Viral encefalitt: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Viral encefalitt er en akutt inflammatorisk tilstand i hjerneparenkymet som skal mistenkes ved nyoppstått bevissthetspåvirkning, forvirring eller personlighetsendring som varer i minst 24 timer, særlig sammen med feber, epileptiske anfall, fokalnevrologiske utfall eller nye funn på MR eller EEG. Herpes simplex-virus type 1 (HSV-1) er den viktigste behandlbare årsaken. Intravenøst aciklovir skal derfor startes umiddelbart ved klinisk mistanke og må ikke forsinkes av nevroradiologi eller lumbalpunksjon. Hos voksne og barn over 3 måneder brukes vanligvis 10 mg/kg hver 8. time, med dosejustering etter nyrefunksjon. Ved bekreftet HSV-encefalitt behandles voksne vanligvis i 14 til 21 døgn. Neonatal herpesencefalitt behandles med 20 mg/kg hver 8. time i minst 21 døgn [1,2].

Lumbalpunksjon med celletelling, protein, glukoseratio, dyrkning og PCR for HSV-1, HSV-2, varicella-zoster-virus (VZV) og enterovirus er sentral. Normal spinalvæske utelukker ikke encefalitt, særlig tidlig i forløpet eller hos immunsupprimerte. En negativ tidlig HSV-PCR utelukker ikke HSV-encefalitt. Ved vedvarende klinisk mistanke fortsettes aciklovir og lumbalpunksjonen gjentas, vanligvis etter 3 til 7 døgn [3,4]. MR caput er mer sensitiv enn CT og bør utføres raskt. EEG er nødvendig ved anfall, fluktuerende bevissthet eller mistanke om ikke-konvulsiv status epilepticus. Parallelt skal bakteriell meningoencefalitt, autoimmun encefalitt, vaskulær sykdom, toksisk eller metabolsk encefalopati og andre behandlbare tilstander utredes.

flowchart TD
A["Akutt bevissthets- eller<br>atferdsendring i minst 24 timer"] --> B["Stabiliser ABC<br>blodprøver og blodkultur"]
B --> C["Start intravenøst aciklovir<br>uten diagnostisk forsinkelse"]
C --> D["Vurder om lumbalpunksjon<br>kan utføres umiddelbart"]
D -->|"Ja"| E["Spinalvæske med celler, protein,<br>glukose, dyrkning og PCR"]
D -->|"Nei"| F["Akutt nevroradiologi<br>fortsett empirisk behandling"]
F --> E
E --> G["MR caput raskt<br>EEG ved anfall eller bevissthetspåvirkning"]
G --> H["HSV-PCR negativ, men<br>fortsatt sterk mistanke"]
H -->|"Ja"| I["Fortsett aciklovir<br>gjenta spinalvæske etter 3 til 7 døgn"]
H -->|"Nei"| J["Tilpass behandlingen etter<br>etiologi og differensialdiagnoser"]
I --> J

Bakgrunn og epidemiologi

Encefalitt defineres klinisk som hjernedysfunksjon som følge av inflammasjon i hjerneparenkymet. Meningoencefalitt innebærer samtidig meningeal inflammasjon. Begrepet encefalopati beskriver derimot hjernedysfunksjon uten krav om inflammasjon og omfatter for eksempel hypoksisk, metabolsk, toksisk og septisk encefalopati. Skillet er viktig fordi den sistnevnte gruppen ikke automatisk gir indikasjon for antiviral behandling, men tilstandene kan være vanskelige å skille fra hverandre initialt.

Insidensen av infeksiøs encefalitt anslås internasjonalt til omkring 1,5 til 7 tilfeller per 100 000 innbyggere per år, med betydelig variasjon avhengig av geografi, alder, immunitet, vaksinasjonsdekning og forekomst av utbrudd [5]. I en prospektiv engelsk multisenterstudie med 203 pasienter ble en infeksiøs årsak identifisert hos 42 prosent, en immunmediert årsak hos 21 prosent og ingen sikker årsak hos 37 prosent. HSV sto for 19 prosent av alle tilfellene og VZV for 5 prosent. Mortaliteten etter seks måneder var 12 prosent [6]. Til tross for utvidet molekylær diagnostikk forblir omkring 40 til 60 prosent av klinisk diagnostiserte tilfeller uten fastslått etiologi [7].

