Sammendrag
Farmakogenetikk beskriver hvordan genetisk variasjon påvirker legemidlenes farmakokinetikk, farmakodynamikk, effekt og toksisitet. For et begrenset, men voksende antall kombinasjoner av gen og legemiddel finnes validerte sammenhenger mellom genotype, klinisk utfall og en konkret anbefaling om håndtering. De best dokumenterte eksemplene er CYP2C19 og klopidogrel, CYP2D6 og kodein, tramadol samt tamoksifen, TPMT eller NUDT15 og tiopuriner, DPYD og fluoropyrimidiner, HLA-B*57:01 og abakavir, HLA-B*15:02 samt HLA-A*31:01 og karbamazepin, HLA-B*58:01 og allopurinol, CYP2C9 sammen med VKORC1 og warfarin samt SLCO1B1 og simvastatin [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Internasjonale doseringsanbefalinger publiseres av Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), som oversetter genotype til fenotype og angir tiltak per fenotype [10], [11], [12]. Analysen forutsetter standardisert nomenklatur, en definert klinisk problemstilling og at funnets funksjonelle betydning er fastslått; varianter med uklar funksjon kan ikke alene styre ordinasjonen. I Sverige har DPYD-testing før fluoropyrimidinbehandling vært anbefalt siden 2020, TPMT-bestemmelse før tiopuriner har vært brukt rutinemessig siden begynnelsen av 2000-tallet, og bredere panelbasert farmakogenomikk bygges ut innenfor Genomic Medicine Sweden [13-16].
Grunnprinsipper
Farmakogenetisk testing besvarer et avgrenset spørsmål: har pasienten en variant som på en dokumentert måte endrer eksponering, effekt eller bivirkningsrisiko for et spesifikt legemiddel? Testen er som regel genotyping av enkelte kjente varianter eller et panel, ikke sekvensering av hele genet. Resultatet rapporteres som diplotype (for eksempel CYP2C19*1/*2) og oversettes til en forutsagt fenotype, for eksempel normal, intermediær, langsom eller ultrarask metaboliserer [11,12].
Før et resultat påvirker ordinasjonen, må alle leddene mellom analysefunn og behandlingsbeslutning være dokumentert:
- Den analyserte varianten skal være identifisert og funksjonen klassifisert.
- Variantens betydning for det aktuelle legemidlet skal være fastslått.
- Funnet skal kunne knyttes til et klinisk relevant utfall, det vil si effekt eller toksisitet.
- Det skal finnes en konkret anbefaling om legemiddelvalg eller dose.
- Anbefalingen skal veies mot pasientens øvrige kliniske forutsetninger.
Genetiske analyser identifiserer også varianter av uklar betydning, inkludert varianter som forekommer i normalbefolkningen. Slike funn skal ikke likestilles med sikre klinisk betydningsfulle varianter. En negativ test utelukker heller ikke risiko, siden sjeldne varianter kan mangle i panelet og en pasient med et uvanlig funksjonstap da feilaktig klassifiseres som normal [9]. Ved uklar analyse eller tolkning bør klinisk farmakologi eller klinisk genetikk kontaktes, og genetisk veiledning vurderes når resultatet kan få konsekvenser for pasienten eller familien.
CPIC-retningslinjene er bevisst utformet for situasjonen der genotypen allerede er kjent: de angir hvordan et foreliggende resultat skal brukes, ikke hos hvem testing skal bestilles [1,10]. Beslutningen om å bestille analyse styres derfor av lokale behandlingsprogram, legemiddelmyndighetenes produktinformasjon og nasjonale anbefalinger.
Mekanismer
Genetisk variasjon kan påvirke både mengden av et protein og dets funksjon. Varianter i gener som koder for legemiddelmetaboliserende enzymer eller transportproteiner, påvirker først og fremst farmakokinetikken, mens varianter i legemidlets målprotein vanligvis påvirker farmakodynamikken. Begge mekanismene kan endre sannsynligheten for behandlingseffekt, utilstrekkelig effekt eller toksisitet.
