Japansk encefalitt: diagnostikk, vaksinasjon og behandling

Sammendrag

Japansk encefalitt er en myggbåren flavivirusinfeksjon som forekommer i store deler av Asia og det vestlige Stillehavsområdet. Smitten overføres først og fremst av Culex-mygg i en zoonotisk syklus mellom vadefugler og griser. Mennesket er en epidemiologisk endevert. Risikoen for en vanlig reisende er svært lav, mindre enn ett tilfelle per million reiser til Asia, men øker ved lengre opphold, bolig på landsbygda, risdyrkingsområder, regntid og omfattende utendørseksponering kveld og natt [1].

De fleste infeksjonene er asymptomatiske. Mindre enn 1 prosent utvikler encefalitt etter en inkubasjonstid på 5 til 15 dager. Sykdommen begynner vanligvis med feber, hodepine og oppkast og kan innen få dager progrediere til bevissthetssenkning, kramper, fokale nevrologiske utfall, parkinsonisme eller akutt slapp parese. Letaliteten er 20 til 30 prosent, og 30 til 50 prosent av de overlevende får nevrologiske, kognitive eller psykiatriske sekveler [1].

Diagnosen skal vurderes ved encefalitt, meningitt eller akutt slapp parese hos en person som nylig har oppholdt seg i et endemisk område. Førstevalget er analyse av JEV-spesifikt IgM i cerebrospinalvæske og serum. En negativ tidlig prøve utelukker ikke sykdommen og skal følges av en ny serumprøve etter 7 til 14 dager. Flavivirusserologi kan kryssreagere etter denguefeber, West Nile-feber, gulfeber, TBE eller tidligere flavivirusvaksinasjon. Positive og vanskelig tolkbare resultater bør derfor diskuteres med referanselaboratorium. RT-PCR har lav sensitivitet når encefalitten har debutert. MR av hjernen viser ofte bilaterale talamuslesjoner, men funnet er ikke patognomonisk.

Det finnes ingen spesifikk behandling med dokumentert klinisk effekt. Håndteringen er støttende, med tidlig intensivmedisinsk vurdering, behandling av status epilepticus, sikret ventilasjon, forsiktig væske- og elektrolyttbehandling samt forebygging av aspirasjon og sekundære komplikasjoner. Kortikosteroider, interferon alfa, ribavirin, minocyklin og intravenøst immunglobulin skal ikke brukes rutinemessig mot japansk encefalitt.

Vaksinasjon er den viktigste spesifikke beskyttelsen. Inaktivert Vero-celledyrket vaksine, IXIARO, gis intramuskulært i to doser. Vaksinasjon anbefales som regel ved bosetting eller minst en måneds reise i endemisk område og bør vurderes ved kortere reise hvis eksponeringen er betydelig eller reiseplanen usikker. Den erstatter ikke myggbeskyttelse.

Bakgrunn og epidemiologi

Smittestoff og smittesyklus

Japansk encefalitt skyldes japansk encefalittvirus, JEV, et kappekledd positivt enkelttrådet RNA-virus i slekten Flavivirus. Viruset er nært beslektet med blant annet West Nile-virus, denguevirus, gulfebervirus og St. Louis-encefalittvirus. Fem genotyper er beskrevet, men viruset betraktes som én serotype. Vaksiner basert på genotype III fremkaller som regel nøytraliserende antistoffer også mot andre vanlige genotyper [2].

JEV sirkulerer mellom mygg og virveldyr. Griser er viktige amplifiserende verter, fordi de utvikler tilstrekkelig høy viremi for å infisere nye mygg. Vadefugler fungerer som reservoar og bidrar til geografisk spredning. Den viktigste vektoren er Culex tritaeniorhynchus, som først og fremst er aktiv utendørs etter solnedgang. Larvene utvikler seg blant annet i oversvømte rismarker, våtmarker og stillestående vann [1].

Mennesket utvikler vanligvis en viremi som er for lav og kortvarig for videre overføring til mygg. Pasienten er derfor en epidemiologisk endevert og behøver ikke isoleres på grunn av japansk encefalitt. Direkte smitte mellom personer forekommer ikke. Enkelte tilfeller av transplacental smitte og transfusjonsoverføring er rapportert, og transmisjon gjennom organtransplantasjon betraktes som biologisk mulig [1].