I Europa er HSV, VZV, enterovirus og flåttbårent encefalittvirus (TBE-virus) de mest relevante virale årsakene. HSV-1 forårsaker omkring 90 prosent av HSV-encefalitt hos voksne, mens HSV-2 er relativt vanligere hos nyfødte og immunsupprimerte pasienter [5]. Enterovirus er en vanlig årsak til aseptisk meningitt og kan, først og fremst hos spedbarn, også forårsake encefalitt. Betydningen av arbovirus styres av geografi og årstid. TBE forekommer i Sverige og andre deler av Europa, mens West Nile-virus først og fremst skal vurderes etter opphold i endemisk område eller ved lokale utbrudd. Japansk encefalitt er en viktig differensialdiagnose etter eksponering i deler av Asia.

Immunsuppresjon endrer både etiologien og det kliniske bildet. Etter organ- eller stamcelletransplantasjon, ved hematologisk malignitet, avansert hiv-infeksjon eller behandling med potente immunsuppressive legemidler kommer blant annet cytomegalovirus (CMV), humant herpesvirus 6 (HHV-6), JC-virus og opportunistiske ikke-virale infeksjoner i tillegg. HSV-encefalitt kan da mangle feber, prodromalsymptomer, pleocytose i spinalvæsken og typisk temporal lokalisasjon. I en mindre kasus-kontroll-studie var mortaliteten seks ganger høyere hos immunsupprimerte enn hos immunkompetente pasienter [8].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Nevroinvasjon skjer hematogent eller via aksonal transport. HSV-1 når sannsynligvis sentralnervesystemet via trigeminale eller olfaktoriske nervebaner og har predileksjon for mesiale temporallapper, orbitofrontale områder, insula og cingulum. Den nevrologiske skaden forårsakes både av viral replikasjon og av vertens inflammatoriske respons. Uten antiviral behandling er mortaliteten ved HSV-encefalitt omkring 70 prosent. Intravenøst aciklovir har redusert den til omtrent 20 prosent, men en stor andel av de overlevende får varige kognitive eller nevrologiske funksjonsnedsettelser [9].

VZV kan forårsake direkte encefalitt, cerebellitt, meningitt og vaskulopati. Vaskulopatien kan ramme både små og store kar og gi iskemisk hjerneslag, intracerebral blødning eller multifokale infarkter. Hudutslett kan mangle. Diagnostikken må derfor iblant omfatte både VZV-PCR og påvisning av intratekal antistoffproduksjon [10].

TBE, West Nile-virus og japansk encefalittvirus tilhører flavivirusgruppen. Ved disse infeksjonene har viremien ofte avtatt når den nevrologiske sykdomsfasen begynner. Direkte PCR i spinalvæske har da lav sensitivitet, og serologi er den viktigste diagnostiske metoden. Dette er en sentral grunn til at multipleks-PCR alene ikke kan utelukke viral encefalitt.

HSV-encefalitt kan utløse en sekundær autoimmun encefalitt, særlig anti-NMDA-reseptor-encefalitt. Nyoppståtte psykiatriske symptomer, bevegelsesforstyrrelser, autonom instabilitet eller nye anfall etter initial bedring skal derfor ikke automatisk tolkes som virologisk residiv [11].

Klinisk bilde

Når encefalitt skal mistenkes

Hovedkriteriet er nyoppstått endring i mental status som vedvarer i minst 24 timer uten bedre forklaring. Endringen kan bestå av redusert bevissthetsnivå, desorientering, hukommelsesforstyrrelse, agitasjon, personlighetsendring, hallusinasjoner eller annen atferdsendring. Følgende funn styrker mistanken:

• dokumentert feber på minst 38 °C innen 72 timer før eller etter debut av nevrologiske symptomer
• generaliserte eller fokale epileptiske anfall som ikke fullt ut kan forklares av en tidligere kjent anfallslidelse
• nyoppståtte fokalnevrologiske utfall
• pleocytose i spinalvæsken med minst 5 leukocytter per µl
• MR-funn forenlige med encefalitt
• EEG-funn forenlige med cerebral inflammasjon eller epileptisk aktivitet.

Ifølge International Encephalitis Consortium taler hovedkriteriet sammen med to mindre kriterier for mulig encefalitt. Tre eller flere mindre kriterier taler for sannsynlig eller bekreftet encefalitt, avhengig av om etiologien er fastslått [3]. Kriteriene er en støtte for syndromdiagnostikk, ikke et krav for å starte behandling.