Farmakokinetiske effekter
Farmakokinetiske prosesser bestemmer legemiddelkonsentrasjonen ved målproteinet. Genetisk endret metabolisme eller transport kan derfor gi høyere eller lavere eksponering tross samme administrerte dose.
| Mekanisme | Konsekvens | Klinisk eksempel |
|---|---|---|
| Redusert eller opphevet enzymaktivitet | Redusert eliminasjon og høyere eksponering for et aktivt legemiddel | DPYD-varianter med nedsatt funksjon gir høyere eksponering for 5-fluorouracil og kraftig økt toksisitetsrisiko [5,17] |
| Redusert bioaktivering av et prodrug | Lavere konsentrasjon av aktiv metabolitt og dårligere effekt | CYP2C19*2 og *3 gir mangelfull bioaktivering av klopidogrel og redusert platehemmende effekt [1] |
| Økt enzymaktivitet | Raskere bioaktivering eller raskere eliminasjon | Ultrarask CYP2D6-fenotype, ofte ved genduplikasjon, gir høye morfinnivåer etter kodein [2,12] |
| Endret transport | Økt systemisk eksponering | SLCO1B1 c.521T>C reduserer hepatisk opptak av statiner og øker risikoen for muskelsymptomer [9,18] |
| Nedsatt nedbrytning av aktive metabolitter | Akkumulering av cytotoksiske metabolitter | NUDT15-varianter reduserer nedbrytningen av tiopurinnukleotider og gir myelosuppresjon [4,19] |
Effekten avhenger også av om legemidlet administreres i aktiv form eller krever bioaktivering. Nedsatt enzymfunksjon øker toksisiteten av et allerede aktivt legemiddel, men reduserer effekten av et prodrug. Kopitallsvariasjon har særlig betydning for CYP2D6, der delesjon av genet (CYP2D6*5) gir et allel uten funksjon, og duplikasjon av et fungerende allel øker aktiviteten [12].
Farmakodynamiske effekter
Farmakodynamiske varianter påvirker hvordan legemiddelkonsentrasjonen omsettes i ønskede eller uønskede effekter. Varianten kan finnes i det tilsiktede målproteinet eller i et protein som gjør pasienten særlig følsom for en bivirkning. Warfarin illustrerer samspillet: CYP2C9 bestemmer omsetningen og VKORC1 koder for legemidlets målprotein, og genotype i disse to genene sammen med kliniske faktorer forklarer en betydelig del av variasjonen i vedlikeholdsdose [7].
Immunmedierte reaksjoner
HLA-assosierte reaksjoner utgjør en egen mekanismegruppe. Her påvirkes verken metabolisme eller målprotein; i stedet presenteres legemidlet eller dets metabolitt for T-celler på en måte som utløser en immunologisk overfølsomhetsreaksjon. Sammenhengene er ofte svært sterke, med risikoøkninger på én eller to tierpotenser, men den absolutte risikoen hos bærere er likevel moderat, noe som gir høye negative, men lave positive prediktive verdier. Screening før abakavir er det tydeligste eksempelet: i en randomisert studie med 1 956 pasienter var 5,6 prosent HLA-B*57:01-positive, og screening med utelukkelse av bærere eliminerte immunologisk verifisert overfølsomhet, med negativ prediktiv verdi 100 prosent og positiv prediktiv verdi 47,9 prosent [20].
Nomenklatur og tolkning av prøvesvar
Standardiserte termer er en forutsetning for at prøvesvar skal kunne tolkes likeartet. CPIC har utarbeidet konsensustermer for allelfunksjon og fenotype, og en egen konsensus beskriver hvordan CYP2D6-genotype oversettes til fenotype via et aktivitetspoengsystem [11,12].
| Begrep | Betydning |
|---|---|
| Allel med normal funksjon | Referansefunksjon, betegnes ofte *1 |
| Allel med nedsatt funksjon | Delvis bevart funksjon, gis aktivitetsverdi 0,5; for CYP2D6*10 er verdien senket til 0,25 |
| Allel uten funksjon | Ingen målbar funksjon, aktivitetsverdi 0 |
| Diplotype | Pasientens to alleler, for eksempel CYP2C9*1/*3 |
| Aktivitetspoeng | Summen av allelenes aktivitetsverdier, brukes for CYP2D6 og CYP2C9 |
| Normal metaboliserer | Forventet normal omsetning |
| Intermediær metaboliserer | Nedsatt omsetning, ofte ett allel uten funksjon; for CYP2D6 tilsvarer det aktivitetspoeng 0,25 til 1 |
| Langsom metaboliserer | Kraftig nedsatt eller opphevet omsetning |
| Ultrarask metaboliserer | Økt omsetning, vanligvis ved genduplikasjon |
| Ubestemmelig fenotype | Alleler med ukjent eller usikker funksjon, ingen anbefaling kan gis |
For transportører og HLA brukes andre betegnelser. SLCO1B1 klassifiseres som økt, normal, nedsatt eller kraftig nedsatt funksjon, og HLA-resultater rapporteres som forekomst eller fravær av et risikoallel [9,21].
