Monoklonale antistoffer ved kreft: virkningsmekanismer og bivirkninger

Sammendrag

Monoklonale antistoffer er en heterogen gruppe kreftlegemidler som forener spesifikk antigenbinding med en eller flere effektormekanismer. Nakne tumorrettede antistoffer kan blokkere vekstsignaler, indusere reseptorinternalisering og aktivere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, fagocytose eller komplementsystemet. Sjekkpunkthemmere reaktiverer T-celler gjennom blokade av CTLA-4, PD-1 eller PD-L1. Antistoff-legemiddelkonjugater transporterer en cytotoksisk substans til antigenuttrykkende celler, mens bispesifikke antistoffer vanligvis kobler CD3-positive T-celler til tumorceller [1-3].

Bivirkningsprofilen følger konstruksjon og målstruktur. Infusjonsreaksjoner forekommer i flere klasser. Anti-EGFR-behandling gir først og fremst akneiform hudtoksisitet og hypomagnesemi, HER2-rettet behandling kan forårsake venstre ventrikkeldysfunksjon, VEGF-blokade kan gi hypertensjon, proteinuri, trombose, blødning og perforasjon, og B-celle- eller plasmacellerettet behandling medfører cytopenier, hypogammaglobulinemi, infeksjoner og risiko for hepatitt B-reaktivering. Antistoff-legemiddelkonjugater kan i tillegg gi payloadrelatert benmargstoksisitet, nevropati, øyetoksisitet eller interstitiell lungesykdom. Sjekkpunkthemmere kan forårsake inflammatoriske bivirkninger i praktisk talt alle organer. T-celleengasjerende bispesifikke antistoffer forbindes særlig med cytokinfrigjøringssyndrom (CRS), nevrotoksisitet, cytopenier og infeksjoner [3-8].

Håndteringen starter med å identifisere hvilken antistoffklasse pasienten har fått, når siste dose ble gitt, og hvilken mekanisme som best forklarer symptomene. Alvorlig dyspné, hypoksi, hypotensjon, brystsmerter, arytmi, nyoppståtte nevrologiske symptomer, alvorlig diaré, uttalt transaminasestigning, febril nøytropeni eller mistenkt binyrekrise krever akutt vurdering. Infeksjon, kreftprogresjon og toksisitet fra samtidig behandling må alltid vurderes parallelt.

Bakgrunn og avgrensning

Et monoklonalt antistoff binder et bestemt antigen eller en definert epitop. Den kliniske effekten avhenger imidlertid ikke bare av antigenbindingen. Antistoffets isotype, Fc-del, affinitet, internalisering, vevsdistribusjon og målstrukturens uttrykk i normalt vev påvirker både effekt og toksisitet. Et antistoff mot et tumorassosiert antigen er sjelden helt tumorspesifikt. EGFR uttrykkes for eksempel i epidermis, og HER2 har fysiologisk betydning i hjertet, noe som bidrar til karakteristiske organbivirkninger [1].

Artikkelen omfatter følgende grupper:

• nakne tumorrettede antistoffer, for eksempel rituksimab, trastuzumab, pertuzumab, cetuksimab, panitumumab, bevacizumab og daratumumab
• immunmodulerende sjekkpunkthemmere mot CTLA-4, PD-1 og PD-L1
• antistoff-legemiddelkonjugater
• bispesifikke, først og fremst T-celleengasjerende, antistoffer

CAR-T-cellebehandling omtales ikke, selv om cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet delvis overlapper med bivirkningene av bispesifikke antistoffer. Radioimmunkonjugater berøres bare prinsipielt.

Virkningsmekanismer

Antistoffets grunnstruktur og Fc-medierte effekter

Et konvensjonelt IgG-antistoff har to antigenbindende Fab-deler og en Fc-del. Når Fab-delene binder antigen på tumorcellen, kan Fc-delen interagere med Fc-gamma-reseptorer på immunceller eller med C1q i komplementsystemet.

De viktigste Fc-medierte mekanismene er:

• Antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet, ADCC: NK-celler gjenkjenner antistoffets Fc-del og dreper den opsoniserte cellen gjennom degranulering.
• Antistoffavhengig cellulær fagocytose, ADCP: makrofager og andre fagocytter tar opp antistoffdekkede tumorceller.
• Komplementavhengig cytotoksisitet, CDC: Fc-bundet C1q initierer komplementkaskaden, som kan gi opsonisering, inflammasjon og membranangrepskompleks.
• Antigenpresentasjon: opptak av antistoff-antigenkomplekser kan under visse forhold lette presentasjonen av tumorantigen og bidra til adaptiv immunitet.