Feber mangler hos en betydelig minoritet, særlig hos eldre, nyfødte eller immunsupprimerte pasienter. Normalt bevissthetsnivå ved første undersøkelse utelukker heller ikke et raskt progredierende forløp.

Etiologiske ledetråder

HSV-encefalitt presenterer seg ofte med feber, hodepine, endret atferd, hukommelsesforstyrrelse, afasi og epileptiske anfall. Affeksjon av temporallappen kan gi lukt- eller smakshallusinasjoner. Bilateral utbredt sykdom er forbundet med dårligere prognose.

West Nile-encefalitt kan gi uttalt tremor, myoklonus, parkinsonisme og poliomyelittlignende slapp parese. Nevroinvasiv sykdom utvikles hos færre enn 1 prosent av de smittede, men har omkring 10 prosents mortalitet. Eldre og immunsupprimerte har høyest risiko [12].

TBE har ofte et bifasisk forløp med en initial uspesifikk febersykdom, et symptomfritt intervall og deretter meningitt, encefalitt eller myelitt. Barn har i gjennomsnitt mildere akutt sykdom enn voksne, men langvarig kognitiv påvirkning forekommer også hos barn [13].

Utredning og diagnostikk

Initial håndtering

Utredning og behandling skal skje parallelt. Dokumenter tidslinjen nøye, inkludert siste normale mentale funksjon, feberdebut, anfall, hudutslett, infeksjoner, vaksinasjoner og legemiddelendringer. Spør særskilt etter:

• immunsuppresjon, malignitet, transplantasjon og hiv-risiko
• flått- og myggeksponering
• reiser de siste månedene
• dyrebitt, først og fremst hund, flaggermus og andre pattedyr
• kontakt med syke personer eller pågående utbrudd
• nylig seksuell eksponering eller genital herpes
• graviditet og neonatal eksponering
• legemidler, rusmidler og mulige toksiner.

Initiale blodprøver omfatter hematologisk status, elektrolytter inkludert natrium og kalsium, kreatinin, leverprøver, glukose, CRP og blodgass ved allmennpåvirkning. Ta blodkultur før antibiotikabehandling dersom dette ikke forsinker behandlingen. Hiv-test bør tilbys liberalt. Spar serum til serologi og eventuell sammenligning med rekonvalesensprøve.

Aciklovir skal startes umiddelbart ved mistenkt encefalitt. Dersom bakteriell meningoencefalitt ikke sikkert kan utelukkes, skal empirisk antibiotikabehandling og, når det er indisert, deksametason gis etter lokale retningslinjer. Mistanke om Listeria, tuberkulose, cerebral malaria eller annen behandlbar infeksjon krever særskilt dekning. Nasjonale anbefalinger om empirisk antibiotikabehandling og dosering kan avvike fra internasjonale retningslinjer og bør følges lokalt.

Lumbalpunksjon

Lumbalpunksjon skal utføres så snart det er trygt og helst før langvarig antiviral behandling, men behandlingen må ikke vente på prøvetakingen. Mål åpningstrykk når det er praktisk mulig, og analyser:

• leukocytter med differensialtelling
• erytrocytter
• protein
• glukose i spinalvæske og plasma for beregning av glukoseratio
• laktat når bakteriell meningitt er en relevant differensialdiagnose
• Gram-farging og bakteriedyrkning
• PCR for HSV-1, HSV-2, VZV og enterovirus
• parechovirus-PCR hos spedbarn og små barn
• ekstra prøverør til supplerende diagnostikk og eventuell autoantistoffanalyse.

Typisk viral encefalitt gir moderat mononukleær pleocytose, lett til moderat forhøyet protein og normal glukoseratio. Nøytrofil dominans kan forekomme tidlig, særlig ved enterovirus og enkelte arbovirus. HSV kan gi erytrocytter i spinalvæsken på grunn av hemoragisk nekrose, men fravær av erytrocytter har ingen utelukkende verdi.

Spinalvæsken kan være normal tidlig i forløpet. Normalt celletall forekommer også hos immunsupprimerte med HSV-encefalitt [8]. Verken normal rutineanalyse av spinalvæske eller normal CT kan derfor brukes som grunn til å seponere aciklovir når den kliniske mistanken er betydelig.

