Pulmonal sarkoidose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Pulmonal sarkoidose er en systemisk granulomatøs sykdom der lunger og intratorakale lymfeknuter er affisert hos omkring 90 prosent. Diagnosen bygger på tre elementer: forenlig klinisk og radiologisk bilde, histologisk påvist ikke-nekrotiserende granulomatøs inflammasjon når biopsi er nødvendig, samt rimelig utelukkelse av infeksjon, eksponering, malignitet og andre granulomatøse sykdommer [1]. Typisk ses symmetrisk bilateral hilær og mediastinal lymfadenopati samt perilymfatisk fordelte mikronoduli, først og fremst i øvre og midtre lungefelt. Høyoppløselig computertomografi (HRCT) er mer sensitiv enn røntgen thorax og bør utføres ved atypisk bilde, parenkymforandringer, funksjonsnedsettelse eller mistenkte komplikasjoner [2].

Biopsi er ikke alltid nødvendig ved klassisk Löfgrens syndrom og kan i noen tilfeller unnlates ved isolert, typisk bilateral hilær lymfadenopati etter multidisiplinær vurdering. Når vevsprøve kreves, skal det sikreste og mest tilgjengelige området velges. Ved intratorakal lymfadenopati er transbronkial nålaspirasjon veiledet av endobronkial ultralyd (EBUS) førstevalgsmetode, med en samlet sensitivitet på omkring 84 prosent og spesifisitet nær 100 prosent i klinisk uselekterte populasjoner [3]. Granulomer er ikke spesifikke for sarkoidose. Prøver for mykobakterier og sopp skal tas ut fra epidemiologi, radiologi og plan for immunsuppresjon.

Ikke alle pasienter trenger behandling. Observasjon er egnet ved asymptomatisk eller lett, stabil sykdom uten truende organaffeksjon. Behandling begrunnes med risiko for varig organskade, progredierende lungefunksjonsnedsettelse eller tydelig påvirkning av symptomer og livskvalitet [4]. Prednisolon er etablert førstelinjebehandling, vanligvis 20 mg daglig, etterfulgt av gradvis nedtrapping ut fra klinikk og lungefunksjon. Metotreksat er det vanligste steroidsparende legemiddelet. En randomisert studie fra 2025 viste at metotreksat som initial behandling ikke var dårligere enn prednison med hensyn til endring i forsert vitalkapasitet (FVC) etter 24 uker, men med langsommere effekt og en annen bivirkningsprofil [5]. Dette kan påvirke fremtidig praksis, men prednisolon er fortsatt den mest etablerte initiale behandlingen, og valg av metotreksat som primær monoterapi bør inntil videre individualiseres.

Ved behandlingssvikt skal infeksjon, pulmonal hypertensjon, bronkiektasier, aspergillose, lungeemboli, feil diagnose og irreversibel fibrose utelukkes før immunsuppresjonen intensiveres. Fibrose i seg selv responderer ikke på immunsuppresjon. Aktiv granulomatøs inflammasjon kan derimot forekomme samtidig med fibrose. Pulmonal hypertensjon og utbredt fibrose er de viktigste negative prognostiske faktorene [6].

Bakgrunn og epidemiologi

Sarkoidose er en multisystemsykdom som kjennetegnes av velformede granulomer bestående av epiteloide makrofager, flerkjernede kjempeceller og omkringliggende lymfocytter. Sykdommen kan ramme alle organer, men intratorakal affeksjon forekommer hos cirka 90 prosent. Hud, øyne, perifere lymfeknuter, lever, milt og ledd er vanlige ekstrapulmonale lokalisasjoner [7].

Insidensen varierer betydelig mellom geografiske områder og populasjoner. I oversikter angis omtrent 2,3 til 11 tilfeller per 100 000 innbyggere per år, mens prevalensen varierer fra noen få til over 100 per 100 000. Sykdommen er særlig vanlig i Skandinavia og blant personer av afrikansk opprinnelse. Omkring 70 prosent blir syke mellom 25 og 40 års alder, men kvinner har også en senere insidenstopp etter 50 års alder [7]. Svarte pasienter i amerikanske kohorter har i gjennomsnitt tidligere debut, flere affiserte organer og alvorligere lungemanifestasjoner enn hvite pasienter. Genetiske faktorer, eksponeringer, sosioøkonomiske forhold og forskjeller i tilgang til helsetjenester bidrar sannsynligvis til variasjonen [8].

Omtrent to tredjedeler får spontan remisjon innen 12 til 36 måneder. Et kronisk sykdomsbilde forekommer hos cirka 10 til 30 prosent, mens fibrotisk lungesarkoidose utvikles hos omtrent 10 til 20 prosent [7,9]. De fleste dødsfall forårsaket av pulmonal sarkoidose inntreffer i den fibrotiske gruppen og er relatert til respirasjonssvikt, pulmonal hypertensjon, infeksjon eller hemoptyse ved aspergillom [9].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Sykdommen antas å oppstå når ett eller flere tungt nedbrytbare antigener utløser en overdreven cellemediert immunrespons hos et genetisk predisponert individ. Alveolære makrofager og dendrittiske celler aktiverer først og fremst CD4-positive T-lymfocytter. Interferon-gamma, interleukin-2 og TNF-alfa bidrar til rekruttering av ytterligere inflammatoriske celler og til at granulomene vedvarer [10].

