MERS-CoV-infeksjon: diagnostikk og smittevern

Sammendrag

MERS-CoV skal mistenkes hos en person med akutt luftveisinfeksjon, særlig pneumoni eller akutt respiratorisk distressyndrom (ARDS), dersom personen innen 14 dager før symptomdebut har oppholdt seg i et område med aktuell MERS-forekomst, hatt kontakt med dromedarer eller dromedarprodukter, besøkt en helseinstitusjon i et rammet område eller vært eksponert for et bekreftet tilfelle. Feber kan mangle, først og fremst hos immunsupprimerte, og gastrointestinale symptomer kan komme før luftveissymptomene. Inkubasjonstiden er vanligvis 5 til 7 dager, men kan være opptil 14 dager, iblant lenger ved immunsuppresjon [1].

Ved mistanke skal pasienten umiddelbart få medisinsk munnbind, skilles fra andre og plasseres på enerom, helst et luftsmitteisolat med undertrykk. Infeksjonslege, sykehushygiene, klinisk mikrobiologisk laboratorium og regional smittevernenhet skal kontaktes uten opphold. Man skal ikke vente på prøvetaking før isolering og smitteverntiltak settes i gang.

Diagnosen stilles med sanntids-RT-PCR. Prøver fra nedre luftveier, sputum, trakealaspirat eller bronkoalveolær lavage, har høyere diagnostisk utbytte enn nasofarynksprøver. Ta om mulig prøver samtidig fra både øvre og nedre luftveier. En negativ prøve fra øvre luftveier utelukker ikke MERS-CoV. Ved vedvarende mistanke kreves ny prøvetaking, i første rekke fra nedre luftveier. Serologi brukes først og fremst retrospektivt og til epidemiologiske utredninger.

Helsetjenesten skal bruke basale smittevernrutiner samt kontakt- og dråpesmitteregime. Ved aerosolgenererende prosedyrer kreves luftsmitteregime, åndedrettsvern, øyebeskyttelse, langermet smittefrakk og hansker. Antallet personer i rommet og pasienttransportene skal holdes på et minimum. Eksponerte personer identifiseres umiddelbart og følges i 14 dager etter siste eksponering i samsvar med regionalt smittevernvedtak. Det finnes ingen etablert spesifikk antiviral behandling. Behandlingen er hovedsakelig støttende.

Bakgrunn og epidemiologi

MERS, Middle East respiratory syndrome, skyldes MERS-CoV, et kappekledd enkelttrådet RNA-virus i slekten betacoronavirus. Viruset ble identifisert i 2012 etter et tilfelle av alvorlig pneumoni og multiorgansvikt i Saudi-Arabia. Retrospektiv diagnostikk viste at et helsetjenesteassosiert utbrudd hadde funnet sted i Jordan tidligere samme år. Fram til slutten av 2019 var 2 499 laboratoriebekreftede tilfeller og 858 dødsfall rapportert til WHO, tilsvarende en rapportert letalitet på 34,3 prosent. Tilfeller var da påvist i 27 land, men det store flertallet var epidemiologisk knyttet til Den arabiske halvøy [1].

Den rapporterte letaliteten overvurderer sannsynligvis infeksjonsletaliteten, siden lette og asymptomatiske infeksjoner oppdages sjeldnere. Samtidig er MERS-CoV en reelt høypatogen luftveisinfeksjon. En systematisk oversikt fant betydelige kunnskapshull når det gjelder insidens, andel subkliniske infeksjoner og smitteveier for primærtilfeller [2].

Zoonotisk smitte

Dromedaren er den eneste dokumenterte zoonotiske smittekilden for mennesker. MERS-CoV sirkulerer enzootisk hos dromedarer på Den arabiske halvøy og i deler av Afrika. Dyrene har ofte ingen symptomer eller bare en mild øvre luftveisinfeksjon, men kan skille ut store mengder virus, særlig unge dyr. I en metaanalyse av dyrestudier var den sammenveide PCR-prevalensen hos dromedarer 10,3 prosent, med stor geografisk variasjon [3].