Disse mekanismene virker sammen, og deres relative betydning varierer mellom preparater, tumorer og mikromiljøer. Rituksimab mot CD20 og flere antistoffer mot CD38 eller HER2 utnytter Fc-medierte mekanismer i betydelig grad [1,9].

Fc-delen kan modifiseres gjennom endret aminosyresekvens eller glykosylering. Afukosylering kan for eksempel forsterke bindingen til Fc-gamma-reseptor IIIa og dermed ADCC. Samtidig kan Fc-mediert binding til normale celler bidra til utilsiktet internalisering og toksisitet, særlig for antistoff-legemiddelkonjugater [1,3].

Blokade av onkogen signalering

Noen antistoffer blokkerer en ligand eller reseptor som tumoren er avhengig av:

• Cetuksimab og panitumumab binder EGFR og hemmer ligandavhengig signalering. Effekten ved kolorektalkreft forutsetter at sentrale signalveier nedstrøms reseptoren ikke er konstitutivt aktivert, noe som forklarer betydningen av RAS-status.
• Trastuzumab binder HER2 og påvirker reseptorsignalering, reseptoromsetning og Fc-mediert immunitet.
• Pertuzumab binder en annen del av HER2 og motvirker heterodimerisering med andre ERBB-reseptorer.
• Bevacizumab binder VEGF-A og reduserer angiogenese og karpermeabilitet.

For flere preparater er den enkle beskrivelsen at de blokkerer en reseptor utilstrekkelig. Den kliniske effekten av trastuzumab skyldes sannsynligvis både signalpåvirkning og rekruttering av immunceller. Kombinasjonen trastuzumab og pertuzumab gir komplementær blokade av HER2 og kan samtidig forsterke immunologiske effektormekanismer [1].

Deplesjon av en cellepopulasjon

Antistoffer mot linjeantigener kan eliminere både maligne og normale celler som uttrykker antigenet:

• anti-CD20, for eksempel rituksimab og obinutuzumab, depleterer B-celler
• anti-CD38, for eksempel daratumumab og isatuksimab, angriper plasmaceller og myelomceller, men påvirker også andre CD38-uttrykkende immunceller
• anti-CD52, for eksempel alemtuzumab, gir uttalt og langvarig lymfocyttdeplesjon

Denne mekanismen er sentral for effekten, men forklarer også hypogammaglobulinemi, svekket vaksinerespons, opportunistiske infeksjoner og reaktivering av latente infeksjoner. Daratumumab kan dessuten binde CD38 på erytrocytter og forstyrre indirekte antiglobulintest, noe transfusjonsmedisinsk laboratorium må informeres om før behandlingsstart [9,10].

Hemning av angiogenese

VEGF er nødvendig for tumorangiogenese, men også for normal endotel- og glomerulusfunksjon. Bevacizumab nøytraliserer VEGF-A og hemmer nydanning av tumorkar. Samme mekanisme kan forårsake hypertensjon gjennom redusert nitrogenoksidmediert vasodilatasjon, proteinuri gjennom glomerulær endotelskade samt svekket sårtilheling. Endotelskade og påvirkning av karhomeostasen bidrar til trombose, blødning og sjelden gastrointestinal perforasjon [11,12].

Immunologisk sjekkpunktblokade

CTLA-4 og PD-1 begrenser T-celleaktivering og beskytter normalt vev mot overdreven immunreaksjon. Tumorer kan utnytte disse bremsesystemene for å unngå immunforsvaret. Antistoffer mot CTLA-4, PD-1 eller PD-L1 fjerner hemningen og kan gjenopprette tumorrettet T-celleaktivitet [4].

Mekanismen er ikke tumorspesifikk. Tapt perifer toleranse kan gi inflammatoriske og autoimmune skader i hud, tarm, lever, lunge, endokrine organer, ledd, muskler, nyrer, nervesystem og hjerte. Bivirkningene kan oppstå under behandlingen eller etter at den er avsluttet. Kombinasjon av CTLA-4- og PD-1-blokade medfører generelt større toksisitetsrisiko enn monoterapi [4,13].

