Heparininfusjon: dosering og monitorering

Sammendrag

Intravenøs infusjon av ufraksjonert heparin (UFH) brukes først og fremst når det er behov for rask, titrerbar og reversibel antikoagulasjon. Vanlige situasjoner er ustabil venøs tromboembolisme, planlagt trombolyse eller intervensjon, uttalt nyresvikt, høy blødningsrisiko og behov for hyppige invasive inngrep. Ved ukomplisert venøs tromboembolisme er lavmolekylært heparin eller direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler som regel enklere alternativer.

Ved akutt venøs tromboembolisme er et etablert startregime UFH 80 E/kg intravenøst som bolus, etterfulgt av 18 E/kg/time som kontinuerlig infusjon, beregnet ut fra faktisk kroppsvekt [1,2]. Bolus kan måtte reduseres eller utelates ved høy blødningsrisiko, nylig gjennomgått operasjon, trombocytopeni eller samtidig platehemmende behandling. Slike reduserte regimer er ikke standardiserte og skal følge en indikasjonsspesifikk lokal prosedyre.

Infusjonen monitoreres med anti-Xa eller aktivert partiell tromboplastintid, APTT. Ved anti-Xa-monitorering brukes vanligvis målområdet 0,30 til 0,70 E/ml for full terapeutisk intensitet. Et generelt APTT-intervall skal ikke brukes, fordi resultatet varierer betydelig mellom reagenser og instrumenter. Laboratoriet skal oppgi et lokalt, heparinkalibrert terapeutisk APTT-intervall [1]. Ta kontrollprøve 6 timer etter oppstart, etter hver doseendring og etter et lengre infusjonsavbrudd. Når to påfølgende verdier ligger innenfor målområdet, kan prøvetakingen vanligvis reduseres til én gang per døgn.

Ved uventet lav APTT til tross for høy dose skal man ikke automatisk fortsette å øke infusjonen. Ta samtidig APTT og anti-Xa. Lav APTT med terapeutisk anti-Xa tyder på endret APTT-respons, ofte på grunn av forhøyet faktor VIII eller fibrinogen, og fortsatt dosetitrering etter APTT kan føre til overdosering. Både lav APTT og lav anti-Xa tyder på utilstrekkelig tilførsel, prøvetakingsfeil eller reell heparinresistens.

Ved alvorlig blødning stoppes infusjonen umiddelbart. Protamin gis ved behov som langsom intravenøs injeksjon, vanligvis 1 mg per 100 E UFH tilført i løpet av de siste 2 til 3 timene, høyst 50 mg som enkeltdose. Kontroller trombocyttall og vurder heparinindusert trombocytopeni, HIT, ved trombocyttfall over 50 prosent, typisk 5 til 10 dager etter heparinstart, eller ved nyoppstått trombose.

Klinisk avgrensning og bruksområde

Denne artikkelen omhandler terapeutisk kontinuerlig intravenøs UFH-infusjon hos voksne. Den omfatter ikke profylaksedosering, subkutan UFH-behandling, skylling av sentrale venekatetre eller antikoagulasjon under hjerte-lunge-maskin, ECMO, dialyse, PCI og andre prosedyrer der aktivert koagulasjonstid og særskilte protokoller brukes.

Når UFH-infusjon er et rimelig valg

For de fleste hemodynamisk stabile pasienter med venøs tromboembolisme anbefaler moderne retningslinjer behandling med direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler eller lavmolekylært heparin fremfor langvarig UFH-infusjon [3]. UFH har likevel viktige fordeler i situasjoner der behandlingseffekten må kunne endres raskt:

• hemodynamisk ustabil lungeemboli
• mulig eller planlagt trombolyse, embolektomi eller kateterbasert behandling
• svært høy blødningsrisiko der kort halveringstid er en fordel
• forventet akutt operasjon eller gjentatte invasive inngrep
• uttalt eller raskt varierende nedsatt nyrefunksjon
• usikker absorpsjon av subkutant legemiddel
• behov for umiddelbar overgang mellom antikoagulasjonsmidler
• enkelte tilfeller av mekanisk hjerteklaff, arteriell trombose eller perioperativ bridging

Ved høyrisiko lungeemboli foretrekkes ofte UFH, fordi trombolyse eller annen reperfusjonsbehandling kan bli aktuelt og infusjonen raskt kan avbrytes [4]. Graviditet er ikke i seg selv en indikasjon for UFH. Ved svangerskapsassosiert venøs tromboembolisme anbefales som regel lavmolekylært heparin fremfor UFH, men UFH kan brukes når det kreves svært rask seponering, for eksempel nær fødsel eller ved alvorlig nyresvikt [5].

