Primær hemokromatose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Primær hemokromatose er et arvelig jernoverskuddssyndrom, i Sverige vanligvis forårsaket av homozygoti for HFE-varianten p.Cys282Tyr, ofte omtalt som C282Y. Sykdommen kjennetegnes av forhøyet transferrinmetning og gradvis jernavleiring, først og fremst i leveren. Den kliniske penetransen varierer betydelig, men ubehandlet jernoverskudd kan gi leverfibrose, cirrhose, hepatocellulært karsinom, artropati, diabetes, hypogonadisme og kardiomyopati.

Ved mistanke analyseres transferrinmetning og ferritin. Hos en C282Y-homozygot er transferrinmetning over 45 prosent og ferritin over 200 µg/L hos premenopausale kvinner, og transferrinmetning over 50 prosent og ferritin over 300 µg/L hos menn og postmenopausale kvinner, tilstrekkelig for diagnose ifølge European Association for the Study of the Liver (EASL) 2022 [1]. Ved andre genotyper kreves påvist jernoverskudd i leveren med MR eller leverbiopsi samt utelukkelse av sekundære årsaker.

Fibrosestadium skal vurderes ved diagnosetidspunktet, primært ikke-invasivt. Ferritin under 1 000 µg/L, normale leverprøver og lav leverstivhet taler sterkt mot avansert fibrose. Ferritin over 1 000 µg/L, forhøyede aminotransferaser eller leverstivhet over en lav terskelverdi gir grunnlag for utvidet hepatologisk utredning.

Førstelinjebehandlingen er terapeutisk flebotomi, vanligvis 400 til 500 mL fullblod hver eller annenhver uke til ferritin er omkring 50 µg/L, men ikke lavere. Deretter gis vedlikeholdsbehandling med individuelt intervall og et ferritinmål på 50 til 100 µg/L. Pasienter med avansert fibrose eller cirrhose skal tilbys overvåking for hepatocellulært karsinom hver sjette måned. Førstegradsslektninger skal tilbys målrettet utredning med jernstatus og HFE-analyse.

Bakgrunn og epidemiologi

Hemokromatose innebærer sykelig jernavleiring som følge av utilstrekkelig regulering av kroppens jernopptak. Begrepet primær hemokromatose bør reserveres for genetisk betingede tilstander, mens sekundært jernoverskudd skyldes for eksempel gjentatte transfusjoner, ineffektiv erytropoese eller kronisk leversykdom.

HFE-relatert hemokromatose er den klart vanligste formen i befolkninger av nordeuropeisk opprinnelse. Homozygoti for C282Y forekommer hos omtrent 1 av 200 til 300 personer i flere nordeuropeiske populasjoner, med høyere prevalens i enkelte områder med keltisk opprinnelse [2]. C282Y-homozygoti finnes hos mer enn 80 prosent av pasienter med klinisk manifest hemokromatose av typisk nordeuropeisk fenotype [3].

Genotype er ikke ensbetydende med sykdom. Biokjemisk penetrans, definert som forhøyet transferrinmetning eller ferritin, er betydelig høyere enn klinisk penetrans. Blant C282Y-homozygote utvikler menn oftere og tidligere et betydelig jernoverskudd enn kvinner. Menstruasjon, svangerskap og blodtap bidrar til senere debut hos kvinner. Alkohol, metabolsk dysfunksjon, leversteatose, viral hepatitt og andre genetiske faktorer modifiserer risikoen for organskade.

I en stor prospektiv analyse fra UK Biobank hadde mannlige C282Y-homozygote ved 80 års alder høyere kumulativ forekomst av leversykdom, leverkreft og leddprotesekirurgi enn personer uten de vanlige HFE-variantene. Den kumulative forekomsten av diagnostisert hemokromatose var 56,4 prosent hos menn og 40,5 prosent hos kvinner, men de fleste var ikke diagnostisert ved studiestart [4]. Resultatene tyder på at penetransen er klinisk relevant, særlig hos eldre menn, samtidig som de individuelle forløpene varierer kraftig.