Denne mekanismen forklarer effekten av glukokortikoider, antimetabolitter og TNF-hemmere. Den forklarer også hvorfor et velformet granulom ikke er diagnostisk for sarkoidose. Lignende reaksjoner kan ses ved tuberkulose, ikke-tuberkuløse mykobakterier, soppinfeksjon, kronisk berylliumsykdom, hypersensitivitetspneumonitt, legemiddelreaksjoner og malignitet.

Fibrose kan følge langvarig granulomatøs inflammasjon, men fibrotisk sarkoidose er sannsynligvis ikke bare et sent, lineært stadium av aktiv inflammasjon. Fibrose kan fortsette til tross for lav granulomatøs aktivitet og responderer da ikke på økt immunsuppresjon. Håndteringen må derfor skille mellom behandlingsbar inflammasjon, irreversibel strukturell skade og komplikasjoner til fibrose [9].

Klinisk bilde

Respiratoriske og allmenne symptomer

Pulmonal sarkoidose kan oppdages som et tilfeldig funn, men respiratoriske symptomer foreligger ved diagnose hos cirka 30 til 50 prosent. Vanligst er:

• tørrhoste
• anstrengelsesdyspné
• trykk eller uspesifikke smerter i brystet
• piping i brystet ved bronkial affeksjon eller småluftveisaffeksjon
• nedsatt fysisk yteevne

Hoste forekommer hos omtrent 27 til 53 prosent og dyspné hos 18 til 51 prosent i publiserte kohorter [7]. Auskultasjonsfunnene kan være normale til tross for omfattende radiologiske forandringer. Inspiratoriske knatrelyder er mindre typiske enn ved idiopatisk lungefibrose. Trommestikkfingre, stor pleuravæske, ensidig hilær lymfadenopati, uttalt hemoptyse eller kavitasjon bør føre til en fornyet differensialdiagnostisk vurdering.

Tretthet forekommer hos 50 til 70 prosent og kan stå i misforhold til lungefunksjonsnedsettelsen. Feber, nattesvette og vekttap forekommer, men skal alltid føre til vurdering av infeksjon og malignitet. Tretthet kan dessuten skyldes søvnapné, depresjon, hypotyreose, anemi, småfibernevropati, fysisk dekondisjonering eller legemiddelbivirkninger [7].

Löfgrens syndrom

Löfgrens syndrom er en akutt sarkoidosefenotype som er vanlig i Skandinavia. Det klassiske bildet omfatter:

• bilateral hilær lymfadenopati
• ankelartritt eller uttalt periartikulær inflammasjon
• erythema nodosum
• feber

Ikke alle komponentene trenger å foreligge samtidig. Erythema nodosum er ikke et granulomatøst sarkoidutslett og skal normalt ikke biopseres for å bekrefte sarkoidose. Syndromet har vanligvis god prognose, særlig hos bærere av HLA-DRB1*03, og behandles primært symptomatisk. Langvarig systemisk immunsuppresjon er sjelden nødvendig [7].

Tegn på avansert lungesykdom eller komplikasjon

Følgende funn skal utløse målrettet utredning av fibrose, infeksjon, pulmonal hypertensjon eller annen komplikasjon:

• tiltagende dyspné til tross for stabil spirometri
• uforholdsmessig redusert diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO)
• desaturasjon ved gangtest
• hvilehypoksemi
• residiverende luftveisinfeksjoner
• purulent ekspektorat
• hemoptyse
• synkope eller presynkope
• perifere ødemer eller halsvenestuvning
• nyoppståtte brystsmerter eller palpitasjoner

Pulmonal hypertensjon forekommer hos cirka 3 til 20 prosent i uselekterte sarkoidosepopulasjoner, men betydelig oftere ved avansert fibrose og blant pasienter som utredes for lungetransplantasjon [11]. Sarkoidoseassosiert pulmonal hypertensjon kan skyldes parenkymdestruksjon, hypoksi, granulomatøs vaskulopati, kompresjon av lungekar, sykdom i venstre ventrikkel, kroniske lungeembolier eller flere samtidige mekanismer.

Screening for ekstrapulmonal affeksjon

Fordi sarkoidose er en systemisk sykdom, bør den initiale vurderingen omfatte målrettet anamnese og klinisk undersøkelse med hensyn til:

• synsnedsettelse, øyesmerter, fotofobi og rødhet
• palpitasjoner, synkope, presynkope og uforklarte brystsmerter
• hudforandringer, særlig lupus pernio
• perifer facialisparese eller andre nevrologiske symptomer
• nyrestein, polyuri og tørste
• leddhevelse og muskelsvakhet
• hepatosplenomegali og perifere lymfeknuter

EKG bør inngå ved diagnose. Øyesymptomer krever rask vurdering av øyelege. Palpitasjoner, synkope, ledningsforstyrrelse, ventrikulær arytmi eller uforklart hjertesvikt skal føre til målrettet utredning av hjertesarkoidose, vanligvis med ekkokardiografi, langtids-EKG og hjerte-MR eller FDG-PET [12].