Allelfrekvenser skiller seg mellom grupper med ulik genetisk opprinnelse, noe som påvirker hvor ofte et funn forventes, og hvilke varianter et panel bør omfatte. Tolkningen av et enkelt prøvesvar skal imidlertid alltid baseres på funksjonen til den påviste genotypen, ikke på opprinnelse som erstatning for analyse [6,19].
Klinisk etablerte kombinasjoner av gen og legemiddel
CYP2C19 og klopidogrel
Klopidogrel er et prodrug som bioaktiveres av CYP2C19. Intermediære og langsomme metaboliserere danner mindre aktiv metabolitt, har høyere gjenværende blodplateaktivitet og økt risiko for iskemiske hendelser [1]. I en metaanalyse av 9 685 klopidogrelbehandlede pasienter, hovedsakelig etter perkutan koronar intervensjon, var risikoen for kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag økt både hos bærere av ett allel med nedsatt funksjon (risikoratio 1,55; 95 prosent konfidensintervall 1,11 til 2,17) og av to slike alleler (1,76; 1,24 til 2,50). For stenttrombose var risikoratioene henholdsvis 2,67 og 3,97. Omkring 26 prosent av pasientene bar ett og 2,2 prosent to alleler med nedsatt funksjon [22].
CPIC anbefaler at klopidogrel unngås hos intermediære og langsomme metaboliserere ved akutt koronarsyndrom eller perkutan koronar intervensjon, og at prasugrel eller tikagrelor brukes i stedet hvis kontraindikasjon ikke foreligger. Ved nevrovaskulær indikasjon gjelder en tilsvarende, men svakere anbefaling. Normale metaboliserere gis standarddose 75 mg daglig [1].
To randomiserte studier belyser strategiene. POPular Genetics randomiserte 2 488 pasienter med ST-elevasjonsinfarkt til genotypestyrt nedtrapping eller rutinebehandling med tikagrelor eller prasugrel; den genotypestyrte strategien var likeverdig for det kombinerte utfallet og ga mindre blødning (9,8 mot 12,5 prosent; risikoratio 0,78) [23]. TAILOR-PCI randomiserte 5 302 pasienter til genotypestyrt opptrapping eller konvensjonell klopidogrelbehandling; blant bærere av alleler uten funksjon inntraff primært utfall hos 4,0 mot 5,9 prosent, en forskjell som ikke var statistisk signifikant (risikoratio 0,66; 0,43 til 1,02) [24]. Europeiske retningslinjer anbefaler derfor ikke rutinemessig genotyping ved akutt koronarsyndrom, men genotypestyrt nedtrapping til klopidogrel kan vurderes hos utvalgte pasienter [1,25].
CYP2D6 og kodein, tramadol samt tamoksifen
Kodein og tramadol bioaktiveres av CYP2D6 til henholdsvis morfin og O-desmetyltramadol. Langsomme metaboliserere får utilstrekkelig analgetisk effekt, mens ultraraske metaboliserere risikerer høye opioidkonsentrasjoner med respirasjonsdepresjon. CPIC anbefaler at begge legemidlene unngås i disse to fenotypegruppene, og at et annet analgetikum velges. Intermediære metaboliserere kan gis normaldose, men skal følges med tanke på utilstrekkelig effekt. For hydrokodon mangler tilstrekkelig evidens for doseendring, og for oksykodon og metadon gis ingen anbefaling ut fra CYP2D6 [2].
Tamoksifen omdannes av CYP2D6 til endoksifen, som har kraftigere antiøstrogen effekt enn modersubstansen. Langsomme metaboliserere har lavere endoksifenkonsentrasjon og i flere studier høyere tilbakefallsrisiko. CPIC anbefaler derfor aromatasehemmer i stedet for tamoksifen hos langsomme metaboliserere, og at alternativ endokrin behandling vurderes hos intermediære metaboliserere. Hvis aromatasehemmer er kontraindisert, kan tamoksifen 40 mg daglig vurderes, noe som øker endoksifenkonsentrasjonen. Samtidig behandling med sterke eller moderate CYP2D6-hemmere bør unngås, siden den fenotypisk etterligner langsom metabolisme [3].
TPMT, NUDT15 og tiopuriner
Tiopuriner brukes ved akutt lymfatisk leukemi og ved inflammatoriske og autoimmune sykdommer. TPMT katalyserer nedbrytningen av tiopuriner, og NUDT15 bryter ned aktive tiopurinnukleotider; nedsatt funksjon i ett av genene gir uttalt myelosuppresjon ved standarddose [4,19]. Omkring 90 prosent av pasientene er normale metaboliserere for begge genene. Varianter i TPMT er vanligst i europeiske populasjoner, mens NUDT15-varianter er vanligere i østasiatiske og latinamerikanske populasjoner samt hos personer med amerindiansk genetisk opprinnelse [4,19].