C282Y/H63D, såkalt sammensatt heterozygoti, har lav penetrans. I en kanadisk kohort hadde 10,1 prosent dokumentert jernoverskudd og 5,3 prosent jernoverskuddsrelatert sykdom etter opptil ti års oppfølging [5]. Store populasjonsdata har ikke vist noen tydelig overrisiko for alvorlig leversykdom eller mortalitet ved C282Y/H63D eller H63D-homozygoti [4]. Disse genotypene skal derfor ikke alene føre til diagnose eller behandling.

Sjeldne former skyldes patogene varianter i HJV, HAMP, TFR2 eller SLC40A1. Juvenil hemokromatose, vanligvis forårsaket av HJV eller HAMP, kan gi uttalt jernoverskudd, hypogonadisme, diabetes og hjertesvikt før 30 års alder og rammer begge kjønn [6]. Hovedvekten nedenfor ligger på HFE-relatert hemokromatose hos voksne, med veiledning om når sjeldne former skal mistenkes.

Patofysiologi

Kroppen mangler en regulert mekanisme for aktiv jernutskillelse. Jernbalansen styres derfor hovedsakelig gjennom absorpsjon i duodenum og frisetting av resirkulert jern fra makrofager.

Hepcidin, som produseres i leveren, binder seg til jerneksportøren ferroportin og fører til at ferroportin internaliseres og brytes ned. Dermed reduseres både tarmens jernopptak og frisettingen av jern fra makrofager. Ved HFE-relatert hemokromatose er hepcidinresponsen utilstrekkelig i forhold til kroppens jernlagre. Ferroportin forblir aktivt, transferrinmetningen stiger og jern transporteres kontinuerlig til plasma og parenkymatøse organer [3].

Når transferrinets bindingskapasitet overskrides, dannes ikke-transferrinbundet jern. Dette tas opp av blant annet hepatocytter, pankreas, hypofyse og kardiomyocytter. Intracellulært jern fremmer oksidativt stress, lipidperoksidasjon, inflammasjon og fibrogenese. Leveren er vanligvis det første organet der klinisk betydningsfull skade kan påvises.

Transferrinmetningen stiger ofte før ferritin. Ferritin gjenspeiler først og fremst lagerjern, men er samtidig et akuttfaseprotein, noe som begrenser spesifisiteten. Et høyt ferritin uten forhøyet transferrinmetning er derfor oftere uttrykk for inflammasjon, metabolsk dysfunksjon, alkoholrelatert leversykdom, malignitet eller nyresykdom enn for klassisk HFE-relatert hemokromatose [7].

Klinisk bilde

Når skal hemokromatose mistenkes?

Diagnosen stilles stadig oftere før typiske sene manifestasjoner har utviklet seg. Mistanke bør vekkes ved:

• Uforklart forhøyet transferrinmetning.
• Vedvarende hyperferritinemi, særlig sammen med forhøyet transferrinmetning.
• Uforklart forhøyede aminotransferaser eller kronisk leversykdom.
• Leverfibrose eller cirrhose uten tilstrekkelig forklaring.
• Artropati i andre og tredje metakarpofalangealledd.
• Kondrokalsinose eller tidlig artrose i kne, hofte eller ankel.
• Diabetes sammen med leverpåvirkning, hudpigmentering eller hypogonadisme.
• Uforklart hypogonadotrop hypogonadisme.
• Kardiomyopati eller arytmi i kombinasjon med biokjemisk jernoverskudd.
• Førstegradsslektning med HFE-relatert hemokromatose.
• Uttalt jernoverskudd hos en person yngre enn 30 år.

Tretthet, nedsatt allmenntilstand og diffuse leddsmerter er vanlige, men uspesifikke symptomer. Hemokromatose bør ikke diagnostiseres utelukkende på grunnlag av slike symptomer eller et isolert forhøyet ferritin.

Levermanifestasjoner

Leveren er det viktigste prognostiske målorganet. Tidlig i forløpet kan pasienten være asymptomatisk og bare ha forhøyede aminotransferaser. Fortsatt jernavleiring kan føre til fibrose, cirrhose, portal hypertensjon, leversvikt og hepatocellulært karsinom.