Geografisk utbredelse og sesong

Japansk encefalitt forekommer i store deler av Sør-Asia, Sørøst-Asia og Øst-Asia samt i deler av det vestlige Stillehavsområdet og Australia. Omkring tre milliarder mennesker lever i områder der transmisjon kan forekomme. Utbredelsen er foranderlig og påvirkes av klima, myggforekomst, vanning, grisehold, fuglemigrasjon, urbanisering og vaksinasjonsprogrammer [3].

I tempererte områder, for eksempel Nord-Kina, Japan, Korea, Nepal og Nord-Vietnam, skjer størstedelen av transmisjonen i løpet av sommeren og tidlig høst. I tropiske og subtropiske områder kan smitte forekomme hele året, ofte med høyest aktivitet under og etter regntiden. Risikoen kan variere betydelig innenfor et land og fra år til år.

Smitten er først og fremst assosiert med landsbygd, risdyrking og grisehold, men risikoområder kan ligge nær byer og turiststeder. Betegnelsen japansk encefalitt skal derfor ikke tolkes som at sykdommen er begrenset til Japan.

Sykdomsbyrde

Rapportert insidens underestimerer den reelle sykdomsbyrden på grunn av begrenset prøvetaking, mangelfull overvåking og vanskeligheter med å skille japansk encefalitt fra andre årsaker til akutt encefalitt. En modellering basert på systematisk innsamlede aldersfordelte data anslo cirka 100 000 kliniske tilfeller og 25 000 dødsfall globalt i 2015. Samme analyse beregnet at vaksinasjonsprogrammer forhindret godt over 300 000 tilfeller mellom 2000 og 2015 [3].

I endemiske områder rammes først og fremst uvaksinerte barn, fordi eldre innbyggere ofte har immunitet etter vaksinasjon eller naturlig, vanligvis subklinisk infeksjon. Når barnevaksinasjonsprogrammer innføres, forskyves en større andel av de gjenværende tilfellene mot uvaksinerte voksne og eldre.

Risiko hos reisende

Den gjennomsnittlige risikoen blant reisende fra ikke-endemiske land anslås til mindre enn ett tilfelle per million reiser til Asia. Risikoen kan imidlertid nærme seg risikoen hos mottakelige lokale innbyggere ved langvarig opphold på landsbygda i en transmisjonsperiode [1].

Eksponeringen øker ved:

• opphold i minst en måned i endemisk område
• bosetting eller gjentatte reiser i området
• bolig på landsbygda, særlig nær rismarker eller grisehold
• reise i den lokale transmisjonssesongen eller regntiden
• fotturer, sykling, camping, feltarbeid eller annet omfattende utendørsopphold
• eksponering kveld og natt
• bolig uten klimaanlegg, vindusnetting eller myggnett
• usikker reiseplan med mulighet for uplanlagte besøk på landsbygda.

Kortvarig opphold bare i større byer innebærer normalt svært lav risiko. En systematisk gjennomgang av reiseassosierte tilfeller viser likevel at også kortere reiser kan føre til sykdom hvis eksponeringen har vært intens [4].

Patofysiologi

Etter inokulasjon gjennom myggstikk skjer lokal replikasjon og deretter en forbigående viremi. Hos de fleste begrenses infeksjonen av medfødt og adaptiv immunitet før sentralnervesystemet invaderes. Nøytraliserende antistoffer mot virusets E-protein er sentrale for beskyttelsen, noe som også er grunnlaget for bruk av PRNT-titer som surrogatmarkør i vaksineutprøvninger [2].

Hvordan JEV passerer blod-hjernebarrieren, er ikke fullstendig avklart. Foreslåtte mekanismer omfatter transport gjennom endotelceller, passasje med infiserte leukocytter og økt barrierepermeabilitet som følge av cytokiner, kjemokiner og matriksmetalloproteinaser. I sentralnervesystemet infiseres først og fremst nevroner. Samtidig aktiveres mikroglia og astrocytter, noe som kan forsterke vevsskaden gjennom nevroinflammasjon, eksitotoksisitet, oksidativt stress og ulike former for programmert celledød [5].

Talamus, basalgangliene, hjernestammen, hippocampus, ryggmargens forhorn og cerebral korteks kan affiseres. Den anatomiske fordelingen forklarer kombinasjonen av bevissthetspåvirkning, ekstrapyramidale symptomer, kramper, hjernestammetegn og poliomyelittliknende slapp parese.