Overføring kan skje ved direkte eller indirekte kontakt med infiserte dromedarer og sekretene deres. Eksponering for rå melk, utilstrekkelig varmebehandlet kjøtt, urin og fødselsprodukter regnes også som risikofylt, selv om den relative betydningen av de ulike eksponeringsveiene er usikker. Personer med diabetes, kronisk nyresykdom, kronisk lungesykdom eller immunsuppresjon bør særlig unngå kontakt med dromedarer og upasteuriserte dromedarprodukter.

Smitte mellom mennesker

Vedvarende samfunnsspredning mellom mennesker er ikke dokumentert. Smitte forekommer først og fremst ved nær og langvarig kontakt, særlig i helsetjenesten. Helsetjenesteassosiert smitte har vært et framtredende epidemiologisk kjennetegn og har i ulike sammenstillinger stått for omtrent en tredjedel til halvparten av de rapporterte tilfellene. Forsinket identifisering, trange akuttmottak, flersengsrom, gjentatte kontakter med helsetjenesten, pasienttransporter, aerosolgenererende prosedyrer og mangelfull etterlevelse av beskyttelsestiltak har vært sentrale årsaker [4].

Det største utbruddet utenfor Midtøsten skjedde i Sør-Korea i 2015. Ett enkelt importtilfelle ga opphav til 186 tilfeller etter omfattende spredning mellom helseinstitusjoner. Smittespredningen var sterkt heterogen, og noen få pasienter sto for en stor andel av sekundærtilfellene [1].

Klinisk bilde og kriterier for mistanke

Inkubasjonstid og sykdomsforløp

Inkubasjonstiden er vanligvis 5 til 7 dager, og det anerkjente intervallet er 2 til 14 dager. Enkelte immunsupprimerte pasienter har hatt lengre inkubasjonstid. Smittesporing og eksponeringsvurdering tar derfor normalt utgangspunkt i de 14 dagene før symptomdebut [1].

Sykdomsspekteret strekker seg fra asymptomatisk infeksjon og mild øvre luftveisinfeksjon til raskt progredierende viral pneumoni, ARDS, sjokk, akutt nyreskade og multiorgansvikt. Vanlige symptomer er:

• feber, frysninger og sykdomsfølelse
• tørrhoste eller produktiv hoste
• dyspné og hypoksemi
• hodepine, myalgi og artralgi
• sår hals og snue
• diaré, kvalme, oppkast eller buksmerter

Gastrointestinale symptomer kan komme før pneumonien. Fravær av feber utelukker ikke infeksjon, særlig ikke hos eldre eller immunsupprimerte. Koinfeksjon med influensa, andre luftveisvirus eller bakterier kan forekomme.

Høy alder, mannlig kjønn, diabetes, kronisk nyresykdom, hjerte- og karsykdom, kronisk lungesykdom, malignitet og immunsuppresjon er assosiert med alvorlig sykdom og død. En systematisk oversikt fant en sammenveid letalitet på 39,1 prosent, men resultatene varierte sterkt mellom studiene og ble påvirket av hvilke pasienter som var inkludert [5]. I en større metaanalyse var feber rapportert hos omkring 74 prosent av MERS-tilfellene, og røntgen thorax var patologisk hos omkring 75 prosent [6].

Laboratoriefunnene er uspesifikke. Lymfopeni og trombocytopeni forekommer, i likhet med forhøyet CRP, laktatdehydrogenase, kreatinin og levertransaminaser. Bildediagnostikken kan vise perifere eller basalt dominerende infiltrater, mattglassfortetninger, konsolideringer og senere utbredte bilaterale forandringer. Verken laboratoriefunn eller radiologi kan skille MERS fra andre viruspneumonier.

Når skal MERS-CoV mistenkes?

Mistanke skal vekkes ved klinisk forenlig sykdom og relevant epidemiologisk eksponering innen 14 dager før symptomdebut.

Geografiske kriterier må alltid avstemmes mot aktuell internasjonal epidemiologi. Reise til Midtøsten alene betyr ikke at enhver forkjølelse er et mistenkt tilfelle, men pneumoni, alvorlig luftveisinfeksjon eller eksponering ved helseinstitusjon skal senke terskelen for isolering og konsultasjon.