I den oppdaterte retningslinjen angis anbefalingene per legemiddel og indikasjon. Intermediære metaboliserere tolererer i gjennomsnitt omkring 60 prosent av standarddosen, med betydelig spredning mellom pasienter (omtrent 30 til 80 prosent), og langsomme metaboliserere krever kraftig redusert dose, i størrelsesorden en tifoldig reduksjon med sjeldnere administrering, eller bytte til et annet preparat. Ved ikke-maligne indikasjoner, der alternativer finnes, anbefales et annet immunsupprimerende legemiddel i stedet for redusert tiopurindose til langsomme metaboliserere. Pasienter som er intermediære metaboliserere for begge genene, trenger ytterligere dosereduksjon [19]. Genotypen styrer startdosen; videre dosejustering skjer deretter med blodstatuskontroller og om nødvendig metabolittmåling [4,19].
DPYD og fluoropyrimidiner
Dihydropyrimidindehydrogenase, kodet av DPYD, står for nedbrytningen av 5-fluorouracil og kapecitabin. Nedsatt eller opphevet enzymaktivitet gir akkumulering av cytotoksiske metabolitter med alvorlig og noen ganger dødelig toksisitet [5]. CPIC bruker et aktivitetspoengsystem basert på fire klinisk etablerte varianter: c.1905+1G>A (DPYD*2A), c.1679T>G, c.2846A>T og c.1129-5923C>G, som i praksis genotypes via c.1236G>A [5,26].
En nederlandsk prospektiv studie med 1 103 evaluerbare pasienter viste at 8 prosent var heterozygote bærere, og at dosereduksjon etter retningslinje ga akseptabel sikkerhet; for DPYD*2A og c.1679T>G var 50 prosent dosereduksjon tilstrekkelig, mens bærere av c.1236G>A og c.2846A>T muligens trenger større reduksjon enn 25 prosent [17]. Dosen skal deretter titreres oppover hvis de første behandlingssyklusene tolereres godt, slik at effekten ikke går tapt [5].
HLA-B*57:01 og abakavir
Overfølsomhetsreaksjon mot abakavir er sterkt knyttet til HLA-B*57:01. Prospektiv screening med utelukkelse av bærere eliminerte immunologisk verifisert overfølsomhet i en randomisert studie, og klinisk diagnostisert reaksjon ble redusert fra 7,8 til 3,4 prosent [20]. CPIC anbefaler at abakavir ikke gis til HLA-B*57:01-positive pasienter, og testing før oppstart er etablert standard i hiv-behandlingen [6,21]. Dette er eksempelet som tydeligst viser at en farmakogenetisk test kan forhindre en spesifikk legemiddeltoksisitet.
HLA-B*15:02, HLA-A*31:01 og karbamazepin
HLA-B*15:02 er sterkt assosiert med Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse ved behandling med karbamazepin, en sammenheng som først ble beskrevet hos han-kinesere [27]. HLA-A*31:01, som forekommer hos omkring 2 til 5 prosent i nordeuropeiske populasjoner, er i stedet assosiert med makulopapulært eksantem, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer samt alvorlige blemmedannende reaksjoner; forekomst av allelet økte risikoen fra 5,0 til 26,0 prosent i en europeisk studie [28].
CPIC anbefaler at karbamazepin unngås hos behandlingsnaive pasienter som er HLA-B*15:02-positive, og at samme prinsipp anvendes for okskarbazepin. Hos HLA-A*31:01-positive behandlingsnaive pasienter bør karbamazepin unngås hvis alternativer finnes; hvis alternativer mangler, kan behandling gis med tettere klinisk kontroll og umiddelbar seponering ved hudreaksjon. Reaksjonene opptrer vanligvis innen de første fire til tjueåtte dagene, og pasienter som har brukt legemidlet i mer enn tre måneder uten hudreaksjon, har svært lav gjenværende risiko [8].
HLA-B*58:01 og allopurinol
Allopurinol er en vanlig årsak til alvorlige kutane legemiddelreaksjoner. I den opprinnelige kasus-kontrollstudien bar samtlige 51 pasienter med allopurinolutløst alvorlig kutan reaksjon HLA-B*58:01, mot 15 prosent av allopurinoltolerante kontroller [29]. CPIC anbefaler at allopurinol ikke brukes hos HLA-B*58:01-positive pasienter [30,31]. Amerikanske retningslinjer for gikt anbefaler målrettet testing før oppstart hos pasienter med sørøstasiatisk opprinnelse, for eksempel han-kinesisk, koreansk eller thailandsk, samt hos afroamerikanske pasienter, men ikke generell testing av alle, siden allelfrekvensen i europeiske og latinamerikanske populasjoner er lav. Uavhengig av genotype anbefales lav startdose av allopurinol, høyst 100 mg daglig og lavere ved nedsatt nyrefunksjon, med gradvis opptitrering mot en uratmålverdi under 6 mg per desiliter, tilsvarende omtrent 360 mikromol per liter [32].