Når den nevrologiske sykdommen har debutert, er viremien vanligvis allerede over, og en betydelig del av skaden kan være inflammatorisk eller irreversibel. Dette bidrar sannsynligvis til at antivirale og immunmodulerende behandlinger hittil ikke har vist klinisk nytte.

Klinisk bilde

Inkubasjon og tidlig forløp

Inkubasjonstiden er vanligvis 5 til 15 dager. De fleste infeksjonene forblir asymptomatiske. Anslag over forholdet mellom klinisk og subklinisk infeksjon varierer fra omkring 1:25 til 1:1 000 avhengig av populasjon og metode [3].

Symptomatisk infeksjon kan ytre seg som:

• uspesifikk febersykdom
• aseptisk meningitt
• encefalitt eller meningoencefalitt
• akutt slapp parese
• mer sjelden isolerte nevrologiske syndromer.

Det typiske forløpet begynner med raskt innsettende feber, hodepine, sykdomsfølelse, kvalme, oppkast og iblant diaré. I løpet av de følgende døgnene tilkommer konfusjon, somnolens eller koma.

Nevrologiske manifestasjoner

Vanlige nevrologiske funn er:

• bevissthetssenkning
• generaliserte eller fokale kramper
• status epilepticus, også ikke-konvulsivt
• nakkestivhet
• tremor, rigiditet og hypokinesi
• maskeansikt og andre parkinsonistiske trekk
• dystoni eller koreoatetose
• hemiparese eller tetraparese
• kranialnervepareser
• ataksi
• akutt slapp parese med nedsatte reflekser
• dysfagi og nedsatte beskyttelsesreflekser
• sentral eller nevromuskulær respirasjonssvikt.

Kramper er særlig vanlige hos barn og er assosiert med dårlig prognose når de er langvarige eller vanskelige å behandle. Akutt slapp parese kan skyldes affeksjon av forhornene og likne poliomyelitt eller Guillain-Barrés syndrom.

I en sørkoreansk serie med alvorlig syke voksne hadde nesten alle feber og bevissthetspåvirkning. Godt over en tredjedel fikk kramper, og 16 av 17 trengte intensivbehandling og mekanisk ventilasjon. Rask nevrologisk forverring og affeksjon av mesencefalon var assosiert med alvorlige sekveler [6]. Serien representerer selekterte, alvorlig syke pasienter, men illustrerer behovet for tidlig intensivberedskap.

Laboratoriefunn

Rutineprøver er uspesifikke. Følgende kan forekomme:

• moderat leukocytose
• lett anemi
• trombocytopeni
• forhøyede transaminaser
• hyponatremi, blant annet ved inadekvat ADH-sekresjon
• moderat forhøyet C-reaktivt protein.

Cerebrospinalvæsken viser vanligvis lymfocytær pleocytose og moderat forhøyet proteininnhold, mens glukosekvotienten oftest er normal. Tidlig i forløpet kan nøytrofiler dominere. Normalt celletall utelukker ikke diagnosen, særlig ikke tidlig eller hos immunsupprimerte.

Utredning og diagnostikk

Når diagnosen skal mistenkes

Japansk encefalitt skal inngå i differensialdiagnostikken ved akutt encefalitt, meningitt eller slapp parese hos en person som i løpet av de siste ukene har oppholdt seg i et område med mulig JEV-transmisjon. Anamnesen bør omfatte:

• nøyaktige land, regioner og reisedatoer
• by, landsbygd og overnattingssteder
• årstid og lokale nedbørsforhold
• kontakt med risdyrkingsområder eller grisehold
• kvelds- og nattaktiviteter
• myggstikk og bruk av myggbeskyttelse
• tidligere vaksinasjon mot japansk encefalitt
• tidligere denguefeber, West Nile-feber eller annen flavivirusinfeksjon
• vaksinasjon mot gulfeber og TBE
• komorbiditet og immunsuppresjon.

Samtidig skal vanlige og behandlingsbare årsaker til encefalitt håndteres uten forsinkelse. Mistanke om japansk encefalitt er ingen grunn til å utsette empirisk acyklovirbehandling eller antibiotika så lenge herpesencefalitt eller bakteriell meningitt fortsatt er mulige.

Initial utredning

Basal utredning bør omfatte:

• blodstatus med differensialtelling og trombocytter
• elektrolytter, glukose, kreatinin og leverstatus
• CRP og blodkulturer
• HIV-test etter samtykke
• malariaundersøkelse etter epidemiologi
• blodprøve til JEV-serologi før immunglobulin eller blodprodukter
• lumbalpunksjon hvis den kan gjennomføres trygt
• MR av hjernen med diffusjon og kontrast
• EEG ved kramper, uforklart bevissthetssenkning eller mistenkt ikke-konvulsivt status epilepticus.

