Babesiose og neoehrlichiose: diagnostikk og behandling

Sammendrag

Babesiose og neoehrlichiose er flåttbårne infeksjoner som kan gi langvarig feber og alvorlig sykdom, særlig hos pasienter med splenektomi, hematologisk malignitet eller B-celledepleterende behandling. Begge overføres i Europa hovedsakelig av Ixodes ricinus, men de skiller seg tydelig i patogenese, laboratoriebilde og behandling.

Babesiose skyldes intraerytrocytære Babesia-protozoer og bør mistenkes ved feber i kombinasjon med hemolyse og trombocytopeni. I Europa dominerer Babesia divergens og Babesia venatorum, mens Babesia microti først og fremst ses etter eksponering i Nord-Amerika, men også forekommer autoktont i Europa. Diagnosen skal bekreftes med mikroskopi av Giemsa- eller Wright-farget tynt blodutstryk og PCR på EDTA-blod. Et negativt utstryk utelukker ikke lavgradig infeksjon. Serologi kan støtte diagnosen, men skiller ikke sikkert aktiv fra gjennomgått infeksjon. Symptomatisk, ikke livstruende babesiose behandles vanligvis med atovakvon 750 mg peroralt to ganger daglig og azitromycin, normalt i 7 til 10 dager. Alvorlig babesiose krever umiddelbar spesialistvurdering, intensiv overvåking og vurdering av erytrocyttutskiftningstransfusjon, særlig ved parasittemi over 10 prosent, uttalt hemolyse eller lunge-, nyre- eller leverpåvirkning. Immunsupprimerte pasienter kan trenge minst 6 ukers behandling og behandling i minst 2 uker etter at blodutstryket er blitt negativt [1,2].

Neoehrlichiose skyldes den intracellulære bakterien Neoehrlichia mikurensis. Typiske funn er langvarig eller residiverende feber, høy CRP, lokaliserte muskel- eller nakkesmerter, hudforandringer og venøse eller arterielle karhendelser. Rituksimabbehandling, B-cellelymfom og splenektomi er særlig viktige risikofaktorer. Rutinemessig kultur og serologi har ingen diagnostisk verdi. Diagnosen stilles med spesifikk PCR på EDTA-plasma eller buffy coat. Anbefalt behandling er doksysyklin 100 mg peroralt to ganger daglig i 3 uker. Fire uker og PCR-oppfølging bør vurderes ved uttalt immunsuppresjon, høy bakteriemengde, vedvarende symptomer eller fortsatt positiv PCR [3,4].

Tabellen stiller de to infeksjonene opp mot hverandre i de henseendene som styrer håndteringen: agens, risikopasient, klinisk bilde, laboratoriemønster, diagnostisk metode og behandling.

Babesiose og neoehrlichiose sammenlignet punkt for punkt. Begge overføres av Ixodes ricinus og rammer de samme risikogruppene, men skiller seg i målcelle, laboratoriebilde, diagnostisk metode og behandling [1,2,3,4].

Bakgrunn og epidemiologi

Babesiose

Babesia er intraerytrocytære protozoer innen Apicomplexa. Mennesket er en tilfeldig vert. I Europa overføres zoonotiske arter hovedsakelig av Ixodes ricinus, den samme flåtten som overfører Borrelia, TBE-virus, Anaplasma og N. mikurensis. Parasittene kan også overføres gjennom blodtransfusjon, organtransplantasjon og i sjeldne tilfeller fra mor til barn [5,6].

De klinisk viktigste europeiske artene er:

Europeisk babesiose er svært sjelden. En sammenstilling fra 2021 identifiserte i overkant av 60 rapporterte europeiske tilfeller. De fleste alvorlige autoktone infeksjonene var forårsaket av B. divergens hos splenektomerte eller på annen måte immunsupprimerte pasienter [7]. Det lave antallet kliniske tilfeller står i kontrast til at Babesia-DNA og antistoffer påvises hos flått og mennesker i flere europeiske land. Dette taler for at lette og asymptomatiske infeksjoner kan være underdiagnostiserte.