Når nevroradiologi skal gå forut for lumbalpunksjon

Akutt bildediagnostikk før lumbalpunksjon er indisert ved tegn på ekspansiv prosess eller farlig forhøyet intrakranielt trykk, for eksempel:

• uttalt eller raskt progredierende bevissthetsreduksjon
• nyoppståtte fokalnevrologiske utfall
• papilleødem
• nyoppståtte pupilleavvik eller patologisk postur
• pågående eller vanskelig kontrollerbare anfall
• kjent cerebral ekspansiv prosess
• uttalt immunsuppresjon med risiko for fokal opportunistisk infeksjon.

Sjokk, alvorlig respiratorisk instabilitet, infeksjon ved innstikkstedet og klinisk betydningsfull koagulasjonsforstyrrelse er andre grunner til å utsette lumbalpunksjonen. CT kan identifisere ekspansiv prosess, blødning eller hydrocephalus, men utelukker ikke forhøyet intrakranielt trykk og er betydelig mindre sensitiv enn MR for encefalitt. Empirisk behandling fortsetter mens man venter på bildediagnostikk [14].

Virologisk diagnostikk

HSV-PCR i spinalvæske er førstevalgsmetode. Et negativt resultat i de første sykdomsdøgnene kan være falskt negativt. Kommersielle hurtig-PCR-systemer har varierende sensitivitet. I en metaanalyse var den samlede sensitiviteten for HSV-1 med et vanlig multipleks-system 84,3 prosent, mens spesifisiteten var 99,8 prosent [4]. Ved høy klinisk sannsynlighet skal derfor et negativt multipleks-resultat verifiseres med separat HSV-PCR og ny prøvetaking av spinalvæske.

Gjenta lumbalpunksjonen etter 3 til 7 døgn ved fortsatt sterk mistanke, særlig hvis MR eller EEG støtter diagnosen. Aciklovir fortsettes inntil diagnosen med rimelighet er utelukket. Intratekal HSV-antistoffproduksjon blir vanligvis påviselig først etter omkring 10 til 14 døgn og kan brukes ved sen prøvetaking.

For VZV bør både PCR og intratekal antistoffproduksjon vurderes. PCR er mest nyttig tidlig, mens intratekal antistoffproduksjon ofte er mer sensitiv ved vaskulopati eller senere i forløpet [10].

Ved mistenkt TBE analyseres TBE-spesifikt IgM og IgG i serum og ved behov i spinalvæske. Diagnosen støttes av samtidig IgM- og IgG-positivitet, IgM i spinalvæske eller serokonversjon. PCR i blod kan være positiv i den første viremiske fasen, men har lav sensitivitet når nevrologiske symptomer først har utviklet seg [15].

West Nile-virus diagnostiseres først og fremst med IgM i serum eller spinalvæske. Minst 90 prosent av pasientene med nevroinvasiv sykdom har påviselig IgM i spinalvæsken innen åtte dager, men tidlige prøver kan være negative. Flavivirusserologi kan kryssreagere etter annen flavivirusinfeksjon eller vaksinasjon, og derfor er nøytralisasjonstest iblant nødvendig [12].

Multipleks-PCR og metagenomisk sekvensering

Multipleks-PCR gir raskt svar og kan identifisere flere vanlige virus, bakterier og sopp i et lite volum spinalvæske. I en systematisk oversikt over 13 studier med 3 764 pasienter, der 8 studier med 3 059 pasienter inngikk i metaanalysen, var den samlede sensitiviteten 90 prosent (95 % KI 86–93) og spesifisiteten 97 prosent (95 % KI 94–99), men både falskt positive og falskt negative resultater forekom [16]. Panelet omfatter ikke alle relevante patogener, og resultatet må vurderes opp mot syndrom, sykdomsdag, immunsuppresjon og øvrige funn.

Metagenomisk sekvensering kan påvise DNA og RNA fra uventede patogener uten en forhåndsdefinert problemstilling. Metoden er mest aktuell ved alvorlig encefalitt der rutinediagnostikken er negativ, særlig hos immunsupprimerte, etter uvanlig eksponering eller ved atypisk MR-bilde. I en multisenterstudie økte metagenomisk analyse av spinalvæske antallet identifiserte infeksjoner med 22 prosent, men den overså infeksjoner som hovedsakelig diagnostiseres serologisk, infeksjoner avgrenset til vev og enkelte infeksjoner med lav patogenmengde [17]. Et negativt resultat utelukker dermed ikke TBE, West Nile-virus, nevrosyfilis eller en fokal cerebral infeksjon. Tidspunktet for prøvetaking, forbehandling og risikoen for kontaminasjon er avgjørende [18].