Ferritin ved diagnose er en sterk risikomarkør. I en biopsibasert studie hadde ingen C282Y-homozygote eller C282Y/H63D-individer med ferritin under 1 000 µg/L avansert fibrose eller cirrhose, mens risikoen var betydelig høyere over dette nivået [8]. Ferritin skal likevel tolkes sammen med alkoholinntak, metabolsk leversykdom, leverprøver og fibrosemåling.

Leddmanifestasjoner

Hemokromatoseartropati rammer typisk andre og tredje metakarpofalangealledd, men også håndledd, hofter, knær og ankler. Radiologisk kan bildet likne kalsiumpyrofosfatartritt med kondrokalsinose. Artropatien kan debutere før ferritin er kraftig forhøyet og bedres ofte mindre av jerntømming enn leverpåvirkning og konstitusjonelle symptomer.

Endokrine manifestasjoner

Jernavleiring i pankreas og lever kan bidra til diabetes, men vanlig type 2-diabetes og metabolsk dysfunksjon er samtidig svært vanlige og må vurderes som separate risikofaktorer. Jernavleiring i hypofysen kan gi hypogonadotrop hypogonadisme med nedsatt libido, erektil dysfunksjon, amenoré eller infertilitet. Hypotyreose og andre endokrinopatier forekommer, men er mindre spesifikke.

Hjertemanifestasjoner

Hjerteaffeksjon er uvanlig ved tidlig oppdaget HFE-relatert sykdom, men kan forekomme ved kraftig eller langvarig jernoverskudd. Tidlig påvirkning kan gi diastolisk dysfunksjon og senere dilatert kardiomyopati, hjertesvikt eller arytmi. Serumferritin korrelerer ikke godt nok med myokardjern til å utelukke hjerteaffeksjon hos en symptomatisk pasient [9].

Juvenil hemokromatose skal særlig vurderes hos unge pasienter med kombinasjonen uttalt forhøyet transferrinmetning, kraftig forhøyet ferritin, hypogonadisme og hjertesvikt [6].

Hudmanifestasjoner

Gråbrun eller bronsefarget hyperpigmentering er en sen manifestasjon og ses hovedsakelig ved uttalt sykdom. Kombinasjonen hyperpigmentering, diabetes og cirrhose er i dag uvanlig fordi flere pasienter diagnostiseres tidligere.

Utredning og diagnostikk

Innledende laboratorieutredning

Første trinn er samtidig analyse av:

• Ferritin.
• Transferrinmetning, beregnet fra serumjern og transferrin eller total jernbindingskapasitet.
• Blodstatus.
• ALAT, ASAT, ALP, GT og bilirubin.
• CRP.
• Kreatinin.
• Fastende glukose eller HbA1c.
• Albumin og INR ved mistanke om avansert leversykdom.

Faste kreves ikke rutinemessig ifølge moderne retningslinjer, men serumjern varierer biologisk. En uventet eller grensenær forhøyet verdi bør derfor verifiseres i en ny prøve, særlig hvis ferritin er normalt og den kliniske mistanken er lav.

Terskelverdiene er diagnostiske veiledninger og erstatter ikke laboratoriets referanseområder eller en klinisk helhetsvurdering [1,7].

HFE-genotyping

Hos personer av nordeuropeisk opprinnelse med biokjemisk mistanke analyseres primært C282Y. Mange laboratorier analyserer samtidig H63D. Resultatet skal tolkes slik:

Hos C282Y-homozygote med typiske jernparametere kreves normalt ikke leverbiopsi eller MR for å bekrefte selve diagnosen. Utredningen skal i stedet rettes mot omfanget av jernoverskuddet, leverfibrose og ekstrahepatisk organskade.

Hos pasienter med andre genotyper skal hemokromatose ikke diagnostiseres utelukkende på grunnlag av ferritin og transferrinmetning. EASL krever i denne situasjonen at hepatisk jernavleiring påvises med MR eller leverbiopsi [1]. Dette er særlig viktig ved C282Y/H63D, der samtidig metabolsk eller alkoholrelatert leversykdom ofte er en bedre forklaring på hyperferritinemi.