Intravenøst UFH skal ikke velges utelukkende med den begrunnelse at det er lettere å reversere. I randomiserte studier av venøs tromboembolisme har lavmolekylært heparin hatt minst sammenlignbar effekt og muligens lavere risiko for større blødning enn intravenøst UFH [6].

Farmakologi av betydning for håndteringen

UFH består av sulfaterte polysakkaridkjeder med varierende molekylvekt. Legemiddelet binder seg til antitrombin og forsterker antitrombins hemming av først og fremst faktor Xa og trombin. Hemming av trombin krever lengre heparinkjeder enn hemming av faktor Xa.

Den kliniske doseresponsen varierer betydelig både mellom og innen pasienter. UFH binder seg uspesifikt til plasmaproteiner, endotel, makrofager og platefaktor 4. Bindingen påvirkes av inflammasjonsgrad, akuttfaserespons, kroppssammensetning og antitrombinnivå. Dette forklarer hvorfor samme vektbaserte dose kan gi ulik laboratorieeffekt.

Effekten inntrer umiddelbart etter intravenøs bolus. Eliminasjonen er doseavhengig og skjer dels via en rask, metningsbar cellulær mekanisme, dels via langsommere renal eliminasjon. Den funksjonelle halveringstiden er vanligvis rundt 60 til 90 minutter ved terapeutiske doser, men kan være lengre ved høye doser. Kort halveringstid og mulighet for reversering med protamin gjør UFH nyttig hos ustabile og kritisk syke pasienter, samtidig som den store farmakodynamiske variasjonen krever hyppige kontroller [7].

Forberedelser før behandlingsstart

Bekreft indikasjon og behandlingsintensitet

Forordningen skal angi:

• klinisk indikasjon
• pasientens aktuelle vekt
• om bolus skal gis
• startdose i E/kg/time og omregnet dose i E/time
• valgt analyse, anti-Xa eller APTT
• målområde
• tidspunkt for første prøve
• hvilket doseringsnomogram som skal brukes
• fremgangsmåte ved blødning, prosedyre eller infusjonsavbrudd

Bruk ikke samme nomogram for alle indikasjoner. Fullintensiv behandling av akutt venøs tromboembolisme skiller seg fra regimer som brukes ved akutt koronarsyndrom, etter operasjon, etter trombolyse eller ved svært høy blødningsrisiko. Fraværet av et nasjonalt enhetlig svensk UFH-regime innebærer at lokale sykehusprosedyrer og laboratoriets validerte målområder må følges.

Klinisk vurdering

Vurder før oppstart:

• pågående eller nylig blødning
• nylig gjennomført kirurgi, lumbalpunksjon eller nevroaksial anestesi
• intrakraniell blødning, større iskemisk hjerneslag eller hodeskade
• ubehandlet alvorlig hypertensjon
• lever- og nyrefunksjon
• kjent koagulasjonsforstyrrelse
• tidligere HIT
• aktuell behandling med andre antikoagulasjonsmidler, platehemmere eller NSAID
• tidspunkt for siste dose lavmolekylært heparin eller direktevirkende oralt antikoagulasjonsmiddel
• kroppsvekt og eventuell rask vektendring

Aktiv alvorlig blødning og akutt HIT er kontraindikasjoner mot fortsatt UFH. Ved mistenkt aortadisseksjon skal antikoagulasjon ikke startes før diagnosen er vurdert.

Basisprøver

Ta om mulig prøver før første dose, men utsett ikke livreddende behandling ved ustabil tromboembolisme.

Prøver fra en heparinisert tilgang kan bli kontaminert. Prøvetaking bør skje perifert eller fra et separat lumen etter at infusjonen er stoppet kortvarig og tilstrekkelig volum er kassert i henhold til lokal prøvetakingsinstruks.