MR caput

MR med diffusjon, FLAIR, T2, T1 før og etter kontrast samt blødningssensitiv sekvens bør utføres raskt, helst innen 24 til 48 timer. Ved HSV ses ofte asymmetriske forandringer i mesiale temporallapper, insula, orbitofrontal cortex og cingulum. Diffusjonsrestriksjon kan være et tidlig funn. Basalgangliene er typisk relativt spart, noe som kan være til hjelp i differensialdiagnostikken mot vaskulær sykdom.

VZV-vaskulopati kan gi multiple iskemiske eller hemoragiske lesjoner i ulike karterritorier. Forandringer i thalamus og basalgangliene forekommer ved flere arbovirus, inkludert West Nile-virus og japansk encefalitt. Forandringer i hjernestamme og ryggmarg kan ses ved TBE og West Nile-virus.

Normal initial MR utelukker ikke encefalitt. Gjenta undersøkelsen ved klinisk forverring eller vedvarende sterk mistanke.

EEG

EEG skal utføres ved kliniske anfall, episodisk avvikende motorikk, fluktuerende bevissthet, uforklart bevissthetsreduksjon eller mistanke om ikke-konvulsiv status epilepticus. Diffus eller fokal langsom aktivitet er vanlig, men uspesifikk. Temporale periodiske utladninger styrker mistanken om HSV, men er ikke patognomoniske.

Kontinuerlig EEG vurderes hos intensivpasienter med redusert bevissthet og etter konvulsiv status epilepticus. I intensivpopulasjoner kan opptil 15 prosent av pasientene med uforklart bevissthetsreduksjon ha ikke-konvulsive anfall. Registrering i opptil 48 timer kan være nødvendig for å identifisere flertallet av anfallene [19].

Differensialdiagnoser

Det innledende spørsmålet er ikke bare hvilket virus som foreligger, men om pasienten faktisk har en infeksiøs encefalitt.

Autoimmun encefalitt skal vurderes tidlig, ikke bare etter at alle infeksjonsprøver er blitt negative. Kriterier for mulig autoimmun encefalitt omfatter subakutt debut over mindre enn tre måneder av hukommelsesforstyrrelse, endret mental status eller psykiatriske symptomer, sammen med minst ett støttende funn som fokalnevrologiske utfall, uforklarte anfall, pleocytose i spinalvæsken eller MR-funn, etter rimelig utelukkelse av alternative årsaker [20].

Samtidig infeksiøs og immunmediert patologi forekommer. Ved forverring uker etter HSV-encefalitt skal ny spinalvæske analyseres for HSV-PCR og nevronale antistoffer. Fortsatt positiv HSV-PCR taler for virologisk residiv, mens negativ PCR sammen med psykiatriske symptomer, dyskinesier eller autonom instabilitet taler for autoimmun encefalitt etter HSV-encefalitt [11].

Behandling

Empirisk antiviral behandling

Intravenøst aciklovir skal startes så snart encefalitt mistenkes. Forsinkelse på mer enn 48 timer etter sykehusinnleggelse er forbundet med dårligere prognose [1,2]. Hos immunsupprimerte har hvert døgns forsinkelse i en mindre studie vært assosiert med markert dårligere funksjonelt utfall [8].

Aciklovir elimineres renalt og kan forårsake krystalluri, akutt nyreskade og nevrotoksisitet. Sørg for god hydrering, følg kreatinin og dosejuster etter nyrefunksjon. Hver dose gis som langsom intravenøs infusjon over 1 time. Nyoppstått konfusjon, tremor, myoklonus eller hallusinasjoner under behandling hos en pasient med nyresvikt kan skyldes aciklovirnevrotoksisitet snarere enn progresjon av encefalitten.

Internasjonale retningslinjer skiller seg noe fra hverandre når det gjelder vektmål, maksimal dose og dosering til barn. Svenska Infektionsläkarföreningens (den svenske infeksjonslegeforeningens) handlingsprogram for virale CNS-infeksjoner (2022) angir for voksne med HSV-encefalitt 10 mg/kg intravenøst hver 8. time (AI), dosering etter idealvekt ved KMI over 30 kg/m² (BIII) og behandling i 14–21 døgn (AIII) [21]. Nasjonale pediatriske og lokale legemiddelrutiner skal kontrolleres før ordinering.