Diagnostisk algoritme

flowchart TD
A["Mistanke om jernoverskudd"] --> B["Analyser ferritin,<br>transferrinmetning,<br>blodstatus og leverprøver"]
B -->|"Transferrinmetning normal"| C["Utred reaktiv hyperferritinemi<br>og sekundære årsaker"]
B -->|"Transferrinmetning forhøyet"| D["Verifiser vedvarende avvik<br>og utfør HFE-analyse"]
D -->|"C282Y-homozygoti"| E["Vurder ferritin,<br>fibrose og organskade"]
D -->|"Annen genotype"| F["MR med kvantifisering<br>av leverjern"]
F -->|"Ikke overskudd av leverjern"| C
F -->|"Overskudd av leverjern"| G["Utelukk sekundær årsak<br>og vurder genpanel"]
E --> H["Flebotomi ved jernoverskudd"]
G --> H
H --> I["Vedlikeholdsbehandling<br>og risikostyrt oppfølging"]

Vurdering av leverjern og leverfibrose

Alle pasienter med verifisert hemokromatose bør gjennomgå en strukturert fibrosevurdering ved diagnose. Følgende skal vurderes samlet:

• Ferritin, særlig hvis det er over 1 000 µg/L.
• ALAT og ASAT.
• Trombocytter, albumin og INR.
• FIB-4 eller annen validert enkel fibrosemarkør.
• Transient elastografi.
• Ultralyd ved mistanke om kronisk leversykdom eller portal hypertensjon.
• MR-basert kvantifisering av leverjern når diagnosen eller omfanget av jernoverskuddet er usikkert.

EASL angir at leverstivhet på høyst 6,4 kPa kan brukes til å utelukke avansert fibrose, men kunnskapsgrunnlaget og valideringen er begrenset [10]. I en prospektiv sammenlikning med biopsi var leverstivheten i gjennomsnitt 17,2 kPa ved F3 til F4, mot 4,9 kPa uten avansert fibrose. Verdier under 6,4 kPa eller over 13,9 kPa klassifiserte mange pasienter korrekt, mens intermediære verdier var utilstrekkelige for sikre konklusjoner [11].

MR kan kvantifisere leverjern med kalibrerte R2- eller R2*-baserte metoder og gir informasjon om jernets fordeling. MR er særlig verdifullt når:

• Pasienten ikke er C282Y-homozygot.
• Ferritin og transferrinmetning gir motstridende svar.
• Sekundært jernoverskudd vurderes.
• Leverbiopsi er uegnet.
• Jernoverskudd i hjertet må vurderes.

Leverbiopsi er ikke rutinemessig nødvendig. Den bør vurderes hvis fibrosestadiet forblir uklart etter ikke-invasiv utredning, hvis ferritin er over 1 000 µg/L, ved forhøyede leverprøver med mistanke om samtidig leversykdom eller når histologien kan endre håndteringen [10].

Vurdering av ekstrahepatisk organskade

Utredningen tilpasses symptomer og grad av jernoverskudd:

• HbA1c eller fastende glukose hos alle.
• Klinisk vurdering av ledd, med røntgen ved typisk artropati.
• Testosteron, SHBG, LH og FSH hos menn med libido- eller ereksjonsproblemer.
• Tilsvarende utredning av gonadeaksen hos kvinner med amenoré eller infertilitet.
• EKG og ekkokardiografi ved uttalt jernoverskudd, palpitasjoner, synkope, dyspné eller hjertesvikt.
• Hjerte-MR med T2* ved mistenkt myokardjern, uforklart kardiomyopati eller juvenil hemokromatose.
• Bentetthetsmåling ved hypogonadisme, fraktur eller andre risikofaktorer for osteoporose.

Hepcidin skal ikke analyseres rutinemessig. Metodene er ikke standardiserte, og resultatet endrer sjelden håndteringen [10].

Når skal sjelden primær hemokromatose mistenkes?