Umiddelbar håndtering ved mistanke

Håndteringen skal følge prinsippet identifiser, isoler og informer. Tiltakene gjennomføres parallelt.

flowchart TD
A["Akutt luftveisinfeksjon<br>og relevant eksponering"] --> B["Gi medisinsk munnbind<br>og separer pasienten"]
B --> C["Plasser på enerom<br>helst luftsmitteisolat"]
C --> D["Kontakt infeksjonslege<br>sykehushygiene og smittevern"]
D --> E["Planlegg trygg prøvetaking<br>med mikrobiologisk laboratorium"]
E --> F["Ta prøve fra nedre luftveier<br>og om mulig øvre luftveier"]
F --> G["RT-PCR positiv"]
F --> H["RT-PCR negativ"]
G --> I["Fortsatt isolering<br>og umiddelbar smittesporing"]
H --> J["Vurder klinisk og<br>epidemiologisk mistanke"]
J -->|"Vedvarer"| K["Behold isolering<br>og ta ny prøve fra nedre luftveier"]
J -->|"Lav"| L["Vurder å avslutte isolering<br>etter samråd med smittevern"]

Pasienten skal ikke oppholde seg i et allment venterom. Ved telefonkontakt bør pasienten instrueres om ikke å møte uanmeldt. Ambulanse, mottakende enhet og transportpersonell skal informeres før transport.

Utred samtidig alvorlighetsgraden av sykdommen med vitalparametere, saturasjon, blodgass ved behov, blodstatus, elektrolytter, nyre- og leverprøver, inflammasjonsmarkører, blodkultur og røntgen thorax. Bildediagnostikk utføres om mulig portabelt i isolatet. Prøver for influensa, SARS-CoV-2 og andre relevante patogener tas parallelt. Et påvist alternativt patogen utelukker ikke MERS-CoV ved sterk epidemiologisk mistanke.

Mikrobiologisk diagnostikk

Prøvetaking

Virusmengden er som regel høyere i nedre enn i øvre luftveier. I to tidlige europeiske tilfeller var nasofarynksprøvene negative eller inkonklusive samtidig som bronkoalveolær lavage henholdsvis indusert sputum var tydelig PCR-positive [7]. Dette stemmer med virusets tropisme for distale luftveier og forklarer hvorfor nasofarynksprøve alene har utilstrekkelig negativ prediktiv verdi [8].

Følgende prøver bør vurderes:

Prøvetakingen skal samordnes med klinisk mikrobiologisk laboratorium og nasjonal referansefunksjon. Laboratoriet må informeres før prøvene sendes. Prøvebeholderen skal være tett og utsiden fri for synlig kontaminasjon. Ekstern transport skjer etter reglene for transport av smittefarlig stoff, vanligvis med trippelemballasje. Lokale laboratorieanvisninger gjelder alltid [9].

Molekylær diagnostikk

Sanntids-RT-PCR er førstevalgsmetoden. Vanlige analysemål er regionen oppstrøms for E-genet, upE, for screening og ORF1a, ORF1b eller N-genet for bekreftelse. Et laboratoriebekreftet tilfelle forutsetter normalt positiv reaksjon mot minst to separate målsekvenser, alternativt en positiv screeninganalyse som bekreftes med sekvensering [8].

En kommersiell test rettet mot upE og ORF1a viste i en klinisk validering 100 prosent sensitivitet og spesifisitet blant 50 positive og 50 negative luftveisprøver, med vide konfidensintervaller på grunn av det begrensede materialet. Resultatet viser at godt validert RT-PCR er svært treffsikker når en adekvat prøve inneholder tilstrekkelig virusmengde, men det sier ikke at en negativ nasofarynksprøve utelukker infeksjon [10].

Tolkningen skal ta hensyn til:

• prøvetakingssted og prøvekvalitet
• tid fra symptomdebut
• forekomst av PCR-hemmende materiale
• resultatet av internkontrollen
• om bare én målsekvens er positiv
• klinisk og epidemiologisk sannsynlighet

Ved høy mistanke og negativ eller inkonklusiv første prøve skal en ny prøve tas så snart som mulig, helst fra nedre luftveier. Et importtilfelle i Hellas illustrerte at den første halsprøven var inkonklusiv, mens en ny prøve dagen etter var tydelig positiv og kunne bekreftes med sekvensering [11].