HSV-encefalitt

Bekreftet HSV-encefalitt hos voksne behandles med intravenøst aciklovir i 14 til 21 døgn. Mange retningslinjer anbefaler kontrollpunksjon nær avsluttet behandling, særlig ved alvorlig forløp, immunsuppresjon, neonatal infeksjon eller utilstrekkelig klinisk bedring. Dersom HSV-PCR fortsatt er positiv, fortsetter behandlingen, og ny prøvetaking gjøres til PCR er blitt negativ [14]. Ifølge det svenske handlingsprogrammet bør lumbalpunksjon med analyse av HSV-DNA vurderes før seponering, og ved positivt funn forlenges behandlingen (BIII) [21].

Peroralt valaciklovir er ikke førstevalgsbehandling ved akutt HSV-encefalitt. Overgang til peroral behandling kan unntaksvis diskuteres med infeksjonsspesialist etter en fullverdig initial intravenøs kur, men støtten for dette er begrenset.

Rutinemessig tilleggsbehandling med kortikosteroider anbefales ikke. Hemming av inflammasjonen er biologisk plausibelt, men klinisk sikre effektdata mangler [9]. Ifølge det svenske handlingsprogrammet anbefales kortikosteroider i akuttfasen ved symptomer på hjerneødem (AIII). Ved residiv, som oftest er immunmediert med negativ HSV-PCR, anbefales metylprednisolonpulser eller perorale kortikosteroider med nedtrapping sammen med aciklovir 10 mg/kg intravenøst hver 8. time i 14 døgn (AIII) [21]. Anbefalingene bygger på ekspertvurdering. Ved mistanke om vaskulitt eller ved sannsynlig sekundær autoimmun encefalitt for øvrig kan kortikosteroider vurderes individuelt, etter multidisiplinær vurdering og under adekvat antiviral behandling.

VZV-encefalitt og VZV-vaskulopati

Intravenøst aciklovir brukes ved VZV-encefalitt. Optimal dose og behandlingsvarighet er ikke fastslått i randomiserte studier. En dose på 10 til 15 mg/kg hver 8. time brukes internasjonalt, vanligvis i 10 til 14 døgn eller lenger ved komplisert sykdom [14]. Immunsuppresjon, vaskulopati, vedvarende symptomer og positiv analyse av spinalvæske kan begrunne forlenget behandling.

Kortikosteroider brukes iblant ved VZV-vaskulopati, men evidensen er svak, og behandlingen skal besluttes sammen med infeksjonslege og nevrolog. Steroider skal ikke erstatte antiviral behandling.

Enterovirus og parechovirus

Det finnes ingen etablert antiviral standardbehandling. Håndteringen er hovedsakelig understøttende, med behandling av anfall samt sirkulasjons- og respirasjonssvikt. Intravenøst immunglobulin har vært brukt ved alvorlig enterovirusinfeksjon hos nyfødte eller pasienter med antistoffsvikt, men effekten er usikker, og spesialistvurdering er nødvendig. En positiv enterovirus-PCR i spinalvæske kan ofte gjøre det mulig å seponere empirisk antibiotikabehandling når bakteriell infeksjon med rimelighet er utelukket [22].

TBE og andre arbovirus

Det finnes ingen dokumentert effektiv antiviral eller immunmodulerende behandling mot TBE. Behandlingen er understøttende. Pasienter med uttalt bevissthetspåvirkning, bulbær dysfunksjon, myelitt, respirasjonssvikt eller autonom instabilitet skal behandles på intensivavdeling [15].

Også ved West Nile-virus er behandlingen understøttende. Immunglobulin, interferon, ribavirin og kortikosteroider har vært utprøvd, men effekt er ikke vist i kontrollerte studier [12]. Slapp parese krever nøye monitorering av vitalkapasitet, hostekraft og svelgfunksjon.

CMV og HHV-6

CMV-encefalitt forekommer hovedsakelig ved uttalt immunsuppresjon. Ganciklovir, ofte i kombinasjon med foskarnet ved alvorlig sykdom, brukes internasjonalt, men toksisiteten er betydelig, og behandlingen skal individualiseres i samarbeid med infeksjonslege, transplantasjonsspesialist og virolog.

HHV-6-encefalitt etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon behandles vanligvis med foskarnet eller ganciklovir. Påvist HHV-6-DNA må tolkes med forsiktighet fordi reaktivering uten encefalitt og kromosomalt integrert HHV-6 kan gi positive PCR-resultater. Kvantitativt virusnivå, klinisk syndrom og typiske limbiske MR-funn bør vurderes samlet.