Genpanel eller målrettet genetisk utredning bør diskuteres med spesialist når pasienten har verifisert parenkymatøst jernoverskudd, men mangler en forklarende HFE-genotype, særlig ved:

• Debut før 30 års alder.
• Uttalt hjerte- eller endokrin påvirkning.
• Svært høyt ferritin og høy transferrinmetning.
• Familiær opphopning som ikke følger forventet HFE-arvegang.
• Jernoverskudd hos en person uten nordeuropeisk opprinnelse.
• Avvikende MR-mønster.
• Uforklart anemi eller lav transferrinmetning.

HJV og HAMP forårsaker juvenil hemokromatose. TFR2 kan gi en intermediær eller tidlig debuterende fenotype. SLC40A1-varianter kan enten gi hepcidinresistent ferroportin og en klassisk hemokromatosefenotype, eller ferroportinsykdom med jernavleiring i makrofager, normal eller lav transferrinmetning og tendens til anemi [12].

Differensialdiagnoser

Hyperferritinemi er langt vanligere enn primær hemokromatose. Ferritin skal aldri tolkes isolert.

Ved ferritin over 10 000 µg/L er isolert HFE-relatert hemokromatose en usannsynlig eneforklaring. Alvorlig inflammasjon, hemofagocytisk lymfohistiocytose, Stills sykdom hos voksne, akutt leverskade og malignitet må vurderes [7].

Behandling

Indikasjon for jerntømming

Flebotomi anbefales ved HFE-relatert hemokromatose med biokjemisk jernoverskudd, særlig ved forhøyet ferritin. Behandling skal ikke gis utelukkende på grunn av en genetisk variant hvis ferritin er normalt og det ikke finnes holdepunkter for jernavleiring.

Hos C282Y/H63D- eller H63D-homozygote bør flebotomi bare vurderes når jernoverskudd er verifisert med MR eller leverbiopsi og sekundære årsaker er vurdert. Nytten av rutinemessig behandling ved disse genotypene er usikker.

Målet er å forebygge organskade før den blir irreversibel. Randomiserte studier med ubehandlet kontrollgruppe mangler av etiske og praktiske grunner. Cochrane fant svært lav evidenskvalitet for sammenlikninger mellom ulike jerntømmingsmetoder, men flebotomi forblir standard basert på lang klinisk erfaring, fysiologisk effekt og observasjonsdata [13].

Flebotomi, induksjonsfase

Ved hver behandling tappes vanligvis 400 til 500 mL fullblod, tilsvarende cirka 200 til 250 mg jern. Volumet kan reduseres hos pasienter med lav kroppsvekt, høy alder, hjertesykdom eller dårlig toleranse.

Vanlig behandling er:

• 400 til 500 mL hver uke.
• Annenhver uke ved dårligere toleranse, moderat jernoverskudd eller komorbiditet.
• Kontroll av hemoglobin før hver eller i det minste tett gjentatte tappinger.
• Ferritin omtrent ved hver fjerde behandling innledningsvis, hyppigere når målnivået nærmer seg.

Hvis hemoglobin faller under 120 g/L, bør behandlingsintervallet vanligvis forlenges. Ved hemoglobin under 110 g/L settes flebotomi på pause til årsaken er vurdert og blodverdien har tatt seg opp igjen. Raskere hemoglobinfall enn forventet skal føre til utredning for blødning, hemolyse, nyresykdom, benmargssykdom eller annen anemi.

Målet i induksjonsfasen er ferritin omkring 50 µg/L, men ferritin bør ikke bevisst presses lavere. Transferrinmetningen kan forbli forhøyet til tross for tømte lagre og skal ikke brukes som eneste signal for fortsatt intensiv tapping [1,10].

Induksjonsfasen kan ta fra noen måneder til mer enn to år, avhengig av initial jernbyrde, behandlingsintervall og toleranse. Et omtrentlig mål på mobilisert jern kan beregnes ut fra antall tappinger, der hver standardtapping tilsvarer omkring 0,2 til 0,25 g jern.

Vedlikeholdsbehandling

Når ferritin har nådd målet, går behandlingen over til et individuelt vedlikeholdsprogram. Vanligvis trengs to til seks tappinger per år, men variasjonen er stor. Enkelte pasienter reakkumulerer svært lite jern og kan følges uten planlagt tapping, mens andre trenger behandling hver annen eller hver tredje måned.