Dosering

Standardregime ved akutt venøs tromboembolisme

Det best etablerte vektbaserte startregimet er:

1. UFH 80 E/kg intravenøst som bolus.
2. Deretter UFH 18 E/kg/time som kontinuerlig intravenøs infusjon.
3. Første APTT eller anti-Xa etter 6 timer.
4. Videre doseendringer etter et validert vektbasert nomogram.

I den randomiserte Raschke-studien nådde 97 prosent av pasientene som fikk dette vektbaserte regimet terapeutisk terskel innen 24 timer, sammenlignet med 77 prosent med fast dose, 5 000 E bolus og 1 000 E/time. Residiverende tromboembolisme var hyppigere i gruppen med fast dose, men studien omfattet bare 115 pasienter og inkluderte både venøse og arterielle indikasjoner [2].

Korrekt startdose er sannsynligvis minst like viktig som den etterfølgende finjusteringen etter laboratorieverdier [1]. Et umotivert lavt dosert drypp kan gi mange timer med utilstrekkelig antikoagulasjon.

Når bolus bør reduseres eller utelates

Bolusdosen gir rask effekt, men også en tidlig konsentrasjonstopp. Vurder å redusere eller utelate bolus ved:

• aktiv, men kontrollert blødning
• nylig gjennomført større operasjon
• nylig gjennomført nevroaksial prosedyre
• nylig gjennomgått trombolyse
• svært lav kroppsvekt eller uttalt skrøpelighet
• trombocytopeni
• samtidig dobbel platehemming
• gjenværende effekt av annet antikoagulasjonsmiddel
• intracerebral patologi med høy blødningsrisiko

Det finnes ikke et godt validert universelt skjema for redusert intensitet. En forordning som bare angir «heparin uten bolus» er utilstrekkelig dersom målområde og justeringsalgoritme mangler. Følg en lokal indikasjonsspesifikk prosedyre og dokumenter hvorfor standardregimet er fraveket.

Doseringsnomogram

Et nomogram bør angi tiltak for hvert intervall av APTT eller anti-Xa:

• eventuell tilleggsbolus
• økning eller reduksjon i E/kg/time
• om infusjonen skal pauses
• pausens varighet
• når ny prøve skal tas

Nøyaktige justeringstrinn må samsvare med analysemetode, målområde og behandlingsintensitet. Et APTT-nomogram fra et annet sykehus må ikke kopieres uten laboratorievalidering. Vektbaserte justeringer er vanligvis mer hensiktsmessige enn faste endringer i E/time, særlig hos pasienter med ekstrem kroppsvekt [1].

Praktisk flytskjema

flowchart TD
A["Bekreft indikasjon,<br>vekt og blødningsrisiko"] --> B["Ta blodstatus, APTT,<br>INR og kreatinin"]
B --> C["Velg lokalt nomogram<br>og monitoreringsanalyse"]
C --> D["Gi forordnet bolus<br>og start infusjon"]
D --> E["Ta APTT eller anti-Xa<br>etter 6 timer"]
E -->|"Under mål"| F["Kontroller infusjon,<br>prøvetaking og siste dose"]
F --> G["Juster etter nomogram<br>og ta ny prøve etter 6 timer"]
E -->|"Innenfor mål"| H["Fortsett uendret<br>og ta ny prøve etter 6 timer"]
H --> I["To påfølgende<br>verdier innenfor mål"]
I --> J["Kontroll vanligvis<br>én gang per døgn"]
E -->|"Over mål"| K["Pause eller reduser etter<br>nomogram, vurder blødning"]
K --> L["Ny prøve etter protokoll,<br>vanligvis innen 6 timer"]

Monitorering

Anti-Xa

Anti-Xa måler plasmaets evne til å hemme faktor Xa i nærvær av heparin og er et mer direkte estimat av heparineffekten enn APTT.

Ved fullintensiv UFH-behandling brukes vanligvis:

• anti-Xa 0,30 til 0,70 E/ml

Intervallet er historisk etablert og allment akseptert, men støtten fra studier som direkte knytter intervallet til kliniske utfall, er begrenset [1]. Lavere målområder forekommer i lokale prosedyrer for særskilte høyrisikoindikasjoner, men disse kan ikke byttes ut med standardmålet for akutt venøs tromboembolisme.