I en svensk flåttstudie var 3,1 prosent av nymfer og voksne I. ricinus tatt fra mennesker PCR-positive for potensielt zoonotiske Babesia-arter. Av de positive flåttene bar 43 prosent samtidig Borrelia. Funn av mikroorganismer i flåtten innebærer imidlertid ikke at overføring eller klinisk infeksjon har skjedd [8].

En anamnese med flåttbitt mangler ofte. Inkubasjonstiden etter flåttoverføring er vanligvis 1 til 9 uker. Etter transfusjon kan symptomdebuten forsinkes i opptil 6 måneder. Transfusjonsoverført babesiose er et betydelig problem i deler av USA, men bare enkelttilfeller er rapportert i Europa. Asymptomatisk B. microti-parasittemi kan vedvare i måneder eller mer enn 2 år, noe som forklarer transfusjonsrisikoen [6,9].

Neoehrlichiose

Neoehrlichia mikurensis tilhører familien Anaplasmataceae og ble identifisert som humanpatogen i 2010. Den overføres i Europa hovedsakelig av I. ricinus, mens smågnagere fungerer som reservoarer. Bakterien er påvist i flått i store deler av Europa, inkludert Skandinavia [3].

Eldre litteratur bruker betegnelsen Candidatus Neoehrlichia mikurensis, siden bakterien lenge ikke kunne dyrkes. Den er senere dyrket i flåttcellelinjer og humane endotelceller, og navnet Neoehrlichia mikurensis brukes stadig oftere.

Svenske data har vesentlig utvidet kunnskapen om sykdommen. I en nasjonal kohort ble 134 pasienter diagnostisert i perioden 2013 til 2023. Av 102 nærmere studerte pasienter var medianalderen 62 år, og 79 prosent var immunsupprimerte. Rituksimabbehandling forekom hos 59 prosent og splenektomi hos 14 prosent. Alle bodde i de flåttendemiske delene av Sør- eller Midt-Sverige, men 30 prosent ble diagnostisert i desember til mars. Symptomene hadde i median vart i 3 måneder før diagnosen [4].

At neoehrlichiose diagnostiseres om vinteren, taler for langvarig bakteriemi eller forsinket symptomutvikling. I en dansk kohort ble N. mikurensis-DNA påvist hos 3 av 239 immunsupprimerte pasienter (1,3 prosent), men ikke hos 192 blodgivere. Samtlige positive pasienter hadde hematologisk sykdom [10].

De viktigste risikofaktorene for klinisk betydningsfull neoehrlichiose er:

• B-cellelymfom eller annen klonal B-cellesykdom
• behandling med rituksimab eller annet anti-CD20-legemiddel
• splenektomi eller funksjonell hyposplenisme
• annen immundempende behandling
• høy alder og karsykdom

Infeksjon forekommer også hos immunkompetente og kan da være asymptomatisk eller gi karbetennelse, erytem, nevrologiske symptomer eller et annet vanskelig tolkbart klinisk bilde [3,4].

Patofysiologi

Babesiose

Babesia invaderer erytrocytter og formerer seg intracellulært. Frigjøring av merozoitter skader eller lyserer erytrocyttene. Resultatet blir intravaskulær hemolyse med anemi, hemoglobinemi, hemoglobinuri, ikterus og sekundær nyrepåvirkning. Inflammatoriske cytokiner bidrar til kapillærlekkasje, hypotensjon, akutt lungesvikt og multiorgansvikt [7].

Milten har sentral betydning ved å fjerne infiserte eller skadede erytrocytter og ved å bidra til det humorale og cellulære immunsvaret. Manglende milt kan derfor medføre svært rask økning av parasittmengden. Funksjonell hyposplenisme, for eksempel ved cøliaki, kan ha liknende betydning.