Målet er ferritin 50 til 100 µg/L. Hos eldre eller pasienter som tolererer lavt ferritin dårlig, kan et noe høyere individuelt mål aksepteres. Jernmangel skal unngås.

Kontroller ferritin og blodstatus to til fire ganger per år til vedlikeholdsbehovet er stabilt. Deretter kan kontrollene ofte gjøres en til to ganger årlig.

Erytrocyttaferese

Erytrocyttaferese fjerner erytrocytter selektivt og tilbakefører plasma og andre blodkomponenter. Metoden kan være egnet ved:

• Behov for rask jerntømming.
• Dårlig toleranse for volumtap.
• Hjertesykdom.
• Trombocytopeni eller hypoproteinemi.
• Svært mange forventede tappinger.
• Sterk pasientpreferanse og lokal tilgjengelighet.

I en randomisert studie krevdes i gjennomsnitt 9 erytrocyttafereser mot 27 flebotomier for å nå ferritin 50 µg/L [14]. Ved vedlikeholdsbehandling krevdes 1,9 afereser mot 3,3 flebotomier per år, men aferese var dyrere og ga ingen tydelig forbedring av generell livskvalitet [15]. Metoden erstatter derfor ikke flebotomi som rutinemessig førstevalg.

Jernkelering

Jernkelering er ikke rutinebehandling ved HFE-relatert hemokromatose. Den kan vurderes av spesialist hvis flebotomi og erytrocyttaferese ikke er mulig, for eksempel ved:

• Samtidig anemi.
• Utilgjengelig venøs tilgang.
• Hemodynamisk ustabilitet.
• Uttalt hjertesvikt med behov for rask og volumnøytral jernreduksjon.
• Sjelden, alvorlig juvenil hemokromatose.

Deferasiroks er studert i dosen 10 mg/kg én gang daglig, men bruken ved primær hemokromatose er vanligvis utenfor godkjent indikasjon og krever nøye kontroll av renale, hepatiske og hematologiske bivirkninger [10]. Deferoksamin og deferipron kan være aktuelle i spesielle situasjoner, først og fremst ved alvorlig jernavleiring i hjertet, men skal håndteres av sentre med erfaring med jernkelering.

Protonpumpehemmere

Protonpumpehemmere reduserer absorpsjonen av ikke-hemjern. I en liten randomisert studie reduserte pantoprazol 40 mg daglig behovet for vedlikeholdsflebotomier hos C282Y-homozygote [16]. Protonpumpehemmere skal likevel ikke forskrives rutinemessig bare på grunn av hemokromatose, fordi langvarig behandling har egne risikoer og ikke erstatter jerntømming. De kan vurderes som tillegg når det samtidig foreligger en etablert syrerelatert indikasjon eller et uvanlig stort tappebehov.

Kosthold, alkohol og levevaner

Flebotomi er mer effektivt enn omfattende kostrestriksjoner. Pasienten trenger derfor ikke følge en generell jernfattig diett, men bør få følgende råd:

• Unngå jerntilskudd og multivitaminpreparater med jern.
• Unngå høydosert C-vitamintilskudd fordi C-vitamin øker jernabsorpsjonen.
• Normalt inntak av frukt og grønnsaker trenger ikke begrenses.
• Begrens store mengder rødt kjøtt og jernberikede matvarer, men unngå unødvendig restriktivt kosthold.
• Begrens alkohol. Ved cirrhose anbefales total avholdenhet.
• Behandle fedme, diabetes, hypertensjon og dyslipidemi for å redusere samtidig metabolsk leverskade.
• Unngå rå østers og annet rått skalldyr ved aktivt jernoverskudd på grunn av risikoen for alvorlig Vibrio vulnificus-infeksjon [10].

Pasienter med stabile jernparametere kan ved enkelte blodbanker godkjennes som blodgivere, forutsatt at de ordinære sikkerhetskravene er oppfylt. Svensk organisering og regulering kan variere mellom regioner og blodsentraler.