CYP2C9, VKORC1 og warfarin
Warfarins dosebehov påvirkes av CYP2C9, som metaboliserer den aktive S-enantiomeren, og av VKORC1, som koder for målproteinet. CPIC anbefaler at dosen beregnes med en validert farmakogenetisk algoritme som inkluderer VKORC1 c.-1639G>A samt CYP2C9*2 og *3, siden slike algoritmer forutsier stabil dose bedre enn rent kliniske algoritmer og fast dosering. Hos pasienter med genotype som taler for langsom CYP2C9-metabolisme, særlig i kombinasjon med økt warfarinfølsomhet, kan et annet oralt antikoagulantium vurderes. CYP4F2*3 begrunner en doseøkning på 5 til 10 prosent. Påvises CYP2C9*5, *6, *8 eller *11, skal den beregnede dosen senkes med 15 til 30 prosent per variantallel, og hos afroamerikanske pasienter med rs12777823 A/G eller A/A anbefales ytterligere 10 til 25 prosent dosereduksjon; disse allelene skal det tas særlig hensyn til hos pasienter med afrikansk opprinnelse, siden de vanlige algoritmene ikke inneholder dem [7].
Resultatene fra randomiserte studier er ikke entydige. EU-PACT viste høyere andel tid innenfor terapeutisk område med genotypestyrt dosering i de første tolv ukene (67,4 mot 60,3 prosent) [33], GIFT viste færre hendelser i et kombinert utfall av større blødning, international normalized ratio minst 4, venøs tromboembolisme eller død (10,8 mot 14,7 prosent; relativ risiko 0,73) [34], mens COAG ikke fant noen forskjell mot en klinisk algoritme og registrerte dårligere utfall hos svarte pasienter da algoritmen bare omfattet CYP2C9*2 og *3 [35]. Forskjellene illustrerer at sammenligningsalternativet og hvilke alleler som analyseres, er avgjørende for nytten.
SLCO1B1, ABCG2, CYP2C9 og statiner
SLCO1B1 koder for transportøren OATP1B1, som står for hepatisk opptak av samtlige statiner. Varianten c.521T>C (rs4149056) reduserer transportfunksjonen og øker den systemiske eksponeringen. I en genomdekkende assosiasjonsstudie blant pasienter som ble behandlet med simvastatin 80 mg daglig, var oddsratioen for myopati 4,5 per kopi av risikoallelet og 16,9 for homozygote bærere, og mer enn 60 prosent av myopatitilfellene kunne tilskrives varianten [18].
CPIC anbefaler at en annen statin velges ved nedsatt SLCO1B1-funksjon, og at dosen begrenses til under 20 mg daglig hvis simvastatin likevel vurderes som begrunnet; ved kraftig nedsatt funksjon skal en annen statin velges. For øvrige statiner angis høyeste anbefalte dose per fenotype. ABCG2 med kraftig nedsatt funksjon begrunner rosuvastatin høyst 20 mg som startdose, og CYP2C9-fenotype styrer dosen av fluvastatin [9]. Anbefalingene gjelder først og fremst nyoppstart eller doseendring. En pasient som allerede står på uendret statindose uten muskelsymptomer, kan som regel fortsette: ved moderat risiko etter genotype og dose kreves minst fire ukers symptomfri behandling, ved høy risiko minst ett år [9].