B-celledepleksjon er en annen sentral risikofaktor. Pasienter med B-cellelymfom eller tidligere rituksimabbehandling kan mangle tilstrekkelig antistoffmediert eliminering og utvikle persisterende eller residiverende infeksjon til tross for gjentatte behandlingskurer [9,11].

Graden av parasittemi korrelerer som regel med sykdommens alvorlighetsgrad. Sammenhengen er imidlertid ikke absolutt. Organsvikt, miltinfarkt og miltruptur kan forekomme ved lav parasittemi, og en enkeltverdi skal alltid tolkes sammen med sykdomsforløp, hemolyse og organfunksjon [12,13].

Neoehrlichiose

N. mikurensis er en intracellulær bakterie med tropisme for karendotel. Bakterien er dyrket i humane endotelceller og påvist i sirkulerende endotelceller hos infiserte pasienter. Dette gir en biologisk forklaring på tromboflebitt, dyp venetrombose, lungeemboli, transitorisk iskemisk attakk, aneurisme og arteritt [4,14].

B-celledepleksjon og splenektomi synes å muliggjøre høyere bakteriemengde og mer uttalt inflammasjon. I den svenske kohorten hadde immunsupprimerte pasienter lavere PCR-syklusterskel, noe som taler for høyere bakteriemengde, enn immunkompetente pasienter. Venøse hendelser, feber og hudutslett dominerte blant immunsupprimerte, mens arteritt og andre arterielle manifestasjoner var relativt vanligere hos immunkompetente [4].

Klinisk bilde

Babesiose

Klinikken varierer fra asymptomatisk parasittemi til fulminant multiorgansvikt. Vanlige symptomer er:

• feber, ofte intermitterende
• frysninger og svette
• uttalt tretthet og sykdomsfølelse
• hodepine
• myalgi og artralgi
• manglende appetitt, kvalme eller magesmerter
• dyspné
• mørk urin
• ikterus

Feberen følger vanligvis ikke malariaens regelmessige periodisitet. Utslett er ikke typisk for isolert babesiose. Erythema migrans bør vekke mistanke om samtidig borreliose.

Laboratoriebildet domineres av hemolytisk anemi og trombocytopeni. LD, indirekte bilirubin og retikulocytter stiger, mens haptoglobin synker. Aminotransferaser kan være moderat forhøyde. Leukocyttallet er ofte normalt eller lett senket, men leukocytose kan forekomme ved alvorlig sykdom.

Alvorlige komplikasjoner omfatter:

• akutt lungesvikt eller lungeødem
• akutt nyreskade
• leverpåvirkning
• disseminert intravaskulær koagulasjon
• sjokk
• hjertesvikt eller arytmi
• hemofagocytisk lymfohistiocytose
• miltinfarkt eller atraumatisk miltruptur
• koma og død

I en serie med 34 sykehusinnlagte pasienter utviklet 41 prosent minst én alvorlig komplikasjon. Hemoglobin under 100 g/L og parasittemi over 10 prosent var assosiert med komplisert forløp [15]. I en eldre serie med 139 sykehusinnlagte pasienter døde 6,5 prosent. Høy alder, splenektomi, hjertesykdom og laboratorietegn på mer omfattende systempåvirkning var knyttet til dårligere prognose [16].

Miltkomplikasjoner har en avvikende risikoprofil. En systematisk oversikt viste at miltinfarkt og miltruptur ofte rammet yngre, tidligere immunkompetente pasienter og ikke korrelerte med graden av parasittemi. Magesmerter manglet hos 42 prosent. Hemodynamisk instabilitet, hemoglobin på høyst 100 g/L og trombocytter på høyst 50 × 10⁹/L var assosiert med behov for splenektomi [13].