Behandling av organkomplikasjoner

Diabetes, hjertesvikt, arytmi, hypogonadisme, osteoporose og artropati behandles etter vanlige retningslinjer parallelt med jerntømmingen. Flebotomi kan bedre leverprøver, tretthet, hudpigmentering og tidlig hjertepåvirkning. Etablert artropati, diabetes og hypogonadisme går derimot ofte ikke fullstendig tilbake.

Ved dekompensert cirrhose eller hepatocellulært karsinom vurderes pasienten etter vanlige kriterier for levertransplantasjon. Moderne serier viser akseptabel overlevelse etter transplantasjon, men infeksjoner, hjertesykdom og tumorresidiv krever særlig oppmerksomhet [17].

Svangerskap

Hos en gravid pasient uten avansert leversykdom og med lett eller moderat jernoverskudd kan flebotomi vanligvis settes på pause. Svangerskapet medfører i seg selv et betydelig jerntap. Jernmangel skal unngås fordi den innebærer risiko for både den gravide og fosteret.

Hvis flebotomi må fortsette, skal intensiteten reduseres, og ferritin skal ikke presses under cirka 45 µg/L. Jerntilskudd gis bare ved dokumentert jernmangel og etter individuell vurdering [10].

Oppfølging og prognose

Effekt av behandling

Tidlig diagnostisert og behandlet hemokromatose uten avansert fibrose er forbundet med god prognose. Risikoen for cirrhose, diabetes, kardiomyopati og hepatocellulært karsinom reduseres når jernoverskuddet behandles før permanent organskade har oppstått.

Fibrose kan gå tilbake etter effektiv jerntømming. I en langtidsstudie av C282Y-homozygote med F3 eller F4 ved diagnose hadde 38,6 prosent senere gått tilbake til høyst F2. Hepatocellulært karsinom utviklet seg hos 52,3 prosent av dem som forble i F3 til F4, mot 4,8 prosent etter regresjon til høyst F2 [18]. Studien var retrospektiv og selektert, men viser at fibroseforbedring har prognostisk betydning.

Ferritin over 1 000 µg/L ved diagnose er assosiert med dårligere langtidsprognose. I to behandlede kohorter var risikoen for jernoverskuddsrelatert død omkring fem ganger høyere hos pasienter med initialt ferritin over 1 000 µg/L [19]. Dette understreker behovet for rask fibrosevurdering og aktiv behandling ved kraftig jernoverskudd.

Overvåking for leverkreft

Pasienter med cirrhose skal overvåkes for hepatocellulært karsinom med ultralyd av leveren hver sjette måned. Alfaføtoprotein (AFP) kan inngå i henhold til lokal hepatologisk praksis, men erstatter ikke ultralyd.

EASL anbefaler at også pasienter med avansert fibrose, tilsvarende F3, inkluderes i overvåking, selv om anbefalingen er svakere enn for cirrhose [1]. Overvåkingen bør som regel fortsette også etter jerntømming. Hos pasienter der den avanserte fibrosen tydelig har gått tilbake, er kreftrisikoen lavere, men ikke null [18].

Høy alder ved diagnose, mannlig kjønn, diabetes, høyt alkoholforbruk, høyt initialt ferritin og langvarig jernoverskudd øker risikoen for hepatocellulært karsinom [18,20].

Kontrollprogram

Et praktisk oppfølgingsprogram etter avsluttet induksjonsfase omfatter:

Transferrinmetningen trenger ikke normaliseres før vedlikeholdsfasen innledes. En vedvarende høy verdi med ferritin innenfor målområdet skal i første rekke føre til kontroll av etterlevelse, prøvetaking og eventuell samtidig leversykdom, ikke automatisk til hyppigere flebotomi.

Familieutredning

Alle voksne førstegradsslektninger av en pasient med verifisert HFE-relatert hemokromatose bør tilbys:

• Ferritin.
• Transferrinmetning.
• Målrettet HFE-genotyping etter informasjon og samtykke.

Søsken har høyest sannsynlighet for å dele risikogenotypen. Hos barn av en C282Y-homozygot kan analyse av den andre biologiske forelderen iblant avklare om barnet i det hele tatt kan være homozygot. Genetisk undersøkelse av mindreårige haster sjelden, fordi typisk HFE-relatert sykdom vanligvis ikke gir organskade i barndommen. Juvenil hemokromatose er et viktig unntak.