Utredning og diagnostikk

Diagnostisk prinsipp

Diagnosen hviler på tre kriterier:

1. Klinisk og radiologisk bilde som er forenlig med sarkoidose.
2. Histologisk påvist ikke-nekrotiserende granulomatøs inflammasjon når biopsi er indisert.
3. Tilstrekkelig utelukkelse av alternative granulomatøse sykdommer [1].

Diagnosen har alltid en viss grad av usikkerhet. Hvor omfattende differensialdiagnostikken må være, avgjøres av fenotype, epidemiologi, eksponering, immunstatus og planlagt behandling. Kravene er høyere før langvarig eller potent immunsuppresjon enn ved typisk Löfgrens syndrom som følges uten systemisk behandling.

flowchart TD
A["Mistenkt pulmonal sarkoidose"] --> B["Anamnese, eksponeringer,<br>klinisk undersøkelse, røntgen thorax og lungefunksjon"]
B --> C["Typisk Löfgrens syndrom<br>eller svært typisk bilde"]
C -->|"Ja"| D["Vurder klinisk diagnose<br>og strukturert oppfølging"]
C -->|"Nei eller usikkerhet"| E["HRCT og planlegging<br>av vevsprøve"]
E --> F["Perifer hudforandring eller<br>lymfeknute tilgjengelig"]
F -->|"Ja"| G["Biopsi fra sikreste<br>tilgjengelige lokalisasjon"]
F -->|"Nei"| H["EBUS-veiledet prøvetaking<br>fra hilær eller mediastinal lymfeknute"]
H --> I["Ved behov supplere med<br>lungebiopsi, slimhinnebiopsi og BAL"]
G --> J["Histologi og målrettet<br>mikrobiologisk diagnostikk"]
I --> J
J --> K["Utelukk infeksjon, eksponering,<br>malignitet og annen granulomatose"]
K --> L["Multidisiplinær samlet vurdering<br>og behandlingsbeslutning"]

Anamnese og basal laboratorieutredning

Anamnesen skal omfatte sykdomsforløp, luftveissymptomer, allmennsymptomer, ekstrapulmonale symptomer, legemidler og smitteeksponering. Spør særlig etter:

• tuberkulosekontakt, opprinnelsesland og lengre opphold i høyendemisk område
• fugler, mugg, landbruk, luftfuktere og andre mulige antigener ved hypersensitivitetspneumonitt
• beryllium, aluminium, titan, metallstøv og sveiserøyk
• immunsjekkpunkthemmere, interferon, antiretrovirale legemidler og TNF-hemmere
• malignitet og tidligere kreftbehandling
• residiverende infeksjoner som kan tyde på immunsvikt

Basal prøvetaking bør omfatte blodstatus, kreatinin og eGFR, natrium, kalium, albuminkorrigert kalsium, leverprøver og inflammasjonsmarkør. Serumkalsium anbefales hos alle ved diagnose [1]. Ved hyperkalsemi kontrolleres PTH, 25-hydroksyvitamin D og ved behov 1,25-dihydroksyvitamin D samt døgnurin for kalsium. Hyperkalsiuri er vanligere enn hyperkalsemi og kan forårsake nyrestein eller nefrokalsinose [13].

Angiotensinkonverterende enzym (ACE) i serum kan være forhøyet, men har utilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet til å bekrefte eller utelukke sarkoidose. Rapportert sensitivitet varierer omtrent mellom 22 og 86 prosent. ACE påvirkes dessuten av genetisk variasjon og blir vanskelig å tolke ved behandling med ACE-hemmere [10]. Løselig IL-2-reseptor kan gjenspeile granulombyrden, men er også forhøyet ved malignitet, infeksjon, autoimmun sykdom og nyresvikt. Ingen serummarkør skal alene styre diagnose, behandlingsstart eller dosejustering.

Bildediagnostikk

Røntgen thorax og Scadding-stadium

Røntgen thorax egner seg som initial undersøkelse og for overordnet oppfølging. Scadding-klassifikasjonen beskriver radiografisk mønster, ikke sykdommens tidsmessige stadium.

Spontan radiologisk regresjon angis i eldre materiale til cirka 60 til 90 prosent ved stadium I, mens etablert stadium IV ikke går tilbake [10]. Klassifikasjonen har imidlertid begrenset presisjon for den enkelte pasient og skal ikke alene avgjøre behandling.