Fordeler med anti-Xa:

• mindre påvirkning fra faktor VIII, fibrinogen, lupusantikoagulant og kontaktfaktormangel
• ofte kortere tid til mål
• færre prøver og doseendringer
• enklere standardisering mellom laboratorier

Ulemper:

• høyere analysekostnad og iblant lengre svartid
• påvirkning fra hemolyse, ikterus og uttalt lipemi
• interferens fra lavmolekylært heparin, fondaparinuks og direkte faktor Xa-hemmere
• resultatet påvirkes av analysens kalibrering og av om eksogent antitrombin tilsettes

En metaanalyse av ti studier med til sammen 6 677 pasienter fant ingen forskjell mellom anti-Xa- og APTT-styrt UFH-behandling med hensyn til blødning eller trombose [8]. Det finnes altså praktiske fordeler med anti-Xa, men ingen sikker klinisk overlegenhet.

I en prospektiv studie med historisk kontroll ble terapeutisk intervall nådd etter median 16 timer med anti-Xa, sammenlignet med 24 timer med APTT. Testene var diskordante i 49 prosent av parede prøver, men studien var ikke dimensjonert for å påvise forskjeller i blødning eller trombose [9]. Andre kohortstudier har også vist kortere tid til mål, flere verdier innenfor målområdet og færre dosejusteringer med anti-Xa [10,11].

APTT

APTT er tilgjengelig, rask og velkjent, men påvirkes av flere faktorer enn heparinkonsentrasjonen.

APTT kan forlenges uavhengig av UFH ved:

• lupusantikoagulant
• faktormangel i den indre koagulasjonsveien
• DIC
• alvorlig leversvikt
• massiv transfusjon
• gjenværende direkte trombinhemmer
• preanalytisk feil, for eksempel underfylt sitratrør

APTT kan være uventet kort ved:

• forhøyet faktor VIII
• høyt fibrinogen
• uttalt inflammasjon
• graviditet
• enkelte akutte trombotiske tilstander

Den historiske tommelfingerregelen 1,5 til 2,5 ganger kontrollverdien skal ikke brukes som universelt mål. Samme anti-Xa-nivå kan tilsvare svært ulike APTT-verdier avhengig av reagens og instrument. Laboratoriet bør kalibrere det lokale APTT-intervallet mot en heparinanalyse og revurdere intervallet etter bytte av reagens eller koagulasjonsinstrument [1].

Valg mellom APTT og anti-Xa

Etter nylig bruk av faktor Xa-hemmer kan en heparinkalibrert anti-Xa være målbar før UFH er startet. Dersom resultatet brukes til å styre infusjonen, kan UFH feilaktig bli redusert eller ikke gitt i det hele tatt. APTT påvirkes vanligvis mindre og kan derfor brukes i en overgangsfase inntil den orale faktor Xa-hemmeren anses å være eliminert [12].

Prøvetakingsintervall

Ta APTT eller anti-Xa:

• 6 timer etter oppstart
• 6 timer etter hver doseendring
• 6 timer etter gjenoppstart etter et betydelig avbrudd
• tidligere i henhold til lokal prosedyre etter en kraftig supraterapeutisk verdi
• én gang per døgn etter to påfølgende terapeutiske verdier
• umiddelbart ved blødning, trombose eller uventet klinisk forverring

Ved svært høy verdi skal infusjonen håndteres etter lokal prosedyre og ikke stå på i påvente av neste rutineprøve. Kontroller samtidig om prøven er tatt fra samme lumen som heparininfusjonen.

Spesielle pasientgrupper

Fedme

Standardregimet ved venøs tromboembolisme beregnes vanligvis ut fra faktisk kroppsvekt. Empiriske dosetak kan føre til underdosering, forsinket terapeutisk effekt og mange unødvendige dosejusteringer [1].