Antistoff-legemiddelkonjugater

Et antistoff-legemiddelkonjugat består av tre deler:

1. et antistoff mot et tumorassosiert antigen
2. en kjemisk linker
3. en cytotoksisk payload

Etter antigenbinding internaliseres komplekset vanligvis og brytes ned i endosomer eller lysosomer. Payloaden frigjøres og skader mikrotubuli eller DNA, eller hemmer topoisomerase. Eksempler er trastuzumab emtansin, trastuzumab derukstekan, brentuksimab vedotin, polatuzumab vedotin, enfortumab vedotin og sacituzumab govitekan [3].

Linkerens stabilitet er avgjørende. For tidlig kløyving kan gi systemisk toksisitet. En membranpermeabel payload kan forlate målcellen og drepe nærliggende antigennegative celler, en såkalt bystandereffekt. Dette kan forbedre effekten i antigenheterogene tumorer, men også utvide toksisitetsprofilen. Payloadens farmakologi forklarer flere klassemønstre: auristatiner og maytansinoider gir blant annet nevropati og cytopenier, DNA-skadende substanser gir benmargs- og levertoksisitet, og noen konjugater gir uttalt korneal toksisitet [3,10].

Bispesifikke antistoffer

Bispesifikke antistoffer binder to mål samtidig. De vanligste T-celleengasjerende konstruksjonene binder CD3 på T-cellen og et tumorantigen, for eksempel CD19, CD20, BCMA eller GPRC5D. Dermed dannes en kunstig immunologisk synapse som aktiverer T-cellen og utløser lyse av tumorceller, uavhengig av T-cellens opprinnelige reseptorspesifisitet og i stor utstrekning uavhengig av MHC-presentasjon [2,9].

Den samme raske T-celleaktiveringen kan gi cytokinfrigjøringssyndrom. Trinnvis doseøkning, subkutan administrering, premedikasjon og iblant forutgående tumorreduksjon brukes for å dempe den tidlige cytokintoppen. Subkutan administrering gir vanligvis lavere maksimal konsentrasjon og langsommere systemisk eksponering enn intravenøs administrering [14].

Klinisk bilde og diagnostisk håndtering

Vurdering før behandlingsstart

Utgangsvurderingen bør tilpasses preparatet og kombinasjonsregimet. Følg preparatomtalen og lokal protokoll, fordi dosering, premedikasjon og overvåking skiller seg mellom indikasjoner.

Kontroller vanligvis:

• blodstatus med differensialtelling
• kreatinin, elektrolytter, leverprøver og albumin
• blodtrykk og urinstiks eller kvantifisert proteinuri ved VEGF-hemning
• hepatitt B-serologi, minst HBsAg og anti-HBc, før B-celledepleterende behandling
• infeksjonsanamnese, vaksinasjonsstatus og tidligere opportunistiske infeksjoner
• hjerteanamnese og venstre ventrikkelfunksjon før HER2-rettet behandling
• TSH og fritt T4 før sjekkpunkthemmere
• lungeanamnese og aktuell bildediagnostikk før legemidler med kjent risiko for pneumonitt
• nevrologisk utgangsstatus når nevrotoksisitet er en relevant risiko
• blodtyping og forlikelighetsprøve før daratumumab, før laboratorieinterferensen oppstår

Kardiovaskulære risikofaktorer, tidligere antrasykliner, venstresidig thoraxbestråling, eksisterende hjertesvikt og LVEF under 50 prosent øker risikoen ved HER2-rettet behandling. Ekkokardiografi bør fortrinnsvis omfatte LVEF og global longitudinell strain. En relativ forverring av strain på minst 15 prosent eller en LVEF-reduksjon på minst 10 prosentpoeng til under cirka 50 prosent taler for kreftterapirelatert hjertedysfunksjon, men de eksakte kriteriene varierer mellom retningslinjer [15].

Akutte infusjonsreaksjoner og anafylaksi

Akutte infusjonsreaksjoner kan starte med feber, frysninger, rødme, kløe, kvalme, ryggsmerter, takykardi, blodtrykksendring, hoste eller dyspné. Reaksjonen er vanligst ved første dose av flere antistoffer og kan skyldes cytokiner, komplementaktivering eller en annen ikke IgE-mediert mekanisme. IgE-mediert anafylaksi opptrer vanligvis etter tidligere eksponering, men cetuksimab kan forårsake anafylaksi allerede ved første dose hos pasienter med preeksisterende IgE mot alfa-gal [6].