HRCT

HRCT bør utføres ved:

• atypisk eller uklart røntgen thorax
• parenkymforandringer
• nedsatt eller forverret lungefunksjon
• mistanke om fibrose, bronkiektasier, kavitet, aspergillom eller vaskulær komplikasjon
• diskrepans mellom symptomer, røntgen thorax og lungefunksjon
• planlegging av bronkoskopi eller annen biopsi

Typiske CT-funn er symmetrisk bilateral hilær og mediastinal lymfadenopati, små noduli langs bronkovaskulære bunter, interlobulære septa, pleura og fissurer samt dominans i øvre eller midtre lungefelt [2]. Konglomerater av noduli kan danne større perihilære fortetninger. Det såkalte galaxy-tegnet, en større nodulus med små satellittnoduli, støtter diagnosen, men er ikke patognomonisk.

Fibrotisk sarkoidose kjennetegnes av volumtap, hilusretraksjon, arkitekturforstyrrelse, traksjonsbronkiektasier, bronkial distorsjon og iblant cyster eller honeycombing. Forandringene er vanligvis sentralt lokalisert og dominerer i øvre og midtre lungefelt, i motsetning til den basale og subpleurale dominansen ved typisk idiopatisk lungefibrose [9].

FDG-PET

FDG-PET er ingen rutineundersøkelse ved ukomplisert pulmonal sarkoidose. Den kan være verdifull for å:

• identifisere aktiv inflammasjon ved fibrotisk sykdom
• lokalisere et sikkert biopsiområde
• kartlegge ukjent ekstrapulmonal affeksjon
• utrede vedvarende alvorlige symptomer med uklare konvensjonelle funn
• følge behandlingsrespons i utvalgte tilfeller

FDG-opptak skiller ikke sarkoidose fra infeksjon eller malignitet. PET-resultater må derfor tolkes sammen med morfologi, histologi og klinikk [14].

Lungefunksjon og funksjonsvurdering

Spirometri, statiske lungevolumer og DLCO bør utføres ved diagnose. Mønsteret kan være restriktivt, obstruktivt, blandet eller normalt. Obstruksjon kan skyldes endobronkiale granulomer, småluftveissykdom, bronkialkompresjon, bronkialstenose eller fibrotisk bronkial distorsjon.

FVC og DLCO er sentrale ved oppfølging. Endringer skal tolkes sammen med symptomer, undersøkelseskvalitet og radiologi. Ifølge ATS/ERS/JRS/ALAT 2022 utgjør en absolutt reduksjon i FVC på minst 5 prosentpoeng av forventet verdi eller i DLCO (korrigert for hemoglobin) på minst 10 prosentpoeng av forventet verdi innen ett år fysiologisk progresjon. Progressiv pulmonal fibrose ved annen interstitiell lungesykdom enn idiopatisk lungefibrose krever minst to av tre kriterier i løpet av det siste året uten annen forklaring: forverrede symptomer, radiologisk progresjon og fysiologisk progresjon [15].

Seks minutters gangtest er særlig nyttig ved dyspné, fibrose og mistanke om pulmonal hypertensjon. Registrer gangdistanse, metning, puls og symptomer. Desaturasjon under 90 prosent er assosiert med økt sannsynlighet for pulmonal hypertensjon. Kardiopulmonal arbeidstest kan avklare uforklart anstrengelsesbegrensning når lungefunksjonen i hvile ikke samsvarer med symptombildet.

Bronkoskopi og histologi

Når vevsdiagnostikk er nødvendig, skal tilgjengelig hudforandring, perifer lymfeknute eller annen sikker lokalisasjon prioriteres. Ved intratorakal lymfadenopati er EBUS-veiledet transbronkial nålaspirasjon vanligvis førstevalg. En metaanalyse med 2 097 pasienter viste diagnostisk utbytte på 79 prosent, sensitivitet 84 prosent og spesifisitet 100 prosent [3]. Kombinasjon med transbronkial lungebiopsi og endobronkial biopsi kan øke det samlede utbyttet, særlig ved parenkymatøs eller synlig endobronkial sykdom [16].

Bronkoalveolær lavage (BAL) kan støtte, men ikke fastslå diagnosen. Lymfocytose over 15 prosent og CD4/CD8-ratio over 3,5 taler for sarkoidose i riktig kontekst, men normal ratio utelukker ikke sykdommen. En høy ratio har relativt høy spesifisitet, men utilstrekkelig sensitivitet. BAL er også verdifull for dyrkning, PCR og differensialdiagnostikk av infeksjon.

Histologien viser vanligvis tette, velformede ikke-nekrotiserende granulomer med sparsom omkringliggende inflammasjon. Små nekroser kan forekomme og utelukker ikke sarkoidose, mens omfattende kaseøs nekrose taler for infeksjon. Vev og luftveisprøver bør ved relevant mistanke sendes til syrefast farging, mykobakteriedyrkning, mykobakterie-PCR og soppdiagnostikk. Et negativt fargingsresultat er ikke tilstrekkelig for å utelukke tuberkulose.

Differensialdiagnoser

Tuberkulose er den viktigste infeksiøse differensialdiagnosen. IGRA viser sensibilisering, men skiller ikke latent fra aktiv tuberkulose. Sarkoidose kan gi anergi ved tuberkulintest, slik at hudtest er mindre pålitelig. Kronisk berylliumsykdom kan være klinisk, radiologisk og histologisk umulig å skille fra sarkoidose uten eksponeringsanamnese og berylliumspesifikk testing [17].