Evidensen ved svært høy kroppsvekt er imidlertid begrenset. I en retrospektiv studie avtok dosebehovet uttrykt i E/kg/time med økende kroppsvekt, samtidig som den absolutte dosen i E/time økte. Pasienter over 150 kg trengte i gjennomsnitt rundt 11,6 E/kg/time for stabil terapeutisk APTT, sammenlignet med 16 E/kg/time hos pasienter under 100 kg [13]. Dette tyder på at dosen ikke alltid øker lineært ved ekstrem kroppsvekt, men begrunner ikke rutinemessig et lavt dosetak.

En annen kohort av pasienter med vekt minst 100 kg fant tilsvarende tid til terapeutisk anti-Xa og tilsvarende sikkerhet når dosen ble beregnet ut fra henholdsvis faktisk og justert kroppsvekt [14]. En rimelig praktisk tilnærming er derfor:

• bruk faktisk kroppsvekt som utgangspunkt
• unngå ureflekterte lave dosetak
• kontroller første prøve etter 6 timer
• bruk et vektbasert justeringsnomogram
• vurder konsultasjon med farmasøyt eller hematolog ved ekstrem vekt

Lav kroppsvekt og høy alder

Dataene er begrensede. Lav vekt, høy alder, skrøpelighet og samtidig platehemming øker blødningsrisikoen. Den vektbaserte vedlikeholdsdosen kan brukes, men bolus bør vurderes særskilt og den kliniske overvåkingen intensiveres.

Nyresvikt

UFH har ingen fast dosereduksjon basert på estimert glomerulær filtrasjonshastighet. Ved uttalt nyresvikt kan eliminasjonen likevel være langsommere og blødningsrisikoen høyere. Titrer mot APTT eller anti-Xa og vurder hele den kliniske situasjonen. UFH er ofte et praktisk valg ved raskt varierende nyrefunksjon, fordi effekten kan følges, infusjonen stoppes og legemiddelet reverseres.

Graviditet

UFH passerer ikke placenta, men lavmolekylært heparin anbefales vanligvis fremfor UFH ved behandling av svangerskapsassosiert venøs tromboembolisme [5]. Dersom intravenøst UFH brukes, skal dosen titreres etter de samme laboratorieprinsippene, men svangerskapsrelatert høyt faktor VIII og fibrinogen kan forkorte APTT og gjøre anti-Xa mer informativ.

Manglende eller uventet laboratorierespons

Kontroller det enkle først

Ved lav verdi til tross for forordnet infusjon:

1. Bekreft at pumpen går og at tilgangen fungerer.
2. Kontroller legemiddelkonsentrasjon, doseenhet og programmert hastighet.
3. Kontroller om infusjonen har vært stengt av under transport, prøvetaking eller prosedyre.
4. Kontroller tidspunktet for siste doseendring og prøvetaking.
5. Vurder om prøven er tatt fra en heparinkontaminert eller feilaktig skylt tilgang.
6. Ta ny prøve perifert dersom resultatet ikke er klinisk rimelig.
7. Ta samtidig APTT og anti-Xa dersom diskrepansen vedvarer.

Infusjonsavbrudd er vanlige. I en sykehuskohort hadde 54 prosent minst ett lengre avbrudd under UFH-behandling, og bare 29 prosent av pasientene med terapeutisk APTT hadde ytterligere to påfølgende verdier innenfor samme intervall [15].

Heparinresistens og endret heparinrespons

Heparinresistens mangler en helt enhetlig definisjon. Et historisk kriterium er behov for mer enn 35 000 E per døgn, men dette er uegnet hos store pasienter, fordi en normal vektbasert dose lett kan overskride grensen.

Mekanismer omfatter:

• antitrombinmangel
• økt binding til akuttfaseproteiner
• økt heparinclearance
• høyt faktor VIII eller fibrinogen
• trombocytose og frigjøring av platefaktor 4
• omfattende inflammasjon eller kritisk sykdom
• store ekstrakorporale kretser, som ligger utenfor denne artikkelens hovedområde

Tolkning av parede prøver:

I en kohort var en uforholdsmessig høy APTT i forhold til anti-Xa assosiert med en høyere andel større blødning innen 21 dager, 9 prosent sammenlignet med 3 prosent, og høyere 30-dagersmortalitet, 14 prosent sammenlignet med 5 prosent [16]. Funnet viser en prognostisk assosiasjon, men beviser ikke at dosering etter anti-Xa bedrer utfallet.