Dosering ved etablerte farmakogenetiske funn
| Gen og legemiddel | Fenotype eller genotype | Anbefalt tiltak | Kilde |
|---|---|---|---|
| CYP2C19 og klopidogrel | Normal, rask eller ultrarask metaboliserer | Standarddose 75 mg daglig | [1] |
| CYP2C19 og klopidogrel | Intermediær eller langsom metaboliserer ved akutt koronarsyndrom eller perkutan koronar intervensjon | Unngå klopidogrel, velg prasugrel eller tikagrelor i standarddose | [1] |
| CYP2D6 og kodein eller tramadol | Langsom metaboliserer, aktivitetspoeng 0 | Unngå, velg et annet analgetikum | [2] |
| CYP2D6 og kodein eller tramadol | Ultrarask metaboliserer, aktivitetspoeng over 2,25 | Unngå, risiko for alvorlig toksisitet | [2] |
| CYP2D6 og kodein eller tramadol | Intermediær metaboliserer, aktivitetspoeng 0,25 til 1 | Normaldose etter produktinformasjonen, men følg effekten og bytt analgetikum ved utilstrekkelig respons | [2] |
| CYP2D6 og tamoksifen | Langsom metaboliserer | Aromatasehemmer i stedet for tamoksifen; ved kontraindikasjon kan tamoksifen 40 mg daglig vurderes | [3] |
| CYP2D6 og tamoksifen | Intermediær metaboliserer | Vurder aromatasehemmer, hos premenopausale kvinner i kombinasjon med ovariell suppresjon | [3] |
| TPMT eller NUDT15 og tiopuriner | Intermediær metaboliserer | Redusert startdose, i gjennomsnitt omkring 60 prosent av standarddose (spredning 30 til 80 prosent), deretter titrering | [19] |
| TPMT eller NUDT15 og tiopuriner | Langsom metaboliserer | Kraftig dosereduksjon, i størrelsesorden tifoldig, med sjeldnere administrering; ved ikke-malign indikasjon et annet immunsupprimerende preparat | [4,19] |
| TPMT og NUDT15, tiopuriner | Intermediær metaboliserer for begge genene | Ytterligere dosereduksjon sammenlignet med intermediær metaboliserer for ett gen | [19] |
| DPYD og 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoeng 1, heterozygot for allel uten funksjon eller to alleler med nedsatt funksjon | Halvert startdose, deretter titrering etter toleranse | [5,17] |
| DPYD og 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoeng 1,5, heterozygot for allel med nedsatt funksjon | Redusert startdose: 50 prosent av standarddose ved forsiktig strategi, 75 prosent av standarddose ved effektrettet strategi | [5] |
| DPYD og 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoeng 0,5 | Unngå fluoropyrimidin; hvis alternativer mangler, kan kraftig redusert dose, minst 75 prosent reduksjon, gis med tidlig konsentrasjonsbestemmelse | [5] |
| DPYD og 5-fluorouracil eller kapecitabin | Aktivitetspoeng 0 | Unngå fluoropyrimidin; doseanbefaling mangler | [5] |
| HLA-B*57:01 og abakavir | Positiv | Ikke gi abakavir | [6,21] |
| HLA-B*15:02 og karbamazepin eller okskarbazepin | Positiv, behandlingsnaiv | Unngå legemidlet | [8] |
| HLA-A*31:01 og karbamazepin | Positiv, behandlingsnaiv | Unngå hvis alternativer finnes, ellers tettere kontroll og umiddelbar seponering ved hudreaksjon | [8] |
| HLA-B*58:01 og allopurinol | Positiv | Velg annen uratsenkende behandling | [30,31] |
| CYP2C9 og VKORC1, warfarin | Kjent genotype | Beregn dose med validert farmakogenetisk algoritme; vurder et annet antikoagulantium ved langsom metabolisme med økt følsomhet | [7] |
| SLCO1B1 og simvastatin | Nedsatt funksjon | Velg en annen statin; hvis simvastatin likevel brukes, under 20 mg daglig | [9] |
| SLCO1B1 og simvastatin | Kraftig nedsatt funksjon | Velg en annen statin | [9] |
| ABCG2 og rosuvastatin | Kraftig nedsatt funksjon | Startdose høyst 20 mg daglig | [9] |
Tabellen oppsummerer retningen i anbefalingene. Gjeldende versjon av den enkelte retningslinjen skal konsulteres før ordinasjon, siden dosegrenser og fenotypeinndeling oppdateres.
Preemptiv panelgenotyping
Et alternativ til analyse før enkelte legemidler er å genotype et panel på forhånd og lagre resultatet for framtidige ordinasjoner. Den europeiske PREPARE-studien klusterrandomiserte behandlingsenheter i sju land, med i alt 6 944 pasienter, til behandling styrt av et panel med 12 farmakogener eller til rutinebehandling. Blant pasienter med et handlingsbart resultat for det aktuelle legemidlet inntraff klinisk relevant legemiddelbivirkning hos 21,0 prosent i den genotypestyrte gruppen mot 27,7 prosent i kontrollgruppen (oddsratio 0,70; 0,54 til 0,91) [36].
Preemptiv testing forutsetter at resultatet er tilgjengelig når det trengs. Erfaringene fra DPYD-testing viser hvor avgjørende dette er: i en svensk serie fikk fire av fem variantbærere som startet full dose i påvente av prøvesvar, alvorlige bivirkninger [13]. Resultater av varig relevans må derfor være elektronisk tilgjengelige og synlige ved framtidige ordinasjoner, ikke bare dokumentert i et enkeltstående journalnotat [14].