Lumbalpunksjon bør forutgås av akutt bildediagnostikk ved fokale nevrologiske utfall, uttalt nedsatt bevissthet, papilleødem, nyoppståtte fokale kramper eller annen mistanke om ekspansiv prosess eller truende herniering. Behandling av andre mistenkte CNS-infeksjoner skal ikke avvente undersøkelsen.

Mikrobiologisk diagnostikk

JEV-spesifikt IgM kan vanligvis påvises i cerebrospinalvæske innen fire dager etter symptomdebut og i serum etter cirka en uke. En negativ prøve i løpet av de første sykdomsdagene utelukker derfor ikke diagnosen. Ta ny serumprøve etter 7 til 14 dager, og vurder gjentatt analyse av cerebrospinalvæske hvis mistanken er sterk [1].

RT-PCR er ofte negativ fordi viremien er lav og vanligvis har opphørt når nevrologiske symptomer oppstår. Et negativt PCR-resultat kan derfor ikke brukes til å avskrive diagnosen.

Flavivirusantistoffer kryssreagerer i varierende grad. Problemet er størst for IgG, men forekommer også for IgM og PRNT. Tidligere flavivirusinfeksjon og vaksinasjon kan forsterke kryssreaksjonen [7]. Laboratoriet må derfor få opplysninger om reisemål, prøvetakingsdag, vaksinasjonshistorikk og mulige samtidige flavivirus. Isolert positivt JEV-IgM i serum hos en person uten forenlig epidemiologi eller klinisk bilde skal tolkes med forsiktighet.

Bildediagnostikk

MR er mer sensitiv enn CT. Vanlige lokalisasjoner er:

• talamus, ofte bilateralt
• basalgangliene
• mesencefalon
• pons og medulla oblongata
• hippocampus
• cerebral korteks
• cerebellum
• ryggmarg.

Talamuslesjoner er det mest karakteristiske funnet, men er ikke spesifikt. I en systematisk oversikt forekom talamusforandringer hos 74 prosent av MR-undersøkte pasienter med japansk encefalitt. Tilsvarende funn forekom også ved nevrologisk dengueinfeksjon, og ingen radiologisk forandring var patognomonisk [8]. Differensialdiagnoser ved bilaterale talamuslesjoner omfatter blant annet dyp cerebral venetrombose, arterieinfarkt, Wernicke-encefalopati, hypoksisk skade, metabolsk encefalopati og andre flavivirusinfeksjoner.

CT kan være normal tidlig. Normal MR utelukker ikke japansk encefalitt.

Diagnostisk håndtering

flowchart TD
A["Akutt feber og<br>encefalopati"] --> B["Stabiliser ABC<br>og behandl kramper"]
B --> C["Reise eller opphold i<br>mulig JEV-område"]
C -->|"Ja"| D["Blodprøver, MR, EEG og<br>lumbalpunksjon når trygt"]
C -->|"Nei"| E["Utred annen årsak til<br>encefalitt"]
D --> F["JEV-IgM i cerebrospinalvæske og serum<br>samt bred infeksjonsdiagnostikk"]
F --> G["Tidlig negativ<br>JEV-prøve"]
G -->|"Ja"| H["Ny serumprøve etter<br>7 til 14 dager"]
G -->|"Nei"| I["Vurder kryssreaktivitet og<br>kontakt referanselaboratorium"]
H --> I
I --> J["Fortsatt støttebehandling<br>og rehabiliteringsplan"]

Differensialdiagnoser

Den initiale håndteringen skal ta utgangspunkt i syndromet akutt encefalitt, ikke i antakelsen om at JEV er årsaken.

Behandling

Initial stabilisering

Det finnes ingen godkjent antiviral behandling med vist effekt mot japansk encefalitt. Behandlingen skal rettes mot reversible komplikasjoner og sekundær hjerneskade.

Prioriter:

1. Fri luftvei, adekvat oksygenering og ventilasjon.
2. Rask behandling av hypoglykemi, hypotensjon og hypoksemi.
3. Akutt behandling av kramper etter etablert protokoll for status epilepticus.
4. Empirisk behandling mot andre sannsynlige og behandlingsbare CNS-infeksjoner.
5. Tidlig kontakt med intensivavdeling, nevrolog, infeksjonsmedisiner og klinisk mikrobiolog.
6. Tette nevrologiske kontroller og EEG ved vedvarende bevissthetssenkning.
7. Kontroll av temperatur, natrium, glukose, væskebalanse og ernæring.