Antitrombinaktivitet kan kontrolleres når både APTT og anti-Xa forblir lave til tross for verifisert høy UFH-tilførsel. Rutinemessig tilførsel av antitrombinkonsentrat ved vanlig medisinsk UFH-behandling er ikke evidensbasert. Diskuter med koagulasjonsspesialist om fortsatt eskalering, bytte til annet antikoagulasjonsmiddel eller målrettet antitrombinbehandling.

Komplikasjoner

Blødning

Blødningsrisikoen øker ved høy alder, nyre- eller leversvikt, nylig gjennomgått operasjon, trombocytopeni, samtidig platehemming, supraterapeutisk antikoagulasjon og manglende etterlevelse av nomogram. I kliniske VTE-studier er større blødning under UFH-behandling rapportert hos rundt 3 prosent, mens en sykehuskohort rapporterte 4,8 prosent [1,15].

Ved mistenkt alvorlig blødning:

1. Stopp UFH-infusjonen.
2. Vurder luftvei, respirasjon og sirkulasjon.
3. Lokaliser blødningen og iverksett mekanisk eller intervensjonell hemostase.
4. Ta blodstatus, APTT, INR, fibrinogen, kreatinin, blodtyping og forlikelighetsprøve.
5. Ta anti-Xa dersom den kan analyseres raskt, men avvent ikke svar ved livstruende blødning.
6. Gi protamin når rask reversering er nødvendig.
7. Korriger samtidig trombocytopeni, fibrinogenmangel eller annen koagulopati etter klinisk vurdering.
8. Gjenta APTT eller anti-Xa og vurder om ytterligere protamin er nødvendig.

Protamin

Protamin binder UFH og danner et inaktivt kompleks. Beregn dosen ut fra den mengden UFH som sannsynligvis fortsatt er til stede, ikke den totale døgndosen.

Praktisk beregning:

• 1 mg protamin nøytraliserer ca. 100 E UFH.
• Regn vanligvis med den mengden UFH som er gitt i løpet av de siste 2 til 3 timene.
• Ved kontinuerlig infusjon kan 25 mg være en rimelig første empirisk dose dersom nøyaktig tilført mengde er ukjent [1].
• Gi langsomt intravenøst, høyst 5 mg per minutt.
• Overskrid vanligvis ikke 50 mg som enkeltdose.
• Kontroller klinisk effekt og koagulasjonsprøver før eventuell ytterligere dose.

For rask eller for høy protamindose kan gi hypotensjon, bradykardi, pulmonal vasokonstriksjon og anafylaktoid reaksjon. Protamin har dessuten en egen antikoagulerende effekt ved overskudd [17].

Heparinindusert trombocytopeni

HIT er en immunmediert komplikasjon der antistoffer mot komplekser av platefaktor 4 og heparin aktiverer trombocytter og gir høy tromboserisiko. Tilstanden skal mistenkes ved:

• trombocyttfall over 50 prosent fra høyeste verdi etter heparinstart
• typisk debut dag 5 til 10
• tidligere debut ved heparineksponering i løpet av foregående måned
• ny venøs eller arteriell trombose
• hudnekrose ved heparininjeksjonsstedet
• akutt systemisk reaksjon etter intravenøs heparinbolus

Risikoen er høyere med UFH enn med lavmolekylært heparin. En metaanalyse, hovedsakelig av ortopedkirurgiske pasienter, anslo HIT-risikoen til 2,6 prosent med UFH og 0,2 prosent med lavmolekylært heparin [18]. Risikoen varierer imidlertid betydelig med populasjon og behandlingsvarighet.

Bruk 4T-skår før laboratorietesting. Et lavt 4T-resultat har svært høy negativ prediktiv verdi. I en metaanalyse var denne 99,8 prosent [19]. Ved lav sannsynlighet skal HIT-testing og empirisk alternativ antikoagulasjon normalt unngås.