Hypersensitivitetspneumonitt gir ofte mer uttalt BAL-lymfocytose, sentrilobulære i stedet for perilymfatiske noduli, mosaikkattenuasjon og air trapping. Sarkoidose og malignitet kan forekomme samtidig. FDG-PET kan lokalisere biopsiområde, men kan ikke skille sarkoidose fra lymfom eller metastaser [17].

Behandling

Behandle pasienten, ikke røntgenbildet

Behandlingsbeslutningen skal veie sammen:

• risiko for død eller varig organskade
• aktuelt og forventet tap av lungefunksjon
• symptomer og livskvalitet
• sannsynlighet for spontan remisjon
• tegn på behandlingsbar inflammasjon
• komorbiditet og risiko for legemiddeltoksisitet
• pasientens verdier

Asymptomatisk stadium I-sykdom skal normalt ikke behandles. Heller ikke isolerte radiologiske avvik med normal eller stabil lungefunksjon begrunner i seg selv systemisk behandling. Tidlig behandling er ikke vist å forebygge fremtidig fibrose [9].

Behandling er rimelig ved ett eller flere av følgende:

• plagsom hoste eller dyspné som vurderes å skyldes aktiv sarkoidose
• tydelig funksjonsbegrensning eller forverret livskvalitet
• progredierende radiologiske parenkymforandringer
• klinisk betydningsfull eller fremadskridende forverring av FVC eller DLCO
• hypoksemi
• truende bronkialstenose
• aktiv inflammasjon ved fibrotisk sykdom
• samtidig behandlingskrevende ekstrapulmonal affeksjon

Observasjon og ikke-farmakologisk behandling

Røykeslutt, vaksinasjon etter gjeldende anbefalinger, fysisk aktivitet og behandling av komorbiditet er sentralt. Bronkodilatatorer kan prøves ved verifisert reversibel luftveisobstruksjon, men skal ikke rutinemessig gis kun på grunn av piping i brystet.

Lungerehabilitering bør tilbys ved nedsatt fysisk kapasitet, dyspné, muskelsvakhet eller langvarig inaktivitet. En metaanalyse med 184 pasienter viste i gjennomsnitt cirka 40 meter lengre gangdistanse ved seks minutters gangtest og redusert dyspné, men ingen sikker bedring av lungefunksjon, tretthet eller livskvalitet [18].

Ved Löfgrens syndrom er NSAID ofte tilstrekkelig mot ankelinflammasjon og smerter, dersom det ikke foreligger kontraindikasjon. Kortvarig systemisk steroidbehandling kan være nødvendig ved uttalte symptomer, men langvarig behandling skal unngås.

Glukokortikoider

Prednisolon er etablert førstelinjebehandling ved behandlingskrevende pulmonal sarkoidose. Vanlig initialdose er 20 mg daglig [19]. Høyere doser gir ikke sikkert bedre effekt ved ukomplisert lungesykdom, men øker toksisiteten.

Klinikk og lungefunksjon evalueres etter cirka 4 til 8 uker. Ved respons reduseres dosen gradvis, ofte mot 5 til 10 mg daglig i løpet av de påfølgende månedene. Total behandlingstid er ofte 6 til 12 måneder, iblant lengre. Nedtrappingen må individualiseres. Rask forverring under dosereduksjon skal føre til kontroll av etterlevelse, infeksjon og annen komplikasjon før dosen igjen økes.

Eldre randomiserte studier viser at perorale steroider bedrer røntgen thorax og sammensatte mål for symptomer og spirometri over 3 til 24 måneder. Evidensen for varig gevinst i lungefunksjon eller forebygging av langsiktig progresjon er derimot svak [20]. Inhalasjonssteroider behandler ikke parenkymatøs lungesarkoidose, men kan prøves mot hoste eller samtidig astma når systemisk behandling ellers ikke er indisert.

Steroidsparende behandling

Steroidsparende legemidler bør vurderes når:

• prednisolon ikke kan reduseres under 5 til 10 mg daglig uten residiv
• behandlingen forventes å bli langvarig
• steroidbivirkninger oppstår eller risikoen er høy
• responsen er utilstrekkelig til tross for rimelig steroiddose
• pasienten etter informert valg foretrekker et steroidsparende alternativ

Metotreksat er det vanligste andrelinjevalget. Effekten kommer langsomt, og full klinisk effekt kan kreve 3 til 6 måneder. En liten randomisert studie viste redusert steroidbehov etter seks måneders behandling [21]. En retrospektiv sammenligning mellom metotreksat og azatioprin viste likeverdig steroidsparende effekt og små forbedringer i lungefunksjon, men infeksjon var vanligere med azatioprin (34,6 mot 18,1 prosent) [22].