Ved reaksjon skal infusjonen umiddelbart stoppes eller settes på pause. Vurder luftvei, respirasjon og sirkulasjon. Urtikaria, angioødem, bronkospasme eller hypotensjon skal håndteres som anafylaksi med intramuskulært adrenalin. Antihistamin og kortikosteroid skal ikke forsinke adrenalin. Serumtryptase 30 til 120 minutter etter reaksjonen kan støtte mastcelleaktivering, men en normal verdi utelukker ikke anafylaksi [6].

Etter en mild, ikke allergisk reaksjon kan behandlingen ofte gjenopptas langsommere etter preparatspesifikk protokoll. Etter sannsynlig anafylaksi kreves allergologisk vurdering. Hudtest kan vurderes etter 4 til 6 uker. Desensibilisering kan være mulig hvis legemidlet er uerstattelig, men skal utføres av en erfaren enhet. Alvorlig kutan legemiddelreaksjon, serumsyke og vaskulitt er kontraindikasjoner mot desensibilisering [6].

Infeksjoner og hepatitt B-reaktivering

B-celledeplesjon, plasmacelleaffeksjon, nøytropeni, lymfopeni og hypogammaglobulinemi gir ulike infeksjonsmønstre. Anti-CD20-behandling kan svekke humoral immunitet i lang tid. Anti-CD38-regimer gir ofte luftveisinfeksjoner og pneumoni, særlig sammen med andre legemidler mot myelomatose [5,10].

Feber under behandling skal ikke automatisk vurderes som infusjonsreaksjon eller cytokinfrigjøringssyndrom. Ta blodkulturer og øvrige mikrobiologiske prøver ut fra klinisk situasjon, og håndter febril nøytropeni etter ordinær akuttprotokoll. Ved gjentatte alvorlige infeksjoner bør immunglobuliner måles og substitusjonsbehandling vurderes individuelt.

Anti-CD20-antistoffer innebærer høy risiko for hepatitt B-reaktivering også ved gjennomgått infeksjon, HBsAg-negativitet og anti-HBc-positivitet. HBsAg og anti-HBc skal derfor kontrolleres før behandling. HBsAg-positive pasienter og anti-HBc-positive pasienter som skal få B-celledepleterende behandling, trenger som regel antiviral profylakse med et preparat med høy resistensbarriere, vanligvis entekavir eller tenofovir, i samråd med infeksjonsmedisiner eller hepatolog. Profylaksen må fortsette etter avsluttet kreftbehandling, ofte i minst 6 til 12 måneder, og lenger etter rituksimab. Svensk behandlingstid og oppfølging skal følge gjeldende svenske nasjonale anbefalinger [7].

Målstrukturspesifikk toksisitet

EGFR

Cetuksimab og panitumumab gir ofte follikulær, akneiform erupsjon i ansiktet og på øvre del av overkroppen. Xerose, kløe, paronyki, fissurer og hårforandringer kan tilkomme. Hudtoksisiteten kan påvirke livskvaliteten og føre til dosereduksjon hvis den ikke behandles tidlig [8].

Profylakse omfatter fuktighetskrem, solbeskyttelse og skånsom hudpleie. Ved inflammatorisk utslett brukes lokal kortikosteroid, og peroralt tetrasyklinpreparat brukes ofte ved mer utbredt toksisitet etter lokal protokoll. Ta dyrkningsprøve ved pustler, sår eller mistanke om sekundærinfeksjon. Alvorlig, smertefull eller behandlingsrefraktær hudtoksisitet tilsier dermatologkontakt og behandlingspause. Kontroller magnesium regelmessig, fordi renalt magnesiumtap kan bli uttalt og vedvare etter avsluttet behandling [8,12].

HER2

Trastuzumab og andre HER2-rettede behandlinger kan forårsake asymptomatisk LVEF-reduksjon eller manifest hjertesvikt. Risikoen er større etter antrasykliner. I større adjuvante trastuzumabstudier forekom uttalt symptomatisk hjertesvikt hos cirka 0,4 til 4 prosent og asymptomatisk LVEF-reduksjon hos cirka 3 til 18 prosent [15].