Ved intermediær eller høy sannsynlighet:

• stopp all heparintilførsel, inkludert profylakse og heparinskyllinger
• bestill immunologisk HIT-test, supplert med funksjonell test der det er tilgjengelig
• start et ikke-heparinbasert antikoagulasjonsmiddel med mindre blødningsrisikoen gjør dette umulig
• bestill ultralyd eller annen diagnostikk ved mistenkt trombose
• gi ikke trombocyttransfusjon rutinemessig
• start ikke warfarin før trombocyttallet har tatt seg opp igjen

ASH anbefaler 4T-skår fremfor usystematisk klinisk vurdering og fraråder HIT-testing ved lav klinisk sannsynlighet [20].

Trombocytter bør kontrolleres regelmessig under UFH-behandling dersom eksponeringen varer i flere dager. Hos pasienter med intermediær eller høy HIT-risiko anbefaler internasjonale retningslinjer vanligvis kontroller fra dag 4 til dag 14 eller til heparinet seponeres. Ved heparineksponering i løpet av de siste 30 dagene bør kontrollene starte allerede første behandlingsdag [20].

Hyperkalemi og andre komplikasjoner

Heparin kan hemme aldosteronproduksjonen og bidra til hyperkalemi, særlig ved diabetes, nyresvikt, høyt utgangsnivå av kalium eller samtidig behandling med renin-angiotensin-aldosteron-hemmere. Evidensen er begrenset, men kontroll av kalium er rimelig dersom UFH-behandlingen fortsetter mer enn noen dager hos risikopasienter [21].

Langvarig heparinbehandling kan gi osteoporose og alopesi. Disse komplikasjonene er sjelden relevante ved kortvarig infusjon på sykehus, men bør tas i betraktning dersom UFH fortsetter i flere uker.

Overgang til annen antikoagulasjon

Vitamin K-antagonist

Ved behandling av akutt venøs tromboembolisme skal UFH og warfarin overlappe i minst 5 døgn, og UFH skal fortsette til INR har nådd minst 2,0. Den eldre anbefalingen om INR minst 2,0 i 24 timer brukes fortsatt enkelte steder, mens én enkelt terapeutisk INR aksepteres i andre protokoller. Følg lokalt behandlingsprogram [1].

Overlappingen er nødvendig fordi warfarin initialt senker protein C raskere enn protrombin og derfor ikke gir full antitrombotisk effekt de første døgnene.

Direktevirkende orale antikoagulasjonsmidler

Ved overgang fra UFH til apixaban eller rivaroksaban kan det orale legemiddelet normalt startes når infusjonen avsluttes, forutsatt at hemostasen er sikret og at preparatets behandlingsregime for den aktuelle indikasjonen følges.

Ved akutt venøs tromboembolisme krever dabigatran og edoksaban minst 5 døgn med forutgående parenteral antikoagulasjon før behandlingen startes. Ved bytte skal overlapping unngås med mindre den uttrykkelig inngår i en validert protokoll.

Midlertidig avbrudd før inngrep

Fordi UFH har kort halveringstid, kan infusjonen ofte stoppes 4 til 6 timer før en invasiv prosedyre. Tidspunktet må tilpasses blødningsrisiko, nyre- og leverfunksjon, dosenivå, siste laboratorieverdi og prosedyretype. Kontroller APTT eller anti-Xa før inngrepet når full normalisering er viktig, særlig før nevroaksial prosedyre.

Gjenoppstart skjer når tilstrekkelig hemostase foreligger. Ved høy postoperativ blødningsrisiko bør bolus vanligvis unngås.

Kvalitetssikring og oppfølging

UFH er et høyrisikolegemiddel. Sikker bruk krever standardiserte forordningsmaler, enhetlige infusjonskonsentrasjoner, tydelige nomogrammer og dokumentert håndtering av avbrudd.

En velfungerende lokal rutine bør inneholde:

• én standardkonsentrasjon for infusjon
• automatisk doseberegning ut fra verifisert vekt
• separat forordning av bolus og infusjon
• sperre mot sammenblanding av E/kg/time og E/time
• angitt målområde og monitoreringsanalyse
• automatisk rekvirering av kontrollprøve
• dokumentasjon av hvert infusjonsavbrudd
• varsel ved nylig bruk av faktor Xa-hemmer
• rutine for trombocyttkontroller og HIT-vurdering
• protaminrutine
• regelmessig gjennomgang av tid innenfor målområdet, blødninger og doseringsfeil

I klinisk hverdag er stabil antikoagulasjon vanskelig å opprettholde. En observasjonsstudie viste at pasientene i gjennomsnitt fikk fire ulike UFH-doser i løpet av de tre første behandlingsdøgnene, og at bare 7 prosent lå innenfor terapeutisk intervall fire påfølgende dager [15]. Spesialisert antikoagulasjonstjeneste, elektroniske nomogrammer og konsekvent prøvetaking kan derfor være minst like viktig som valget mellom APTT og anti-Xa. Retningslinjer anbefaler organiserte antikoagulasjonstjenester der slike kan tilbys [22].