PREDMETH-studien omfattet 138 tidligere ubehandlede pasienter. Etter 24 uker hadde FVC økt med 6,75 prosentpoeng med prednison og 6,11 prosentpoeng med metotreksat. Metotreksat oppfylte studiens kriterium for ikke-underlegenhet. Prednison ga oftere vektøkning, søvnvansker og økt appetitt, mens metotreksat oftere ga kvalme, tretthet og avvikende leverprøver [5]. Resultatene støtter samvalg, særlig ved høy risiko for steroidtoksisitet, men langtidsdata og implementering i retningslinjer må tas i betraktning.

Legemiddeldoser

Dosene er sammenstilt fra ERS-retningslinjen og en klinisk-farmakologisk oversikt [4,19]. Svensk legemiddelsubsidiering, anbudsbasert valg av legemiddelform og lokale kontrollprogrammer kan begrense bruken av enkelte preparater og må kontrolleres separat.

Sikkerhetskontroller

Før metotreksat tas blodstatus, leverprøver, kreatinin og hepatittserologi. Blodstatus, leverprøver og nyrefunksjon kontrolleres hver andre til fjerde uke de første 2 til 3 månedene og deretter omtrent hver tredje måned ved stabil behandling [19]. Pasienten skal uttrykkelig informeres om ukentlig dosering. Metotreksat er kontraindisert ved graviditet og amming. Kombinasjon med trimetoprim-sulfametoksazol bør unngås på grunn av risiko for benmargstoksisitet.

Før azatioprin kontrolleres TPMT (og NUDT15 der analysen er tilgjengelig), samt blodstatus, leverprøver og nyrefunksjon. Ved lav TPMT- eller NUDT15-aktivitet (poor metabolizer) bør azatioprin ikke gis, og et annet immunsuppressivt legemiddel bør velges. Ved intermediær metabolisme gis en dose som er 30–80 prosent lavere enn normaldosen [19]. Allopurinol og febuksostat kan kraftig øke azatioprintoksisiteten og skal normalt ikke kombineres uten spesialiststyrt dosetilpasning.

Glukokortikoidbehandling krever kontroll av vekt, blodtrykk, glukose, infeksjonsrisiko, øyekomplikasjoner og beinhelse. Frakturrisiko bør vurderes dersom prednisolonekvivalent minst 2,5 mg daglig planlegges i mer enn tre måneder [19]. Kalsium og vitamin D skal ikke forskrives rutinemessig, fordi granulomer kan øke omdannelsen til aktivt vitamin D. Ved substitusjon skal serumkalsium, nyrefunksjon og ved behov urinkalsium følges. Hyperkalsiuri har i små studier oppstått hos en minoritet etter vitamin D-substitusjon [13].

Biologisk behandling

Infliksimab er tredjelinjebehandling ved dokumentert aktiv, alvorlig pulmonal sarkoidose som ikke kontrolleres med glukokortikoid og minst ett konvensjonelt steroidsparende legemiddel. Før oppstart skal diagnosen revurderes, og aktiv eller latent tuberkulose, hepatitt B, annen infeksjon, malignitet og avansert hjertesvikt vurderes.

I en randomisert studie med 138 pasienter økte FVC med i gjennomsnitt 2,5 prosentpoeng etter 24 uker med infliksimab, sammenlignet med ingen endring med placebo. Sekundære endepunkter som gangdistanse, dyspné og livskvalitet ble ikke signifikant bedret [23]. En senere metaanalyse av biologiske og målrettede behandlinger fant en gjennomsnittlig bedring av FVC i prosent av forventet verdi på 4,79 prosentpoeng, hovedsakelig drevet av anti-TNF-studier, men studiene var små og heterogene [24].

Adalimumab kan vurderes når infliksimab ikke tolereres, men støtten ved pulmonal sykdom er svakere. Etanercept anbefales ikke, fordi kontrollerte studier ikke har vist tilsvarende effekt. Residiv er vanlig etter seponering av TNF-hemmere [25].

Fibrotisk pulmonal sarkoidose

Ved fibrose må behandlingen rettes mot identifiserte behandlingsbare komponenter:

• aktiv granulomatøs inflammasjon
• luftveisobstruksjon
• bronkiektasier og bakterielle infeksjoner
• kronisk pulmonal aspergillose eller aspergillom
• pulmonal hypertensjon
• hypoksemi
• progressiv fibrotisk fenotype

Noduli, peribronkovaskulære infiltrater, nyoppståtte mattglassforandringer eller tydelig FDG-opptak kan tale for samtidig inflammasjon, men intet funn er alene avgjørende. Økt immunsuppresjon ved inaktiv endestadiefibrose gir bivirkninger uten forventet gevinst i lungefunksjon.