Svensk praksis
I Sverige har TPMT-bestemmelse før tiopurinbehandling vært brukt i rutinemessig helsetjeneste siden begynnelsen av 2000-tallet; ved ett av laboratoriene var TPMT-status bestemt hos mer enn 12 000 individer fram til 2015 [15]. Testing av DPD-aktivitet eller DPYD-genotype før fluoropyrimidinbehandling har vært anbefalt siden 2020. I en rapportert serie med 368 pasienter som var planlagt for behandling med 5-fluorouracil, ble varianter forenlige med nedsatt DPD-aktivitet påvist hos 28 pasienter, det vil si 8 prosent, noe som tilsvarte forventet frekvens; disse pasientene tolererte behandlingen når dosen ble redusert etter retningslinje, og forhåndstesting ble beregnet å være kostnadsbesparende [13].
Bredere farmakogenomikk bygges ut nasjonalt i Sverige innenfor Genomic Medicine Sweden, der en arbeidsgruppe for farmakogenomikk arbeider med genotyper knyttet til alvorlig legemiddeltoksisitet og manglende effekt, og med de infrastrukturspørsmålene som kreves for innføring i helsetjenesten [14,16]. HLA-B*57:01 før abakavir er etablert praksis innen hiv-behandlingen.
Begrensninger og fallgruver
Farmakogenetisk testing bør innføres som del av en fastsatt behandlingsprosess, ikke som en frittstående laboratorieprøve. Virksomheten må klargjøre indikasjon, analysens omfang og måleusikkerhet, hvordan resultatet omsettes i ordinasjon og oppfølging, samt hvem som har ansvar for bestilling, tolkning og behandlingsbeslutning.
| Område | Spørsmål som bør besvares før innføring |
|---|---|
| Indikasjon | I hvilke kliniske situasjoner skal testing vurderes? |
| Analysens omfang | Hvilke varianter inngår, og hvilke klinisk relevante varianter overses? |
| Tolkning | Hvordan oversettes diplotype til fenotype, og hvilken retningslinjeversjon brukes? |
| Ansvar | Hvem bestiller, tolker og tar legemiddelbeslutningen? |
| Svartid | Er resultatet tilgjengelig før behandlingen starter? |
| Dokumentasjon | Hvor registreres resultat, vurdering og endret ordinasjon? |
| Oppfølging | Hvordan følges effekt, bivirkninger og videre dosebehov? |
| Behandlingsovergang | Hvordan overføres informasjonen til mottakende behandlingsenhet? |
Flere begrensninger bør tas i betraktning i den enkelte vurderingen. Genotypen forklarer bare en del av variasjonen i legemiddelrespons; etterlevelse, interaksjoner, nyre- og leverfunksjon, alder, vekt og komorbiditet er fortsatt avgjørende faktorer. Ved mistanke om manglende effekt er utilstrekkelig etterlevelse og legemiddelinteraksjoner vanligere forklaringer enn genetisk variasjon, og en gjennomført genetisk analyse erstatter ikke legemiddelanamnese og interaksjonskontroll. Samtidig behandling med en potent enzymhemmer kan dessuten gjøre en genotypisk normal metaboliserer funksjonelt langsom, noe som er særlig relevant for CYP2D6 og tamoksifen [3].
Videre gjelder anbefalingene som regel startdose og preparatvalg, ikke den videre titreringen, som styres av klinisk effekt, laboratoriekontroller og om nødvendig konsentrasjonsbestemmelse [19]. Et negativt panel utelukker ikke sjeldne funksjonstap [9], og varianter av uklar betydning skal ikke føre til empirisk doseendring. Hvis avvikende dosering velges, bør begrunnelsen angis i ordinasjonen, noe som letter farmasøytisk gjennomgang og reduserer risikoen for at et tilsiktet avvik feiltolkes som en feil. Mangler virksomheten validert analyse, definert tolkningsmodell eller tydelig ansvarsfordeling, bør resultatet ikke brukes som eneste grunnlag for doseendring eller legemiddelbytte.