Serologi

Antistoffer utvikles vanligvis etter 2 til 3 uker. Serologi er derfor uegnet som eneste metode til akuttdiagnostikk. Bekreftelse krever normalt serokonversjon eller en tydelig titerstigning i parede serumprøver, supplert med en spesifikk nøytralisasjonsanalyse. Kryssreaksjoner og svake eller raskt avtakende antistoffsvar ved mild infeksjon begrenser metoden [2,8].

Virusdyrking skal ikke brukes til rutinediagnostikk. Den krever et spesielt sikkerhetslaboratorium og er først og fremst aktuell innen referansediagnostikk og forskning.

Differensialdiagnoser

Differensialdiagnostikken styres av reisemål, eksponeringer, immunsuppresjon og alvorlighetsgraden av sykdommen.

Smittevern i helsetjenesten

Isolering og personlig beskyttelsesutstyr

Mistenkte og bekreftede tilfeller skal behandles på enerom med eget toalett. Luftsmitteisolat med undertrykk er å foretrekke, særlig ved kraftig hoste, høy behandlingsintensitet eller risiko for aerosolgenererende prosedyrer. Dersom et slikt rom mangler, skal pasienten holdes på et lukket enerom mens videre plassering planlegges med sykehushygiene.

Grunnleggende tiltak er:

• streng håndhygiene før og etter pasientkontakt samt før påkledning og etter avkledning av beskyttelsesutstyr
• langermet væskeavvisende smittefrakk
• engangshansker
• øyebeskyttelse med visir eller tettsittende vernebriller
• åndedrettsvern etter lokal smittevernfaglig risikovurdering
• medisinsk munnbind på pasienten når det tolereres
• eget, pasientbundet utstyr
• dokumentasjon av alle som går inn i rommet

Internasjonale retningslinjer angir basale smittevernrutiner samt kontakt- og dråpesmitteregime ved vanlig pasientbehandling og luftsmitteregime ved aerosolgenererende prosedyrer [12]. I svensk beredskap mot høykonsekvenssmitte kan lokale eller nasjonale rutiner foreskrive FFP2- eller FFP3-åndedrettsvern ved all nærkontakt. Den strengere lokale rutinen skal da følges.

Avkledning av beskyttelsesutstyr innebærer stor risiko for selvinokulasjon. Personellet skal være praktisk trent, og avkledningen bør overvåkes av en instruert observatør. Skjegg eller annen utetthet kan gjøre filtrerende åndedrettsvern utilstrekkelig, og da kan vifteassistert åndedrettsvern være nødvendig.

Aerosolgenererende prosedyrer

Følgende tiltak skal regnes som særlig risikofylte:

• trakeal intubasjon og ekstubasjon
• åpen suging i luftveiene
• bronkoskopi og bronkoalveolær lavage
• sputuminduksjon
• hjerte-lunge-redning
• manuell ventilasjon før intubasjon
• trakeotomi
• visse former for høyflowbehandling og non-invasiv ventilasjon, avhengig av utstyr og lekkasje

Prosedyren skal utføres i luftsmitteisolat av minst mulig antall erfarne personer. FFP3 eller tilsvarende beskyttelsesnivå bør brukes etter lokal rutine, sammen med visir, hansker og væsketett langermet smittefrakk. Planlagt intubasjon er tryggere enn en akutt prosedyre. Nebulisering bør unngås når doseaerosol med inhalasjonskammer er et mulig alternativ.

Miljø og transporter

MERS-CoV kan kontaminere senger, tekstiler, medisinsk-teknisk utstyr og andre kontaktflater. I et sørkoreansk utbrudd kunne dyrkbart virus påvises på miljøflater og i luftveissekret sent i sykdomsforløpet, i noen tilfeller dag 18 til 25 etter symptomdebut [13]. Virus-RNA påvist med PCR er ikke det samme som smittsomhet, men funnene begrunner nøye rengjøring og desinfeksjon.

Rommet rengjøres med midler og kontakttider som er godkjent for kappekledde virus. Særlig oppmerksomhet skal rettes mot sengehester, dørhåndtak, alarmknapper, toalett, monitorer og mobilt utstyr. Avfall, tøy, oppvask og kroppsvæsker håndteres etter smittevernfaglig rutine.

Transporter skal begrenses til medisinsk nødvendige undersøkelser. Mottakende enhet informeres på forhånd, transportveien tømmes om mulig, og pasienten bærer medisinsk munnbind. Undersøkelsene utføres sist på programmet eller med mulighet for fullstendig desinfeksjon etterpå.