Vurder nyoppstått dyspné, ortopné, ødem, hjertebank og vektøkning raskt. Ta EKG, troponin og natriuretisk peptid samt ekkokardiografi. Ved betydelig funksjonsnedsettelse skal behandlingen settes på pause eller avsluttes i henhold til preparatomtalen, og hjertesviktbehandling startes. Beslutning om gjeninnsetting bør tas tverrfaglig.

VEGF

Blodtrykk skal kontrolleres før og under behandling. Nyoppstått eller forverret hypertensjon behandles aktivt. Kvantifiser proteinuri ved positiv urinstiks. Nefrotisk syndrom, hypertensiv krise, arteriell trombose, alvorlig blødning, gastrointestinal perforasjon eller fistel krever umiddelbar behandlingspause og ofte permanent seponering [11,12].

Buksmerter, peritonitt, feber eller ileussymptomer hos en pasient som får bevacizumab, skal gi mistanke om perforasjon. Hemoptyse og annen aktiv større blødning er alarmsymptomer. Planlagt kirurgi krever preparatspesifikk pause før og etter inngrepet på grunn av svekket sårtilheling.

Bivirkninger av antistoff-legemiddelkonjugater

Toksisiteten kan stamme fra målstrukturen, antistoffet, linkeren eller payloaden.

• Mikrotubulihemmere: perifer sensorisk eller motorisk nevropati, cytopenier og iblant autonom nevropati. Brentuksimab vedotin i kombinasjon med bleomycin gir lungetoksisitet [3,16], og kombinasjonen er kontraindisert i henhold til preparatomtalen.
• DNA-skadende konjugater: uttalt benmargstoksisitet og levertoksisitet. Gemtuzumab ozogamicin og inotuzumab ozogamicin kan forårsake sinusoidalt obstruksjonssyndrom.
• Øyetoksisitet: noen MMAF- og DM4-holdige konjugater gir keratopati, korneale epiteldefekter, tåkesyn og tørre øyne. Symptomintensiteten svarer ikke alltid til funnene ved spaltelampeundersøkelse [3,9].
• Interstitiell lungesykdom: særlig viktig ved trastuzumab derukstekan.

En metaanalyse av 1 970 pasienter med metastatisk brystkreft behandlet med trastuzumab derukstekan fant interstitiell lungesykdom hos 11,7 prosent. Cirka 80 prosent av tilfellene var grad 1 eller 2. Risikoen var doseavhengig og høyere ved 6,4 mg/kg enn ved 5,4 mg/kg [17].

Nyoppstått tørrhoste, anstrengelsesdyspné, hviledyspné, feber eller fallende saturasjon skal føre til umiddelbar behandlingspause og høyoppløselig CT thorax. Utred samtidig infeksjon, lungeemboli, lungeødem, strålepneumonitt og kreftprogresjon. Bronkoskopi med bronkoalveolær lavage er relevant når infeksjon ikke kan utelukkes eller forløpet er atypisk [18].

Asymptomatiske radiologiske forandringer svarer til grad 1. Trastuzumab derukstekan settes på pause til forandringene har gått tilbake til grad 0, og kortikosteroid kan vurderes (for eksempel prednisolon minst 0,5 mg/kg/døgn). Ved symptomatisk pneumonitt, grad 2 eller høyere, skal trastuzumab derukstekan seponeres permanent, og prednisolon minst 1 mg/kg/døgn gis raskt i minst 14 dager, fulgt av gradvis nedtrapping over minst 4 uker. Ved alvorlig pneumonitt kreves sykehusinnleggelse, oksygen og intravenøs metylprednisolon [18,19].

Immunrelaterte bivirkninger av sjekkpunkthemmere

Immunrelaterte bivirkninger kan oppstå i alle organer, også etter avsluttet behandling. Diagnosen er klinisk og bygger på forenlig klinisk bilde, tidsmessig sammenheng og rimelig utelukkelse av infeksjon, legemiddeltoksisitet, tromboembolisme, endokrin forstyrrelse og kreftprogresjon.

Vanlige manifestasjoner er:

Som hovedregel kan grad 1 følges under fortsatt behandling, men hjertetoksisitet, nevrologisk toksisitet og visse former for hematologisk toksisitet er unntak. Ved grad 2 settes behandlingen vanligvis på pause, og prednison 0,5 til 1 mg/kg/døgn kan være nødvendig. Grad 3 behandles vanligvis med prednison eller intravenøs metylprednisolon 1 til 2 mg/kg/døgn, fulgt av nedtrapping over minst 4 til 6 uker. Grad 4 fører som regel til permanent seponering, med unntak av velkontrollerte endokrinopatier [4].