Indikasjoner for intensivbehandling er blant annet GCS 8 eller lavere, raskt synkende bevissthetsnivå, gjentatte kramper, status epilepticus, bortfall av beskyttelsesreflekser, hypoventilasjon, bulbær dysfunksjon, uttalt autonom instabilitet eller mistenkt forhøyet intrakranielt trykk.

Kramper

Kramper behandles etter vanlig algoritme for status epilepticus. Etter akutt benzodiazepin gis et langtidsvirkende antiepileptikum etter lokal protokoll. Vedvarende bevissthetssenkning etter at de kliniske krampene har opphørt, skal føre til EEG, fordi ikke-konvulsivt status kan bli oversett.

Profylaktisk antiepileptisk behandling til pasienter som aldri har hatt kramper, mangler spesifikk evidens. Etter akuttfasen individualiseres behandlingstiden ut fra tilbakevendende anfall, epileptiform EEG-aktivitet og strukturelle hjernelesjoner.

Intrakranielt trykk og væskebehandling

Unngå hypoksi, hyperkapni, feber, hypotensjon og hypoosmolalitet. Hodeenden kan heves cirka 30 grader, og det venøse avløpet fra halsen holdes fritt. Væske gis for å opprettholde euvolemi. Rutinemessig væskerestriksjon kan forverre cerebral perfusjon og skal ikke brukes uten klar indikasjon.

Hyponatremi skal vurderes ut fra serum- og urinosmolalitet, urin-natrium, volumstatus og legemidler. Symptomgivende akutt hyponatremi behandles etter etablert protokoll med nøye kontroll av korreksjonshastigheten.

Osmoterapi og nevrokirurgisk eller nevrointensiv konsultasjon kan være aktuelt ved kliniske tegn på truende herniering. Kortikosteroider skal ikke brukes rutinemessig mot cerebralt ødem ved japansk encefalitt, fordi klinisk nytte ikke er vist [1,5].

Respiratorisk og generell støttebehandling

Dysfagi, nedsatt hostekraft og bevissthetssenkning medfører høy aspirasjonsrisiko. Tidlig svelgvurdering og enteral ernæring bør planlegges. Intubasjon skal ikke utsettes ved svekkede beskyttelsesreflekser eller utmattelse. Akutt slapp parese kan forårsake nevromuskulær respirasjonssvikt selv om bevisstheten er relativt bevart.

Øvrige tiltak omfatter:

• tromboseprofylakse etter vanlig risikovurdering
• trykksårprofylakse og regelmessige leieendringer
• blære- og tarmregime
• tidlig fysioterapi og kontrakturprofylakse
• behandling av aspirasjon eller annen bakteriell infeksjon når slik er påvist
• daglig vurdering av sedering og mulighet for respiratoravvenning
• tidlig kommunikasjon med pårørende om prognostisk usikkerhet.

Behandlinger uten dokumentert rutinemessig nytte

Interferon alfa-2a ble prøvd i en randomisert dobbeltblind studie med 112 vietnamesiske barn, hvorav 87 hadde serologisk bekreftet japansk encefalitt. Død eller alvorlige sekveler skilte seg ikke mellom interferon og placebo, verken ved utskrivning eller etter tre måneder [9].

Oralt ribavirin ble prøvd hos 153 barn med japansk encefalitt. Tidlig mortalitet var 27,1 prosent med ribavirin og 25,3 prosent med placebo, uten forskjell i sekundære utfall [10].

Minocyklin har vist nevroprotektive effekter i dyremodeller. I en randomisert studie av 281 pasienter med akutt encefalittsyndrom ble det ikke sett noen signifikant reduksjon av tremånedersmortaliteten. Bare 29 pasienter hadde japansk encefalitt, noe som gjorde en pålitelig JEV-spesifikk analyse umulig [11].

En pilotstudie av intravenøst immunglobulin, 400 mg/kg daglig i fem dager, omfattet 22 barn, hvorav 13 hadde bekreftet japansk encefalitt. Barn med bekreftet japansk encefalitt som fikk immunglobulin, hadde høyere nøytraliserende antistofftitre, men forskjellen var ikke statistisk signifikant, og klinisk utfall skilte seg ikke mellom gruppene [12]. En senere ukontrollert kombinasjonsserie med immunglobulin, ribavirin og interferon var for liten og metodologisk utilstrekkelig for konklusjoner om effekt [13].