Rabies

Symptomatisk rabiesencefalitt er nesten alltid dødelig. Mistanke etter relevant dyreeksponering krever umiddelbar kontakt med infeksjonsspesialist og smittevern samt tilpassede smittevernstiltak i behandlingen. Diagnostikken kan kreve gjentatte analyser av spytt, hudbiopsi, serum og spinalvæske. Intensivprotokoller etter symptomdebut har ikke vist reproduserbar effekt [23].

Den avgjørende intervensjonen er posteksponeringsprofylakse før symptomer oppstår, med grundig sårvask, rabiesvaksine og, ved relevant eksponering hos uvaksinert person, rabiesimmunglobulin. Profylakse skal ikke avvente diagnostikk av dyret dersom eksponeringen vurderes som risikofylt.

Understøttende og nevrointensiv behandling

Følg bevissthetsnivå, pupiller, fokalnevrologiske utfall, oksygenmetning, respirasjon og sirkulasjon tett. Unngå feber, hypoksemi, hypotensjon, hypoglykemi og uttalte elektrolyttforstyrrelser. Hyponatremi kan skyldes SIADH, men også cerebralt salttap, og volumstatus må derfor vurderes før behandling.

Behandle konvulsiv status epilepticus etter etablert algoritme med adekvat dose benzodiazepin etterfulgt av intravenøst levetiracetam, valproat eller fosfenytoin. Som andrelinjebehandling har disse alternativene sammenlignbar effekt. Refraktær status krever intensivbehandling, kontinuerlig EEG og vanligvis infusjon med midazolam eller propofol [19]. Profylaktisk antiepileptisk behandling til pasienter som ikke har hatt anfall, anbefales ikke rutinemessig.

Tegn på intrakraniell hypertensjon krever nevrointensiv håndtering. Hev hodeenden, sikre normoksi og adekvat perfusjon samt behandle feber og anfall. Osmoterapi og nevrokirurgiske tiltak kan bli aktuelle ved dokumentert trykkøkning eller truende herniering, men skal ikke gis rutinemessig til alle pasienter.

Oppfølging og prognose

Prognosen styres først og fremst av etiologi, alder, bevissthetsnivå ved innleggelse, immunsuppresjon, forekomst av status epilepticus, sykdommens utbredelse på MR og tiden til adekvat behandling. Ved HSV-encefalitt er forsinket aciklovirbehandling en av de viktigste modifiserbare risikofaktorene [11]. Til tross for behandling gjenvinner mange overlevende ikke full nevrologisk funksjon [9].

Før utskrivning bør følgende vurderes:

• hukommelse, eksekutiv funksjon og språk
• epileptiske anfall og behov for fortsatt anfallsforebyggende behandling
• gange, koordinasjon og fokale motoriske utfall
• syn, hørsel og svelgfunksjon når det er klinisk begrunnet
• affektive symptomer, agitasjon, apati og personlighetsendring
• evne til å klare dagliglivets aktiviteter, arbeid eller skole
• behov for fysioterapi, ergoterapi, logopedi og nevropsykologisk rehabilitering.

Nevropsykologisk oppfølging er særlig viktig etter HSV-encefalitt, TBE og West Nile-encefalitt. Pasienter kan ha uttalt anterograd amnesi, nedsatt mental utholdenhet eller eksekutiv dysfunksjon til tross for relativt god motorisk restitusjon. Barn må følges med tanke på skoleprestasjoner, atferd og senere fremtredende kognitive vansker. TBE hos barn kan gi langvarige kognitive følger selv etter en tilsynelatende mild akutt sykdom [13].

Etter encefalitt med akutte anfall skal nevrolog ta stilling til behandlingsvarighet, EEG-kontroll og kjøreforbud i henhold til gjeldende nasjonale regler. Risikoen for senere epilepsi er høyest etter nekrotiserende kortikal encefalitt og status epilepticus. Langvarig antiepileptisk behandling skal ikke fortsette rutinemessig uten videre, men revurderes ut fra etiologi, MR, EEG og anfallsfrihet.

Ved ny forverring etter initial bedring skal følgende vurderes:

• utilstrekkelig behandlet eller residiverende virusinfeksjon
• sekundær autoimmun encefalitt
• ikke-konvulsiv status epilepticus
• hjerneslag eller VZV-vaskulopati
• legemiddeltoksisitet, særlig aciklovir ved nyresvikt
• helsetjenesteassosiert infeksjon, metabolsk forstyrrelse eller intensivkomplikasjon.