Nintedanib er vist å redusere FVC-tapet ved progressiv fibrotisk interstitiell lungesykdom som gruppe. I en metaanalyse av fire fase 3-studier reduserte legemiddelet det årlige FVC-tapet med cirka 51 prosent sammenlignet med placebo [26]. Kunnskapsgrunnlaget spesifikt for sarkoidose er svært begrenset. Bare 12 pasienter med sarkoidoseassosiert fibrose inngikk i INBUILD, og det finnes ingen tilstrekkelig stor sarkoidosespesifikk randomisert studie [9]. Nintedanib kan derfor vurderes ved objektivt progressiv fibrotisk fenotype etter multidisiplinær vurdering av den interstitielle lungesykdommen, men skal ikke erstatte behandling av aktiv inflammasjon eller komplikasjoner. Godkjent indikasjon i Sverige, refusjonsstatus og regional legemiddelstyring må kontrolleres før forskrivning.

Behandling av komplikasjoner

Bronkiektasier håndteres med ekspektoratdyrkning, antibiotika ved bakterielle eksaserbasjoner, sekretmobilisering og ved behov fysioterapi. Residiverende hemoptyse krever CT-angiografisk vurdering og stillingtaken til embolisering av bronkialarterier.

Kavitet eller nyoppstått intrakavitær masse skal vekke mistanke om kronisk pulmonal aspergillose eller aspergillom. Behandlingen kan omfatte systemisk antimykotisk behandling, redusert immunsuppresjon, embolisering ved blødning og i utvalgte tilfeller kirurgi.

Ved mistenkt pulmonal hypertensjon utføres ekkokardiografi som første målrettede undersøkelse, men diagnosen krever høyre hjertekateterisering. Prekapillær pulmonal hypertensjon defineres ifølge ESC/ERS 2022 som middeltrykk i lungearterien over 20 mmHg, kiletrykk høyst 15 mmHg og pulmonal vaskulær motstand over 2 Wood-enheter [27]. Behandlingen skal styres av mekanismen. Oksygen, behandling av venstre hjertesykdom, søvnapné, tromboembolisme, karkompresjon og aktiv sarkoidose kan være aktuelt. PAH-spesifikke legemidler brukes selektivt ved ekspertsentre, fordi evidensen er begrenset og behandlingen vanligvis er utenfor godkjent indikasjon.

Tidlig vurdering med tanke på transplantasjon bør gjøres ved progressiv respirasjonssvikt, uttalt pulmonal hypertensjon, økende oksygenbehov eller residiverende livstruende komplikasjoner til tross for optimal behandling.

Oppfølging og prognose

Innholdet i oppfølgingen

Pasienten bør følges av lungespesialist til diagnosen er tilstrekkelig sikker, sykdomsforløpet stabilt og behandlingsbehovet avklart. Egnet intervall er ofte hver tredje til sjette måned det første året eller under aktiv behandling. Ved stabil ubehandlet sykdom kan intervallet forlenges.

Hver oppfølging bør omfatte:

• hoste, dyspné, fysisk kapasitet og allmennsymptomer
• nyoppståtte øye-, hjerte-, nevrologiske eller andre organsymptomer
• legemiddeldose, etterlevelse og bivirkninger
• spirometri, vanligvis FVC og FEV1
• DLCO med intervall ut fra sykdommens alvorlighetsgrad
• metning i hvile og ved behov gangtest
• laboratorieprøver styrt av sykdom og behandling

Røntgen thorax kan brukes til overordnet oppfølging, men bør ikke tas hyppigere enn at resultatet kan påvirke håndteringen. Gjentatt HRCT er begrunnet ved uforklart klinisk eller funksjonell forverring, mistenkt fibroseprogresjon, komplikasjon eller diskrepans mellom lungefunksjon og røntgen thorax. Rutinemessig årlig HRCT hos stabile pasienter bør unngås.

Behandlingsrespons skal dokumenteres mot et forhåndsdefinert mål, for eksempel mindre hoste, bedret anstrengelsestoleranse, stabilisert FVC, redusert oksygenbehov eller mulighet for å redusere prednisolondosen. En isolert reduksjon av ACE er ikke et tilstrekkelig behandlingsmål.

Forverring under oppfølging

Forverring er ikke ensbetydende med inflammatorisk residiv. Følgende skal vurderes:

1. Bakteriell, mykobakteriell eller soppforårsaket infeksjon.
2. Lungeemboli.
3. Pulmonal hypertensjon.
4. Hjertesarkoidose eller annen hjertesykdom.
5. Bronkiektasier, sekretstagnasjon eller bronkialstenose.
6. Legemiddeltoksisitet, inkludert metotreksatpneumonitt.
7. Steroidmyopati, vektøkning eller fysisk dekondisjonering.
8. Progressiv fibrose uten betydelig inflammatorisk aktivitet.
9. Alternativ eller samtidig diagnose, særlig malignitet.

Refraktær sykdom bør bare diagnostiseres etter at disse faktorene og manglende etterlevelse er vurdert.

Prognose

Löfgrens syndrom og isolert bilateral hilær lymfadenopati har som regel god prognose. Negative prognostiske faktorer er høyere alder, stadium III eller IV, utbredt fibrose, pulmonal hypertensjon, lupus pernio, kronisk uveitt, hjerte- eller nevrologisk affeksjon og langvarig behandlingsbehov [7].