Målrettet familieutredning er langt mer effektiv enn bred populasjonsscreening og har i økonomiske modeller vært kostnadseffektiv [21]. Rutinemessig genetisk screening av hele den asymptomatiske befolkningen anbefales derimot ikke, hovedsakelig på grunn av varierende penetrans og usikker balanse mellom nytte, overdiagnostikk og behandling [22].

Kilder

1. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on haemochromatosis. Journal of Hepatology 2022. PMID: 35662478
2. Schmidtke J. Twenty-Five Years of Contemplating Genotype-Based Hereditary Hemochromatosis Population Screening. Genes 2022. PMID: 36140790
3. Santos PCJL et al. Molecular diagnostic and pathogenesis of hereditary hemochromatosis. International Journal of Molecular Sciences 2012. PMID: 22408404
4. Lucas MR et al. HFE genotypes, haemochromatosis diagnosis and clinical outcomes at age 80 years: a prospective cohort study in the UK Biobank. BMJ Open 2024. PMID: 38479735
5. Hasan SMM et al. C282Y/H63D Compound Heterozygosity Is a Low Penetrance Genotype for Iron Overload-related Disease. Journal of the Canadian Association of Gastroenterology 2022. PMID: 36196271
6. Griffiths WJH et al. Juvenile haemochromatosis. Lancet Child and Adolescent Health 2021. PMID: 33861982
7. Hsu CC et al. Iron overload disorders. Hepatology Communications 2022. PMID: 35699322
8. Morrison ED et al. Serum ferritin level predicts advanced hepatic fibrosis among U.S. patients with phenotypic hemochromatosis. Annals of Internal Medicine 2003. PMID: 12693884
9. Carpenter JP et al. On myocardial siderosis and left ventricular dysfunction in hemochromatosis. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2013. PMID: 23509881
10. Liu Yin J et al. Guideline Review: European Association for the Study of Liver Clinical Practice Guidelines on Haemochromatosis. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2023. PMID: 37440950
11. Legros L et al. Non-invasive assessment of liver fibrosis in C282Y homozygous HFE hemochromatosis. Liver International 2015. PMID: 25495562
12. Pietrangelo A. Ferroportin disease: pathogenesis, diagnosis and treatment. Haematologica 2017. PMID: 29101207
13. Buzzetti E et al. Interventions for hereditary haemochromatosis: an attempted network meta-analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017. PMID: 28273330
14. Rombout-Sestrienkova E et al. Erythrocytapheresis versus phlebotomy in the initial treatment of HFE hemochromatosis patients: results from a randomized trial. Transfusion 2012. PMID: 21848963
15. Rombout-Sestrienkova E et al. Erythrocytapheresis versus phlebotomy in the maintenance treatment of HFE hemochromatosis patients: results from a randomized crossover trial. Transfusion 2016. PMID: 26358375
16. Vanclooster A et al. Proton Pump Inhibitors Decrease Phlebotomy Need in HFE Hemochromatosis: Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. Gastroenterology 2017. PMID: 28624580
17. Dar FS et al. Outcome of liver transplantation in hereditary hemochromatosis. Transplant International 2009. PMID: 19490544
18. Bardou-Jacquet E et al. Regression of Fibrosis Stage With Treatment Reduces Long-Term Risk of Liver Cancer in Patients With Hemochromatosis Caused by Mutation in HFE. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2020. PMID: 31622736
19. Barton JC et al. Increased risk of death from iron overload among 422 treated probands with HFE hemochromatosis and serum levels of ferritin greater than 1000 µg/L at diagnosis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2012. PMID: 22265917
20. Nowak A et al. Higher age at diagnosis of hemochromatosis is the strongest predictor of the occurrence of hepatocellular carcinoma in the Swiss hemochromatosis cohort. Medicine 2018. PMID: 30335010
21. El-Serag HB et al. Screening for hereditary hemochromatosis in siblings and children of affected patients. A cost-effectiveness analysis. Annals of Internal Medicine 2000. PMID: 10681280
22. Whitlock EP et al. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine 2006. PMID: 16880463