TBE forebygges effektivt med vaksinasjon. Europeisk konsensus anbefaler vaksinasjon til personer over 1 års alder i høyendemiske områder og til eksponerte individer også i områder med lavere insidens [15]. Nasjonale anbefalinger kan ta hensyn til regional smitterisiko, oppholdsmønster, alder og flåtteksponering og kan derfor være mer detaljerte enn internasjonale retningslinjer. Gjennomgått TBE anses vanligvis å gi langvarig immunitet, men vaksinasjonsspørsmålet bør vurderes etter gjeldende nasjonal veiledning.

Kilder

1. Solomon T et al. Management of suspected viral encephalitis in adults: Association of British Neurologists and British Infection Association National Guidelines. Journal of Infection 2012. PMID: 22120595
2. Kneen R et al. Management of suspected viral encephalitis in children: Association of British Neurologists and British Paediatric Allergy, Immunology and Infection Group national guidelines. Journal of Infection 2012. PMID: 22120594
3. Venkatesan A et al. Case definitions, diagnostic algorithms, and priorities in encephalitis: consensus statement of the International Encephalitis Consortium. Clinical Infectious Diseases 2013. PMID: 23861361
4. Vaugon E et al. Diagnostic accuracy of rapid one-step PCR assays for detection of herpes simplex virus-1 and -2 in cerebrospinal fluid: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2022. PMID: 35718347
5. McMahon A, Conrick-Martin I. Commonly encountered central nervous system infections in the intensive care unit. BJA Education 2023. PMID: 37223692
6. Granerod J et al. Causes of encephalitis and differences in their clinical presentations in England: a multicentre, population-based prospective study. Lancet Infectious Diseases 2010. PMID: 20952256
7. Sigfrid L et al. A systematic review of clinical guidelines on the management of acute, community-acquired CNS infections. BMC Medicine 2019. PMID: 31488138
8. Tan IL et al. Atypical manifestations and poor outcome of herpes simplex encephalitis in the immunocompromised. Neurology 2012. PMID: 23136265
9. Piret J, Boivin G. Immunomodulatory strategies in herpes simplex virus encephalitis. Clinical Microbiology Reviews 2020. PMID: 32051176
10. Grahn A, Studahl M. Varicella-zoster virus infections of the central nervous system: prognosis, diagnostics and treatment. Journal of Infection 2015. PMID: 26073188
11. Gnann JW Jr, Whitley RJ. Herpes simplex encephalitis: an update. Current Infectious Disease Reports 2017. PMID: 28251511
12. Petersen LR et al. West Nile virus: review of the literature. JAMA 2013. PMID: 23860989
13. Steffen R. Tick-borne encephalitis in children in Europe: epidemiology, clinical outcome and comparison of vaccination recommendations. Ticks and Tick-borne Diseases 2019. PMID: 30241699
14. Olie SE et al. Diagnosing infectious encephalitis: a narrative review. Clinical Microbiology and Infection 2025. PMID: 39581538
15. Taba P et al. EAN consensus review on prevention, diagnosis and management of tick-borne encephalitis. European Journal of Neurology 2017. PMID: 28762591
16. Tansarli GS, Chapin KC. Diagnostic test accuracy of the BioFire FilmArray meningitis/encephalitis panel: a systematic review and meta-analysis. Clinical Microbiology and Infection 2020. PMID: 31760115
17. Ramachandran PS, Wilson MR. Metagenomics for neurological infections: expanding our imagination. Nature Reviews Neurology 2020. PMID: 32661342
18. Graff K et al. Metagenomic next-generation sequencing for diagnosis of pediatric meningitis and encephalitis: a review. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2021. PMID: 34951470
19. Rossetti AO et al. Status epilepticus in the ICU. Intensive Care Medicine 2024. PMID: 38117319
20. Graus F et al. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurology 2016. PMID: 26906964
21. Svenska Infektionsläkarföreningen. Vårdprogram Virala CNS-infektioner. 2022. https://qrora.com/silf/kunskap/vardprogram/vardprogram-virala-cns-infektioner
22. Drysdale SB, Kelly DF. Fifteen-minute consultation: enterovirus meningitis and encephalitis, when can we stop the antibiotics? Archives of Disease in Childhood: Education and Practice Edition 2017. PMID: 27789515
23. Mahadevan A et al. Perspectives in diagnosis and treatment of rabies viral encephalitis: insights from pathogenesis. Neurotherapeutics 2016. PMID: 27324391