Steroidrefraktær kolitt kan behandles med infliksimab eller vedolizumab etter at infeksjon er utelukket. Infliksimab skal ikke brukes ved immunrelatert hepatitt. Pneumonitt, myokarditt, alvorlig myositt, encefalitt, myasteniliknende syndrom og alvorlig hematologisk toksisitet krever tidlig spesialistmedvirkning og ofte annen immunsuppresjon.

Myokarditt er sjelden, men potensielt fulminant. I randomiserte studier var oddsen for myokarditt høyere med sjekkpunkthemmere enn med kontrollbehandling, og kombinert sjekkpunktblokade medfører høyere risiko enn monoterapi [20]. EKG, troponin, natriuretisk peptid og ekkokardiografi skal tas akutt. Normal LVEF utelukker ikke myokarditt. MR av hjertet og iblant endomyokardial biopsi er nødvendig.

Endokrine bivirkninger krever en delvis annen tilnærming. Kortikosteroid i immunsuppressiv dose gjenoppretter sjelden ødelagt endokrin funksjon. Behandlingen bygger i stedet ofte på hormonsubstitusjon. Hypofysitt kan gi sekundær binyrebarksvikt med hodepine, tretthet, kvalme, hypotensjon og hyponatremi. Ta morgenkortisol og ACTH, men utsett aldri hydrokortison ved mistanke om binyrekrise. Glukokortikoid skal gis før levotyroksin hvis både kortisol- og tyreoideaaksen er affisert [13].

Tyreoideaprøver bør kontrolleres regelmessig, for eksempel hver 4. til 6. uke det første halvåret. Destruktiv tyreoiditt gir ofte en kort tyreotoksisk fase fulgt av hypotyreose. Hypotyreose er ofte permanent, men er normalt ikke grunn til å avslutte effektiv kreftbehandling når adekvat substitusjonsbehandling er etablert [13].

Revmatiske bivirkninger forekommer hos omkring 10 prosent i klinisk praksis og omfatter inflammatorisk artritt, polymyalgiliknende syndrom, sicca, vaskulitt og myositt. Mange oppfyller ikke vanlige klassifikasjonskriterier og mangler autoantistoffer. Objektiver inflammasjon med klinisk status, laboratorieprøver, bildediagnostikk eller biopsi ut fra klinisk situasjon. Myositt kan overlappe med myokarditt og myasteniliknende sykdom, og krever akutt vurdering [21].

Cytokinfrigjøringssyndrom og nevrotoksisitet

Cytokinfrigjøringssyndrom ved T-celleengasjerende antistoffer starter vanligvis med feber og kan utvikle seg til hypotensjon, hypoksi, kapillærlekkasje og multiorgansvikt. IL-6 er en sentral mediator. Risikoen er ofte størst under trinnvis doseøkning og ved den første fulle dosen [14,22].

Gjør parallell sepsisutredning. Isolert feber uten hypotensjon eller hypoksi kan behandles støttende etter den preparatspesifikke protokollen. Hypotensjon, hypoksi eller organdysfunksjon krever sykehusinnleggelse, væske med forsiktighet, oksygen og ofte tocilizumab. Kortikosteroid brukes ved alvorligere eller refraktært syndrom. Doser og antall tocilizumabdoser skal følge preparatets godkjente protokoll og lokal retningslinje.

Nevrotoksisitet kan gi konfusjon, språkforstyrrelse, tremor, nedsatt oppmerksomhet, motorisk svakhet eller krampe. Kontroller bevissthetsnivå, orientering, håndskrift og språkfunksjon. Utelukk sepsis, metabolsk encefalopati, hjerneslag, blødning, CNS-infeksjon og kreftprogresjon. Alvorlig nevrotoksisitet behandles vanligvis med kortikosteroid og nevrologisk overvåking. Tocilizumab har begrenset effekt på isolert nevrotoksisitet, men gis hvis det samtidig foreligger cytokinfrigjøringssyndrom.