Neoehrlichiose

Neoehrlichiose skal særlig vurderes hos en pasient med immunsuppresjon og langvarig feber der blodkulturene er negative. Vanlige manifestasjoner er:

• tilbakevendende eller vedvarende feber
• frysninger, svette og tretthet
• lokaliserte muskelsmerter, ofte i nakke eller ekstremitet
• artralgi
• erysipelasliknende utslett eller erythema nodosum-liknende forandringer
• tromboflebitt
• dyp venetrombose eller lungeemboli
• transitorisk iskemisk attakk eller embolisk hjerneslag
• arteritt, aneurisme eller infarkt
• perifere ødemer
• nummenhet, tinnitus eller plutselig hørselstap

I en svensk kohort med 40 pasienter hadde 60 prosent venøse eller arterielle karhendelser. Dyp venetrombose forekom bare hos immunsupprimerte, mens arteritt i den kohorten ble sett hos immunkompetente. To tilfeller etterliknet polyarteritis nodosa henholdsvis kjempecellearteritt og ble bedre etter doksysyklin [14].

CRP er vanligvis forhøyet og kan være kraftig forhøyet. Leukocytose med nøytrofili er vanlig, men normalt leukocyttall eller leukopeni forekommer. Trombocytopeni er mindre konsekvent enn ved anaplasmose og babesiose. Anemi, hypoalbuminemi og moderat forhøyde aminotransferaser kan ses. Prokalsitonin kan være normalt eller bare moderat forhøyet [4].

Symptomer hos immunkompetente er ofte lettere. I en svensk studie av 102 personer som søkte helsehjelp etter flåttbitt, ble N. mikurensis-DNA påvist hos to. Begge hadde erytematøse hudforandringer og vedvarende bakterie-DNA i mer enn 1 henholdsvis 3 måneder [17].

Utredning og diagnostikk

Når infeksjonene skal mistenkes

Mistenk babesiose ved feber sammen med hemolyse, trombocytopeni eller mørk urin, særlig etter opphold i flåttområde eller reise til nordøstlige USA. Mistanken skal være høy også uten kjent flåttbitt hos splenektomerte og rituksimabbehandlede pasienter.

Mistenk neoehrlichiose ved langvarig eller residiverende feber, uforklart høy CRP eller atypisk trombose, tromboflebitt eller arteritt hos en pasient med B-celledepleksjon, hematologisk malignitet eller splenektomi.

flowchart TD
A["Feber etter mulig<br>flåtteksponering"] --> B["Blodstatus, CRP,<br>hemolyseprøver, lever- og<br>nyreprøver, blodkultur"]
B --> C["Hemolyse, trombocytopeni<br>eller mørk urin?"]
C -->|Ja| D["Tynt blodutstryk og<br>Babesia-PCR på<br>EDTA-blod"]
C -->|Nei| E["Langvarig feber, høy<br>CRP eller karhendelse hos<br>immunsupprimert?"]
D --> F["Grader parasittemi<br>og organpåvirkning"]
E -->|Ja| G["PCR for N. mikurensis<br>på EDTA-plasma eller<br>buffy coat"]
E -->|Nei| H["Utred andre årsaker<br>til feber"]
F --> I["Atovakvon og<br>azitromycin; utskiftning<br>ved alvorlig sykdom"]
G --> J["Doksysyklin ved bekreftet<br>eller sterk mistanke"]

Utredningsgang ved feber etter mulig flåtteksponering. Hemolyse, trombocytopeni eller mørk urin styrer mot babesiose med tynt blodutstryk og PCR, mens langvarig feber, høy CRP eller en karhendelse hos immunsupprimert pasient styrer mot PCR for N. mikurensis. Negativt utstryk eller negativ PCR utelukker ikke lavgradig infeksjon, og samme pasient kan trenge begge utredningssporene [1,3,4].

Basal prøvetaking

Ta følgende prøver ved mistanke om en av infeksjonene:

• blodstatus med differensialtelling og trombocytter
• retikulocytter
• bilirubin med fraksjonering, LD og haptoglobin
• kreatinin og elektrolytter
• ALAT, ASAT, ALP, GT, albumin og INR
• CRP
• urinstiks, særlig med tanke på hemoglobin og protein
• blodkulturer før antibiotika
• laktat og koagulasjonsprøver ved alvorlig sykdom

Ved mistenkt babesiose skal parasittemien angis som andelen infiserte erytrocytter. Pasienten kan forverres raskt, og utstryk, blodstatus, hemolyseprøver og organfunksjonsprøver kan derfor trenge å gjentas flere ganger per døgn.