I en kohort med 452 pasienter var sarkoidoserelatert fem- og tiårsmortalitet henholdsvis 3,9 og 9,0 prosent. Alder, fibroseutbredelse på HRCT og pulmonal hypertensjon var uavhengige prediktorer for mortalitet [6]. I en separat kohort med stadium IV-sykdom var tiårsoverlevelsen 84,1 prosent. Pulmonal hypertensjon utviklet seg hos 29,7 prosent og aspergillom hos 11,3 prosent, mens tre firedeler av dødsfallene hadde respiratorisk årsak [28].

Ved sarkoidoseassosiert pulmonal hypertensjon var kombinasjonen DLCO under 35 prosent av forventet og gangdistanse under 300 meter i ReSAPH-registeret forbundet med dårligere transplantasjonsfri overlevelse [11]. Pasienter med utbredt fibrose, slike funksjonsverdier, hvilehypoksemi eller pulmonal hypertensjon bør derfor følges tettere og tidlig drøftes med senter for avansert lungesykdom og transplantasjon.

Kilder

1. Crouser ED et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2020. PMID: 32293205
2. Silva M et al. Imaging of Sarcoidosis. Clinical Reviews in Allergy and Immunology 2015. PMID: 25726413
3. Trisolini R et al. Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for diagnosis of sarcoidosis in clinically unselected study populations. Respirology 2015. PMID: 25477156
4. Baughman RP et al. ERS clinical practice guidelines on treatment of sarcoidosis. European Respiratory Journal 2021. PMID: 34140301
5. Kahlmann V et al. First-Line Treatment of Pulmonary Sarcoidosis with Prednisone or Methotrexate. New England Journal of Medicine 2025. PMID: 40387020
6. Kirkil G et al. Predictors of Mortality in Pulmonary Sarcoidosis. Chest 2018. PMID: 28728933
7. Sève P et al. Sarcoidosis: A Clinical Overview from Symptoms to Diagnosis. Cells 2021. PMID: 33807303
8. Hena KM. Sarcoidosis Epidemiology: Race Matters. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 33042137
9. Bandyopadhyay D, Mirsaeidi MS. Sarcoidosis-associated pulmonary fibrosis: joining the dots. European Respiratory Review 2023. PMID: 37758275
10. Kraaijvanger R et al. Biomarkers in the Diagnosis and Prognosis of Sarcoidosis: Current Use and Future Prospects. Frontiers in Immunology 2020. PMID: 32760396
11. Liu A et al. Sarcoidosis Associated Pulmonary Hypertension. Biomedicines 2024. PMID: 38255282
12. Trivieri MG et al. Challenges in Cardiac and Pulmonary Sarcoidosis: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology 2020. PMID: 33059834
13. Gianella F et al. The role of vitamin D in sarcoidosis. Faculty Reviews 2020. PMID: 33659946
14. Li Y, Xu G. Diagnostic Value of Imaging and Serological Biomarkers in Pulmonary Sarcoidosis. Advances in Respiratory Medicine 2024. PMID: 38804438
15. Raghu G et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis (an Update) and Progressive Pulmonary Fibrosis in Adults: An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2022. PMID: 35486072
16. Hu LX et al. Endobronchial Ultrasound-guided Transbronchial Needle Aspiration versus Standard Bronchoscopic Modalities for Diagnosis of Sarcoidosis: A Meta-analysis. Chinese Medical Journal 2016. PMID: 27364799
17. Narula N, Iannuzzi M. Sarcoidosis: Pitfalls and Challenging Mimickers. Frontiers in Medicine 2020. PMID: 33505980
18. Alsina-Restoy X et al. Pulmonary rehabilitation in sarcoidosis: A systematic review and meta-analysis. Respiratory Medicine 2023. PMID: 37858728
19. Kwon S, Judson MA. Clinical Pharmacology in Sarcoidosis: How to Use and Monitor Sarcoidosis Medications. Journal of Clinical Medicine 2024. PMID: 38592130
20. Paramothayan NS et al. Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005. PMID: 15846612
21. Baughman RP et al. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis, Vasculitis, and Diffuse Lung Diseases 2000. PMID: 10746262
22. Vorselaars ADM et al. Methotrexate vs azathioprine in second-line therapy of sarcoidosis. Chest 2013. PMID: 23538719
23. Baughman RP et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2006. PMID: 16840744
24. Bechman K et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy of biologic and targeted synthetic therapies in sarcoidosis. Thorax 2025. PMID: 40393718
25. Adler BL et al. Anti-tumor necrosis factor agents in sarcoidosis: A systematic review of efficacy and safety. Seminars in Arthritis and Rheumatism 2019. PMID: 30446173
26. Bonella F et al. Meta-Analysis of Effect of Nintedanib on Reducing FVC Decline Across Interstitial Lung Diseases. Advances in Therapy 2022. PMID: 35576048
27. Humbert M et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal 2022. PMID: 36017548
28. Nardi A et al. Stage IV sarcoidosis: comparison of survival with the general population and causes of death. European Respiratory Journal 2011. PMID: 22075486