Kilder
- Lee CR, Luzum JA, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2C19 Genotype and Clopidogrel Therapy: 2022 Update. Clin Pharmacol Ther 2022. PMID: 35034351
- Crews KR, Monte AA, Huddart R, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT Genotypes and Select Opioid Therapy. Clin Pharmacol Ther 2021. PMID: 33387367
- Goetz MP, Sangkuhl K, Guchelaar HJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and Tamoxifen Therapy. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 29385237
- Relling MV, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update. Clin Pharmacol Ther 2019. PMID: 30447069
- Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 29152729
- Martin MA, Hoffman JM, Freimuth RR, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guidelines for HLA-B Genotype and Abacavir Dosing: 2014 update. Clin Pharmacol Ther 2014. PMID: 24561393
- Johnson JA, Caudle KE, Gong L, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2017. PMID: 28198005
- Phillips EJ, Sukasem C, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for HLA Genotype and Use of Carbamazepine and Oxcarbazepine: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther 2018. PMID: 29392710
- Cooper-DeHoff RM, Niemi M, Ramsey LB, et al. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and Statin-Associated Musculoskeletal Symptoms. Clin Pharmacol Ther 2022. PMID: 35152405
- Relling MV, Klein TE. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin Pharmacol Ther 2011. PMID: 21270786
- Caudle KE, Dunnenberger HM, Freimuth RR, et al. Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results: consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Genet Med 2017. PMID: 27441996
- Caudle KE, Sangkuhl K, Whirl-Carrillo M, et al. Standardizing CYP2D6 Genotype to Phenotype Translation: Consensus Recommendations from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics Working Group. Clin Transl Sci 2020. PMID: 31647186
- Schultz A, Kohnke H, Wadelius M, Nygren P. New recommendation on pharmacogenetic screening prior to 5-fluorouracil based cancer treatment: Swedish experience indicates less adverse effects and healthcare cost savings. Lakartidningen 2021. PMID: 34498246
- Eliasson E, Wadelius M. Pharmacogenomics, a cornerstone of precision medicine: Genomic Medicine Sweden analyses genotypes associated with serious drug toxicity or therapeutic failure. Lakartidningen 2021. PMID: 33973222
- Lindqvist Appell M, Mårtensson LG, Almer S, Peterson C. The usefulness of pharmacogenetics for a more individualized treatment: the example thiopurines in inflammatory bowel disease and childhood leukemia. Lakartidningen 2015. PMID: 26126006
- Edsjö A, Friedman M, Rosenquist R. Genomic Medicine Sweden: a national initiative for the broad introduction of precision medicine in Swedish healthcare. Lakartidningen 2021. PMID: 33977514
- Henricks LM, Lunenburg CATC, de Man FM, et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018. PMID: 30348537
- SEARCH Collaborative Group. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy: a genomewide study. N Engl J Med 2008. PMID: 18650507
- Maillard M, Schwab M, Whirl-Carrillo M, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2025 Update. Clin Pharmacol Ther 2026. PMID: 41618934
- Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med 2008. PMID: 18256392
- Martin MA, Klein TE, Dong BJ, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for HLA-B genotype and abacavir dosing. Clin Pharmacol Ther 2012. PMID: 22378157
- Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA 2010. PMID: 20978260
- Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, et al. A Genotype-Guided Strategy for Oral P2Y12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med 2019. PMID: 31479209
- Pereira NL, Farkouh ME, So D, et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA 2020. PMID: 32840598
- Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J 2023. PMID: 37622654
- Pratt VM, Cavallari LH, Fulmer ML, et al. DPYD Genotyping Recommendations: A Joint Consensus Recommendation. J Mol Diagn 2024. PMID: 39032821
- Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004. PMID: 15057820
- McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, et al. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med 2011. PMID: 21428769
- Hung SI, Chung WH, Liou LB, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. Proc Natl Acad Sci U S A 2005. PMID: 15743917
- Hershfield MS, Callaghan JT, Tassaneeyakul W, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for human leukocyte antigen-B genotype and allopurinol dosing. Clin Pharmacol Ther 2013. PMID: 23232549
- Saito Y, Stamp LK, Caudle KE, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for human leukocyte antigen B (HLA-B) genotype and allopurinol dosing: 2015 update. Clin Pharmacol Ther 2016. PMID: 26094938
- FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020. PMID: 32391934
- Pirmohamed M, Burnside G, Eriksson N, et al. A randomized trial of genotype-guided dosing of warfarin. N Engl J Med 2013. PMID: 24251363
- Gage BF, Bass AR, Lin H, et al. Effect of Genotype-Guided Warfarin Dosing on Clinical Events and Anticoagulation Control Among Patients Undergoing Hip or Knee Arthroplasty: The GIFT Randomized Clinical Trial. JAMA 2017. PMID: 28973620
- Kimmel SE, French B, Kasner SE, et al. A pharmacogenetic versus a clinical algorithm for warfarin dosing. N Engl J Med 2013. PMID: 24251361
- Swen JJ, van der Wouden CH, Manson LE, et al. A 12-gene pharmacogenetic panel to prevent adverse drug reactions: an open-label, multicentre, controlled, cluster-randomised crossover implementation study. Lancet 2023. PMID: 36739136