flowchart TD
A["Nye symptomer under eller etter<br>antistoffbehandling"] --> B["Identifiser preparat, mål,<br>siste dose og kombinasjoner"]
B --> C["Vurder vitalparametre,<br>organaffeksjon og CTCAE-grad"]
C -->|"Ustabil pasient"| D["Stopp eller pause behandlingen<br>og gi akutt organstøtte"]
C -->|"Stabil pasient"| E["Målrettet prøvetaking og<br>bildediagnostikk"]
D --> F["Utred parallelt infeksjon,<br>progresjon og annen toksisitet"]
E --> F
F --> G["Infusjonsreaksjon eller<br>anafylaksi"]
F --> H["Immunrelatert<br>organtoksisitet"]
F --> I["CRS eller<br>nevrotoksisitet"]
F --> J["Mål- eller payloadrelatert<br>toksisitet"]
G --> K["Adrenalin ved anafylaksi,<br>ellers preparatspesifikt tiltak"]
H --> L["Pause behandlingen og gi<br>immunsuppresjon etter grad"]
I --> M["Organstøtte, tocilizumab<br>og/eller kortikosteroid"]
J --> N["Behandlingspause, doseendring<br>og organspesifikk behandling"]

Behandling av alvorlige bivirkninger

Dosene nedenfor er generelle veiledende doser fra gjennomgåtte retningslinjer. Preparatspesifikke protokoller og svenske lokale retningslinjer har forrang.

Ved kortikosteroidbehandling i mer enn noen uker skal behovet for magebeskyttelse samt for profylakse mot Pneumocystis jirovecii, osteoporose og andre infeksjoner vurderes. Kontroller glukose, blodtrykk, elektrolytter og psykiske bivirkninger. Ved manglende bedring innen 48 til 72 timer må diagnosen revurderes og organspesifikk andrelinjes immunsuppresjon vurderes [4].

Oppfølging og prognose

Oppfølgingen skal rettes både mot den akutte bivirkningen og mot sene organskader.

• Infusjonsreaksjon: dokumenter fenotype og alvorlighetsgrad, juster premedikasjon og infusjonstid. Planlegg allergologisk vurdering ved mistanke om anafylaksi.
• B-celle- og plasmacelledeplesjon: følg blodstatus, infeksjoner og immunglobuliner. Vaksinasjon bør om mulig planlegges før uttalt B-celledeplesjon, fordi antistoffresponsen kan bli svak.
• Hepatitt B: følg HBV-DNA og leverprøver etter spesialistplan under profylaksen og etter at den er avsluttet. Reaktivering kan inntreffe etter avsluttet kreftbehandling [7].
• HER2-rettet behandling: ekkokardiografi gjøres før behandling og vanligvis omtrent hver tredje måned under aktiv behandling, individualisert etter risiko og symptomer. En del trastuzumabrelatert hjertedysfunksjon bedres etter pause og hjertesviktbehandling, men vedvarende dysfunksjon forekommer, særlig etter antrasykliner [15].
• VEGF-hemning: fortsett kontroll av blodtrykk, nyrefunksjon og proteinuri. Hypertensjon kan vanligvis behandles uten permanent seponering, mens perforasjon og større arteriell trombose ofte innebærer permanent avslutning.
• Antistoff-legemiddelkonjugater: følg blodstatus og preparatspesifikke organrisikoer. Nevropati og korneale forandringer kan ta måneder å normalisere seg. Etter trastuzumab derukstekan skal også milde luftveissymptomer vurderes raskt gjennom hele behandlingstiden, fordi sen debut forekommer [17-19].
• Sjekkpunkthemmere: følg det affiserte organet til klinisk og biokjemisk remisjon eller stabil substitusjonsbehandling er oppnådd. Endokrin svikt er ofte varig. Inflammatorisk artritt kan også vedvare etter avsluttet behandling [13,21].
• Bispesifikke antistoffer: følg cytopenier, immunglobuliner og infeksjoner. Risikoen for cytokinfrigjøringssyndrom er størst tidlig, men infeksjonsrisikoen kan øke med behandlingstid og kumulativ immunsuppresjon.

Gjeninnsetting etter en alvorlig bivirkning skal baseres på bivirkningens type og grad, fullstendig eller delvis restitusjon, gjenværende steroidbehov, alternativ kreftbehandling og tidligere tumornytte. Gjeninnsetting er uegnet etter for eksempel alvorlig anafylaksi uten en kontrollert desensibiliseringsplan, alvorlig kutan legemiddelreaksjon, alvorlig sjekkpunktrelatert myokarditt eller nevrologisk toksisitet, samt pneumonitt av grad 2 eller høyere forårsaket av trastuzumab derukstekan.