Disse legemidlene skal ikke brukes rutinemessig utenfor klinisk studie.

Vaksinasjon

Hvilke reisende bør vaksineres?

Vaksinasjon anbefales normalt for:

• personer som skal bosette seg i et endemisk land
• reisende som skal oppholde seg minst en måned i risikoområde i en mulig transmisjonsperiode
• personer med gjentatte reiser til endemiske områder
• laboratoriepersonell som arbeider med infeksiøst JEV.

Vaksinasjon bør vurderes ved kortere reise hvis den reisende skal oppholde seg på landsbygda, overnatte uten fullgod myggbeskyttelse, ha omfattende utendørsaktiviteter eller reise i en periode med høy transmisjon. Den bør også vurderes når reiseplan, oppholdstid eller aktiviteter er usikre [1].

Vaksinasjon anbefales normalt ikke ved en kort reise som er begrenset til større byer, eller som skjer utenfor en veldefinert transmisjonssesong. Beslutningen skal likevel individualiseres, fordi konsekvensene av sykdom er store og risikooppfatningen varierer.

Vaksinetyper

Fire hovedtyper brukes internasjonalt:

1. Inaktivert Vero-celledyrket vaksine.
2. Levende svekket SA14-14-2-vaksine.
3. Levende rekombinant kimær vaksine.
4. Eldre inaktivert vaksine basert på musehjerne.

For svenske reisende er den inaktiverte Vero-celledyrkede vaksinen IXIARO det relevante alternativet. Levende vaksiner kan inngå i nasjonale programmer i endemiske land, men skal ikke forveksles med IXIARO. Vaksinetyper og doseringsregimer er ikke automatisk utbyttbare [2].

Dosering av IXIARO

Vaksinen gis intramuskulært, vanligvis i deltoideus hos større barn og voksne og anterolateralt i låret hos små barn. Hele grunnserien skal om mulig være avsluttet minst en uke før mulig eksponering. Én dose gir ikke tilstrekkelig pålitelig beskyttelse.

Regimet er basert på internasjonale lisensdata og anbefalinger [1]. Svensk preparatomtale og gjeldende svenske reisemedisinske anbefalinger skal kontrolleres før ordinasjon, særlig når det gjelder tidspunktet for boosterdose og langvarig gjentatt eksponering.

Etter to doser har 93 til 100 prosent av voksne og 91 til 100 prosent av barn i studier oppnådd den anvendte serologiske beskyttelsesmarkøren, PRNT50 minst 1:10. Hos personer over 64 år var andelen lavere, omkring 65 prosent i den studien som inngikk i en systematisk oversikt [14].

En boosterdose gir et kraftig anamnestisk svar. I en studie hadde 69,2 prosent beskyttende antistofftiter før boosterdosen 15 måneder etter grunnserien, sammenlignet med 100 prosent en måned etter dosen [15]. En metaanalyse anslo seropositiviteten til 83,4 prosent ett år etter grunnvaksinasjon og 82,7 prosent opptil fem år. Etter boosterdose var mer enn 95 prosent seropositive i opptil seks år [16]. En mindre studie av voksne fant beskyttende titre hos 96 prosent seks år etter boosterdose, men slike data kan ikke alene fastslå optimalt intervall for alle grupper [17].

Beskyttelseseffekt og immunologisk korrelat

IXIARO ble godkjent hovedsakelig gjennom sammenlignende immunogenisitetsstudier, fordi kliniske effektstudier mot den sjeldne sykdommen ville kreve svært store populasjoner. En PRNT50-titer på minst 1:10 brukes som immunologisk korrelat til beskyttelse. Etter to doser dag 0 og 28 hadde 96 prosent av voksne beskyttende titre i den pivotale studien, sammenlignet med 94 prosent etter den eldre vaksinen basert på musehjerne [1].

Fravær av målbare antistoffer behøver ikke å innebære fullstendig tap av beskyttelse, fordi immunologisk hukommelse kan vedvare. Rutinemessig antistoffkontroll anbefales ikke for vanlige reisende.

Bivirkninger og kontraindikasjoner

Vanlige bivirkninger er:

• smerte og ømhet på injeksjonsstedet
• hodepine
• myalgi
• tretthet
• feber, særlig hos barn
• irritabilitet og redusert appetitt hos små barn.

