkonsensus og kasusserier, ikke på dosefinnende studier [2]. Ekspertkonsensusen fra 2017 anbefaler uttrykkelig at doser opptil 10 E/kg/t bare skal brukes hos pasienter som ikke responderer på førstelinjebehandling, og at dokumentasjonsnivået for samtlige tiltak ved forgiftning med kalsiumkanalblokker er svært lavt [2].

Kalkulatoren håndterer ikke pediatrisk dosering separat, men doseringsprinsippet er det samme for barn. Bruken krever likevel samråd med giftinformasjonen.

Kilder

1. Engebretsen KM m.fl. High-dose insulin therapy in beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(4):277-83. PMID: 21563902
2. St-Onge M m.fl. Experts Consensus Recommendations for the Management of Calcium Channel Blocker Poisoning in Adults. Crit Care Med. 2017;45(3):e306-e315. PMID: 27749343
3. St-Onge M m.fl. Treatment for calcium channel blocker poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila). 2014;52(9):926-44. PMID: 25283255
4. Cole JB m.fl. High dose insulin for beta-blocker and calcium channel-blocker poisoning. Am J Emerg Med. 2018;36(10):1817-1824. PMID: 29452919
5. Krenz JR, Kaakeh Y. An Overview of Hyperinsulinemic-Euglycemic Therapy in Calcium Channel Blocker and β-blocker Overdose. Pharmacotherapy. 2018;38(11):1130-1142. PMID: 30141827