Smittesporing og håndtering av eksponerte

Regional smittevernenhet skal kontaktes umiddelbart ved mistanke, ikke først etter laboratoriebekreftelse. Gjeldende svensk kasusdefinisjon, indikasjon for prøvetaking, rapporteringsvei og juridisk klassifisering skal verifiseres, siden internasjonale definisjoner og nasjonale forskrifter kan endres.

Smittesporingen skal kartlegge kontakter fra symptomdebut og, etter individuell vurdering, fra tiden rett før symptomdebut. Følgende opplysninger er sentrale:

• avstand og eksponeringstid
• direkte kontakt med luftveissekret eller kroppsvæsker
• aerosolgenererende prosedyre
• brukt og korrekt påsatt beskyttelsesutstyr
• rommets størrelse og ventilasjon
• pasientens hoste og sykdomsgrad
• felles husholdning, pasientrom eller transport
• om den eksponerte tilhører en medisinsk risikogruppe

Personer med relevant eksponering følges normalt i 14 dager etter siste kontakt. De skal kunne måle temperatur og umiddelbart rapportere feber, hoste, sår hals, dyspné, diaré eller annen nyoppstått sykdom. Arbeidsrestriksjon, hjemmekarantene eller aktiv symptomovervåking besluttes av smittevernenheten etter risikovurdering. Rutinetesting av alle asymptomatiske kontakter er ikke alltid indisert, men kan bli aktuelt ved helsetjenesteassosierte utbrudd eller ubeskyttet høyrisikoeksponering.

En utbruddsutredning blant helsepersonell viste at en infisert kontakt først ble PCR-positiv ved den tredje prøven på dag 12 etter eksponering. Studien illustrerer at enkelte tidlige negative prøver ikke erstatter 14 dagers oppfølging [14]. Asymptomatiske eller lett syke medarbeidere i helsetjenesten kan bidra til smittekjeder, selv om den gjennomsnittlige smittsomheten deres sannsynligvis er lavere enn hos alvorlig syke pasienter.

Behandling

Det finnes ingen antiviral behandling med sikker klinisk effekt mot MERS-CoV. En oppdatert litteraturgjennomgang fra 2024 konstaterte fortsatt mangel på adekvate større kliniske studier, og at tilgjengelige humanstudier hovedsakelig består av kasusserier og observasjonskohorter [15].

Behandlingen rettes mot:

• oksygen og tett overvåking av respirasjonsarbeidet
• lungeprotektiv invasiv ventilasjon ved ARDS
• væskebehandling med forsiktighet ved hypoksemisk lungesvikt
• vasopressor ved vedvarende sjokk etter adekvat væskevurdering
• nyreerstattende behandling ved alvorlig akutt nyreskade
• mikrobiologisk diagnostikk og empirisk antibiotikabehandling ved mistenkt bakteriell koinfeksjon
• tromboseprofylakse etter vanlig risikovurdering
• tidlig kontakt med ECMO-senter ved refraktær hypoksemi

En systematisk oversikt over 20 observasjonsstudier fant ingen overbevisende mortalitetsnytte av ribavirin, interferon, makrolider, immunglobulin, konvalesensplasma eller kortikosteroider. Evidensen var gjennomgående lav eller svært lav. Non-invasiv ventilasjon sviktet hos 92 prosent av de studerte pasientene med alvorlig hypoksemi. En liten observasjonsstudie talte for mulig nytte av ECMO, men resultatet var sensitivt for seleksjonsbias [16].

Systemiske kortikosteroider skal ikke gis rutinemessig mot MERS-pneumoni. De har ikke vist mortalitetsnytte og er assosiert med forsinket viruseliminering. De kan gis på annen etablert indikasjon, for eksempel behandlingstrengende astmaeksaserbasjon, binyrebarksvikt eller refraktært septisk sjokk.

Tidligere metaanalyser har ikke vist sikker mortalitetsforskjell mellom interferonbasert behandling og bare støttende behandling [17]. Eksperimentelle antivirale eller antistoffbaserte behandlinger bør derfor bare brukes innenfor kliniske studier eller etter særskilt ekspertbeslutning.