Alvorlige bivirkninger har vært uvanlige, og flertallet av rapporterte alvorlige hendelser i studier er ikke vurdert å være forårsaket av vaksinen [14]. Vaksinasjon skal gjennomføres der anafylaksi kan behandles.

Absolutt kontraindikasjon er alvorlig allergisk reaksjon etter tidligere dose eller mot en bestanddel. Ved moderat eller alvorlig akutt febersykdom bør vaksinasjonen normalt utsettes. Mild infeksjon uten allmennpåvirkning utgjør ikke i seg selv en kontraindikasjon.

Graviditet, amming og immunsuppresjon

Data om IXIARO under graviditet er begrensede. Fordi vaksinen er inaktivert, kan den ikke forårsake replikativ JEV-infeksjon, men vaksinasjon bør normalt utsettes hvis eksponeringsrisikoen er lav. Ved uunngåelig reise med betydelig risiko kan den forventede nytten veie tyngre enn den teoretiske risikoen. Reisens egnethet og myggbeskyttelsen bør vurderes særlig nøye.

Amming er ikke en etablert kontraindikasjon. Det mangler imidlertid omfattende data om utskillelse i morsmelk.

Inaktivert vaksine kan gis til immunsupprimerte personer, men immunresponsen kan bli lavere. Hvis reisen ikke kan unngås, bør vaksinasjon gis så tidlig som mulig og kombineres med streng myggbeskyttelse. Levende vaksiner som brukes i visse endemiske land, har andre kontraindikasjoner og skal ikke forveksles med IXIARO.

Myggbeskyttelse

Vaksinasjonen gir ikke fullstendig beskyttelse og påvirker ikke risikoen for andre myggbårne infeksjoner. Alle reisende skal anbefales:

• dekkende klær fra skumring til morgengry
• myggmiddel med dokumentert virksomt stoff, for eksempel DEET eller ikaridin
• bolig med klimaanlegg eller god insektskjerming
• permetrinimpregnert myggnett når rommet ikke er myggsikkert
• impregnering av klær og utstyr når det er hensiktsmessig
• redusert unødvendig kvelds- og natteksponering nær våtmarker, rismarker og grisehold.

Oppfølging og prognose

Letaliteten ved klinisk japansk encefalitt er cirka 20 til 30 prosent. Dødsårsaker omfatter refraktært status epilepticus, hjernestammedysfunksjon, forhøyet intrakranielt trykk, aspirasjon, hypoksisk hjerneskade og komplikasjoner til intensivbehandling [1].

Prognosen kan ikke vurderes sikkert i løpet av de første døgnene. Dårlige prognostiske tegn er blant annet:

• dyp eller raskt økende bevissthetssenkning
• langvarige eller gjentatte kramper
• status epilepticus
• unormale hjernestammereflekser
• respirasjonssvikt
• uttalt slapp parese
• affeksjon av mesencefalon på MR
• systemisk hypoksi eller hypotensjon.

Mellom 30 og 50 prosent av de overlevende får nevrologiske, kognitive eller atferdsmessige sekveler. I en indonesisk barnekohort døde 25 prosent, 25 prosent fikk alvorlige sekveler, og bare 25 prosent ble vurdert som helt restituert [18]. I kohorter fra Kambodsja og Vietnam hadde en stor andel av de overlevende vedvarende milde, moderate eller alvorlige funksjonsnedsettelser minst fire måneder etter utskrivning [19].

Vanlige sekveler er:

• epilepsi
• spastisitet eller slapp parese
• dystoni, tremor og parkinsonisme
• dysfagi og dysartri
• ataksi
• kognitiv svikt
• språkvansker
• skolevansker
• atferdsendring
• depresjon, angst eller psykose
• nedsatt syn eller hørsel
• kontrakturer og kroniske smerter.

Rehabilitering bør begynne under akuttbehandlingen og planlegges tverrfaglig. Behovet kan omfatte fysioterapi, ergoterapi, logopedi, ernæringsstøtte, nevropsykologisk utredning, epilepsioppfølging, psykiatrisk behandling og sosiale støttetiltak.