For sjekkpunkthemmere anbefales vanligvis permanent seponering ved grad 4, men velkontrollert endokrinopati er et viktig unntak. Dosereduksjon brukes normalt ikke for sjekkpunkthemmere. Behandlingen fortsetter enten med uendret dose, settes på pause eller avsluttes. For antistoff-legemiddelkonjugater er derimot dosereduksjon og forlenget doseintervall etablerte verktøy for å håndtere payloadrelatert toksisitet.

Kilder

1. Tsao LC, Force J, Hartman ZC. Mechanisms of Therapeutic Antitumor Monoclonal Antibodies. Cancer Research 2021. PMID: 34145037
2. Ma J, Mo Y, Tang M et al. Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application. Frontiers in Immunology 2021. PMID: 34025638
3. Joubert N, Beck A, Dumontet C et al. Antibody-Drug Conjugates: The Last Decade. Pharmaceuticals 2020. PMID: 32937862
4. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology 2018. PMID: 29442540
5. Davis JS, Ferreira D, Paige E et al. Infectious Complications of Biological and Small Molecule Targeted Immunomodulatory Therapies. Clinical Microbiology Reviews 2020. PMID: 32522746
6. Akarsu A, Soyer O, Sekerel BE. Hypersensitivity Reactions to Biologicals: from Bench to Bedside. Current Treatment Options in Allergy 2020. PMID: 32435575
7. Shih CA, Chen WC. Prevention of hepatitis B reactivation in patients requiring chemotherapy and immunosuppressive therapy. World Journal of Clinical Cases 2021. PMID: 34368296
8. Beech J, Germetaki T, Judge M et al. Management and grading of EGFR inhibitor-induced cutaneous toxicity. Future Oncology 2018. PMID: 29727211
9. Hosoya H, Sidana S. Antibody-Based Treatment Approaches in Multiple Myeloma. Current Hematologic Malignancy Reports 2021. PMID: 33730360
10. Steinbach M, Julian K, McClune B et al. Toxicity management strategies for next-generation novel therapeutics in multiple myeloma. Therapeutic Advances in Hematology 2022. PMID: 35860442
11. Kazazi-Hyseni F, Beijnen JH, Schellens JHM. Bevacizumab. The Oncologist 2010. PMID: 20688807
12. Arora N, Gupta A, Singh PP. Biological agents in gastrointestinal cancers: adverse effects and their management. Journal of Gastrointestinal Oncology 2017. PMID: 28736636
13. Kwon H, Roh E, Ahn CH et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Endocrine Disorders: A Position Statement from the Korean Endocrine Society. Endocrinology and Metabolism 2022. PMID: 36604955
14. Ball K, Dovedi SJ, Vajjah P et al. Strategies for clinical dose optimization of T cell-engaging therapies in oncology. mAbs 2023. PMID: 36823042
15. Hwang HJ, Han SA, Sohn IS. Breast Cancer and Therapy-Related Cardiovascular Toxicity. Journal of Breast Cancer 2024. PMID: 38769686
16. Deng C, Pan B, O'Connor OA. Brentuximab vedotin. Clinical Cancer Research 2013. PMID: 23155186
17. Soares LR, Vilbert M, Rosa VDL et al. Incidence of interstitial lung disease and cardiotoxicity with trastuzumab deruxtecan in breast cancer patients: a systematic review and single-arm meta-analysis. ESMO Open 2023. PMID: 37481956
18. Conte P, Ascierto PA, Patelli G et al. Drug-induced interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis and treatment. ESMO Open 2022. PMID: 35219244
19. Rugo HS, Bianchini G, Cortes J et al. Optimizing treatment management of trastuzumab deruxtecan in clinical practice of breast cancer. ESMO Open 2022. PMID: 35964548
20. Sharma A, Alexander G, Chu JH et al. Immune Checkpoint Inhibitors and Cardiotoxicity: A Comparative Meta-Analysis of Observational Studies and Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association 2024. PMID: 38761070
21. Kostine M, Finckh A, Bingham CO et al. EULAR points to consider for the diagnosis and management of rheumatic immune-related adverse events due to cancer immunotherapy with checkpoint inhibitors. Annals of the Rheumatic Diseases 2021. PMID: 32327425
22. Frey NV, Porter DL. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. Hematology American Society of Hematology Education Program 2016. PMID: 27913530