Oppfølging og avslutning av isolering

Klinisk bedring er ikke tilstrekkelig for å fastslå at smitterisikoen har opphørt. Virus-RNA kan vedvare i flere uker, særlig hos alvorlig syke og immunsupprimerte. Dyrkbart virus er i mindre studier påvist sent etter symptomdebut [13].

Tidspunkt for gjentatt prøvetaking og avslutning av isolering besluttes sammen med sykehushygiene, smittevern og referanselaboratorium. Internasjonale retningslinjer har brukt to negative luftveisprøver tatt med minst 24 timers mellomrom hos en klinisk restituert pasient. Prøve fra nedre luftveier bør inngå dersom slike tidligere har vært positive, eller dersom pasienten fortsatt har symptomer fra nedre luftveier [1,8]. Gjeldende svenske forskrifter skal ha forrang framfor eldre internasjonale kriterier.

Etter gjennomgått alvorlig MERS kan langvarig fysisk funksjonsnedsettelse, nedsatt lungefunksjon og radiologiske restforandringer forekomme. Oppfølgingen bør individualiseres og kan omfatte klinisk kontroll, saturasjon, spirometri, diffusjonskapasitet, røntgen thorax eller CT samt vurdering av nyrefunksjonen. Pasienter som har vært intensivbehandlet, bør tilbys strukturert oppfølging av post-intensivsyndrom.

Kilder

1. Memish ZA et al. Middle East respiratory syndrome. Lancet 2020. PMID: 32145185
2. Dawson P et al. What Have We Learned About Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Emergence in Humans? A Systematic Literature Review. Vector Borne Zoonotic Dis 2019. PMID: 30676269
3. Bonilla-Aldana DK et al. MERS-CoV and SARS-CoV infections in animals: a systematic review and meta-analysis of prevalence studies. Infez Med 2020. PMID: 32532942
4. Al-Tawfiq JA, Auwaerter PG. Healthcare-associated infections: the hallmark of Middle East respiratory syndrome coronavirus with review of the literature. J Hosp Infect 2019. PMID: 29864486
5. Matsuyama R et al. Clinical determinants of the severity of Middle East respiratory syndrome (MERS): a systematic review and meta-analysis. BMC Public Health 2016. PMID: 27899100
6. Pormohammad A et al. Comparison of confirmed COVID-19 with SARS and MERS cases: Clinical characteristics, laboratory findings, radiographic signs and outcomes: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2020. PMID: 32502331
7. Guery B et al. Clinical features and viral diagnosis of two cases of infection with Middle East Respiratory Syndrome coronavirus: a report of nosocomial transmission. Lancet 2013. PMID: 23727167
8. Mackay IM, Arden KE. MERS coronavirus: diagnostics, epidemiology and transmission. Virol J 2015. PMID: 26695637
9. Ki CS et al. Korean Society for Laboratory Medicine Practice Guidelines for the Molecular Diagnosis of Middle East Respiratory Syndrome During an Outbreak in Korea in 2015. Ann Lab Med 2016. PMID: 26915607
10. Huh HJ et al. Performance Evaluation of the PowerChek MERS (upE & ORF1a) Real-Time PCR Kit for the Detection of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus RNA. Ann Lab Med 2017. PMID: 28840986
11. Kossyvakis A et al. Laboratory investigation and phylogenetic analysis of an imported Middle East respiratory syndrome coronavirus case in Greece. PLoS One 2015. PMID: 25919137
12. Kim JY et al. Middle East Respiratory Syndrome Infection Control and Prevention Guideline for Healthcare Facilities. Infect Chemother 2015. PMID: 26788414
13. Bin SY et al. Environmental Contamination and Viral Shedding in MERS Patients During MERS-CoV Outbreak in South Korea. Clin Infect Dis 2016. PMID: 26679623
14. Alfaraj SH et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus transmission among health care workers: Implication for infection control. Am J Infect Control 2018. PMID: 28958446
15. Al-Tawfiq JA. Developments in treatment for middle east respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). Expert Rev Respir Med 2024. PMID: 38881206
16. Kain T et al. Pharmacologic Treatments and Supportive Care for Middle East Respiratory Syndrome. Emerg Infect Dis 2020. PMID: 32213260
17. Morra ME et al. Clinical outcomes of current medical approaches for Middle East respiratory syndrome: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2018. PMID: 29664167