En egnet oppfølging er klinisk vurdering etter cirka 1 til 3 måneder og deretter ved 6 til 12 måneder, tilpasset funksjonsnivået. Barn trenger oppfølging av utvikling, språk, atferd og skoleprestasjoner også når den motoriske restitusjonen virker god. Standardiserte instrumenter, for eksempel modified Rankin Scale hos voksne eller Liverpool Outcome Score hos barn, kan lette longitudinell vurdering [18,19].

Infeksjonen antas vanligvis å gi langvarig immunitet. Gjennomgått sykdom eliminerer derimot ikke behovet for rehabilitering eller oppfølging av sene komplikasjoner.

Kilder

1. Hills SL, Walter EB, Atmar RL et al. Japanese Encephalitis Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Recommendations and Reports 2019. PMID: 31518342
2. Satchidanandam V. Japanese Encephalitis Vaccines. Current Treatment Options in Infectious Diseases 2020. PMID: 33204220
3. Quan TM, Thao TTN, Duy NM et al. Estimates of the global burden of Japanese encephalitis and the impact of vaccination from 2000-2015. eLife 2020. PMID: 32450946
4. Caldwell JP, Chen LH, Hamer DH. Evolving Epidemiology of Japanese Encephalitis: Implications for Vaccination. Current Infectious Disease Reports 2018. PMID: 29959548
5. Ashraf U, Ding Z, Deng S et al. Pathogenicity and virulence of Japanese encephalitis virus: Neuroinflammation and neuronal cell damage. Virulence 2021. PMID: 33724154
6. Sunwoo JS, Lee ST, Jung KH et al. Clinical Characteristics of Severe Japanese Encephalitis: A Case Series from South Korea. American Journal of Tropical Medicine and Hygiene 2017. PMID: 28829730
7. Endale A, Medhin G, Darfiro K et al. Magnitude of Antibody Cross-Reactivity in Medically Important Mosquito-Borne Flaviviruses: A Systematic Review. Infection and Drug Resistance 2021. PMID: 34703255
8. Pichl T, Wedderburn CJ, Hoskote C et al. A systematic review of brain imaging findings in neurological infection with Japanese encephalitis virus compared with Dengue virus. International Journal of Infectious Diseases 2022. PMID: 35283297
9. Solomon T, Dung NM, Wills B et al. Interferon alfa-2a in Japanese encephalitis: a randomised double-blind placebo-controlled trial. Lancet 2003. PMID: 12642049
10. Kumar R, Tripathi P, Baranwal M et al. Randomized, controlled trial of oral ribavirin for Japanese encephalitis in children in Uttar Pradesh, India. Clinical Infectious Diseases 2009. PMID: 19143532
11. Kumar R, Basu A, Sinha S et al. Role of oral Minocycline in acute encephalitis syndrome in India: a randomized controlled trial. BMC Infectious Diseases 2016. PMID: 26847071
12. Rayamajhi A, Nightingale S, Bhatta NK et al. A preliminary randomized double blind placebo-controlled trial of intravenous immunoglobulin for Japanese encephalitis in Nepal. PLoS One 2015. PMID: 25886645
13. Son H, Sunwoo JS, Lee SK et al. Clinical Outcomes of Japanese Encephalitis after Combination Treatment of Immunoglobulin, Ribavirin, and Interferon-α2b. Journal of Clinical Neurology 2021. PMID: 34184451
14. Kling K, Harder T, Younger Z et al. Vaccination against Japanese encephalitis with IC51: systematic review on immunogenicity, duration of protection and safety. Journal of Travel Medicine 2020. PMID: 32043122
15. Eder S, Dubischar-Kastner K, Firbas C et al. Long term immunity following a booster dose of the inactivated Japanese Encephalitis vaccine IXIARO, IC51. Vaccine 2011. PMID: 21288804
16. Islam N, Xu C, Lau CL et al. Persistence of antibodies, boostability, and interchangeability of Japanese encephalitis vaccines: A systematic review and dose-response meta-analysis. Vaccine 2022. PMID: 35568587
17. Paulke-Korinek M, Kollaritsch H, Kundi M et al. Persistence of antibodies six years after booster vaccination with inactivated vaccine against Japanese encephalitis. Vaccine 2015. PMID: 26036947
18. Maha MS, Moniaga VA, Hills SL et al. Outcome and extent of disability following Japanese encephalitis in Indonesian children. International Journal of Infectious Diseases 2009. PMID: 19346144
19. Hills SL, Van Cuong N, Touch S et al. Disability from Japanese encephalitis in Cambodia and Viet Nam. Journal of Tropical Pediatrics 2011. PMID: 20068031