Den daglige legevisitten bør revurdere:

• om indikasjonen fortsatt foreligger
• om UFH fortsatt er det beste preparatet
• blødningstegn og hemoglobinutvikling
• trombocyttall og HIT-risiko
• nyre- og leverfunksjon
• infusjonsavbrudd og siste doseendringer
• plan for overgang til langsiktig behandling
• kommende inngrep og tidspunkt for seponering

Kilder

1. Smythe MA et al. Guidance for the practical management of the heparin anticoagulants in the treatment of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2016. PMID: 26780745
2. Raschke RA et al. The weight-based heparin dosing nomogram compared with a standard care nomogram. A randomized controlled trial. Annals of Internal Medicine 1993. PMID: 8214998
3. Stevens SM et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest 2021. PMID: 34352278
4. Konstantinides SV et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society. European Heart Journal 2020. PMID: 31504429
5. Bates SM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances 2018. PMID: 30482767
6. Costantino G et al. Bleeding risk during treatment of acute thrombotic events with subcutaneous LMWH compared to intravenous unfractionated heparin: a systematic review. PLoS One 2012. PMID: 22984525
7. Samimi MN et al. Clinical guidance for unfractionated heparin dosing and monitoring in critically ill patients. Expert Opinion on Pharmacotherapy 2024. PMID: 38825778
8. Swayngim R et al. Comparison of clinical outcomes using activated partial thromboplastin time versus antifactor-Xa for monitoring therapeutic unfractionated heparin: a systematic review and meta-analysis. Thrombosis Research 2021. PMID: 34678527
9. Whitman-Purves E et al. Performance of Anti-Factor Xa Versus Activated Partial Thromboplastin Time for Heparin Monitoring Using Multiple Nomograms. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2018. PMID: 29212374
10. Guervil DJ et al. Activated partial thromboplastin time versus antifactor Xa heparin assay in monitoring unfractionated heparin by continuous intravenous infusion. Annals of Pharmacotherapy 2011. PMID: 21712506
11. Vandiver JW, Vondracek TG. A comparative trial of anti-factor Xa levels versus the activated partial thromboplastin time for heparin monitoring. Hospital Practice 2013. PMID: 23545756
12. Faust AC et al. Managing transitions from oral factor Xa inhibitors to unfractionated heparin infusions. American Journal of Health-System Pharmacy 2016. PMID: 27919873
13. George C et al. Unfractionated heparin dosing in obese patients. International Journal of Clinical Pharmacy 2020. PMID: 32140914
14. Ebied AM et al. Intravenous unfractionated heparin dosing in obese patients using anti-Xa levels. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2020. PMID: 31486963
15. Hylek EM et al. Challenges to the effective use of unfractionated heparin in the hospitalized management of acute thrombosis. Archives of Internal Medicine 2003. PMID: 12622610
16. Price EA et al. Discordant aPTT and anti-Xa values and outcomes in hospitalized patients treated with intravenous unfractionated heparin. Annals of Pharmacotherapy 2013. PMID: 23386070
17. Sokolowska E et al. The toxicology of heparin reversal with protamine: past, present and future. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology 2016. PMID: 27223896
18. Martel N et al. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 2005. PMID: 15985543
19. Cuker A et al. Predictive value of the 4Ts scoring system for heparin-induced thrombocytopenia: a systematic review and meta-analysis. Blood 2012. PMID: 22990018
20. Cuker A et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Advances 2018. PMID: 30482768
21. Amdetsion GY et al. Heparin-induced hyperkalemia, can LMWH cause hyperkalemia? A systematic review. EJHaem 2023. PMID: 38024642
22. Witt DM et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Advances 2018. PMID: 30482765