Spesifikk diagnostikk ved babesiose

Mikroskopi

Konvensjonell mikroskopi av Giemsa- eller Wright-farget tynt blodutstryk er en sentral akuttmetode. Angi uttrykkelig problemstillingen Babesia og gradering av parasittemi. Ved lav klinisk sannsynlighet er risikoen for feiltolkning av fargeartefakter og trombocytter betydelig.

Typiske funn er:

• ringformede intraerytrocytære trofozoitter
• flere parasitter i samme erytrocytt
• parede pæreformede organismer, særlig ved B. divergens
• tetrader (såkalt malteserkors), som er diagnostiske for babesiose, men sjeldne
• fravær av malariapigment

Ved sterk mistanke og negativ første mikroskopi bør nye tynne og tykke utstryk undersøkes. Mikroskopiens sensitivitet er lavere ved tidlig infeksjon, etter behandlingsstart og ved langvarig lavgradig parasittemi [9,18].

PCR

PCR på EDTA-fullblod er mer sensitiv enn mikroskopi ved lav parasittemi og muliggjør artsbestemmelse. Vanlige målsekvenser finnes i 18S rRNA-genet. Artsbestemmelse er viktig, siden europeisk B. divergens kan ha et mer fulminant forløp enn typisk B. microti-infeksjon.

Et negativt PCR-resultat utelukker ikke infeksjon dersom parasittmengden ligger under metodens deteksjonsgrense. Ved sterk mistanke bør det tas ny prøve, og laboratoriet bør kontaktes. PCR kan forbli positiv etter klinisk bedring, særlig ved B. microti, men vedvarende eller tilbakekommet PCR-positivitet hos en immunsupprimert pasient skal tas på alvor [9,18].

Serologi

Serologi med indirekte immunfluorescens (IFA) kan støtte diagnosen, først og fremst ved B. microti, men skal ikke brukes alene for å diagnostisere aktiv babesiose. Antistoffer kan mangle tidlig eller hos B-celledepleterte pasienter og kan vedvare i måneder eller år etter at infeksjonen er tilhelet. Firedobbel titerstigning i parprøve taler for nylig ervervet infeksjon, men er sjelden praktisk anvendelig i den akutte fasen [18].

Spesifikk diagnostikk ved neoehrlichiose

Diagnosen baseres på PCR. Spesifikk sanntids-PCR rettet mot for eksempel groEL eller 16S rRNA utføres på EDTA-plasma, buffy coat eller EDTA-fullblod. Plasma eller buffy coat har i flere studier vært mer sensitivt enn ukonsentrert fullblod. Et større prøvemateriale og konsentrering av plasma kan øke sensitiviteten [4,10].

Viktige begrensninger er:

• rutinemessig blodkultur er negativ
• bakterien ses ikke ved vanlig mikroskopi av blodutstryk
• validert klinisk serologi mangler
• negativ PCR utelukker ikke lavgradig infeksjon
• tidligere antibiotikabehandling kan redusere bakteriemengden

Ved sterk klinisk mistanke bør laboratoriet kontaktes før prøvetaking for å få beskjed om optimal prøvetype og transport. I Sverige finnes spesifikk diagnostikk bare ved et begrenset antall laboratorier, og regionale prøvetakingsanvisninger skal følges.

Vurdering av samtidig flåttbåren infeksjon

Utred ikke bredt for alle mikroorganismer bare fordi en flått har vært positiv eller fordi det har oppstått et flåttbitt. Målrettet utredning styres av klinikken:

• erythema migrans eller nevrologiske symptomer: borreliose
• uttalt leukopeni og trombocytopeni: anaplasmose
• meningoencefalitt: flåttbåren encefalitt, nevroborreliose og Borrelia miyamotoi
• ulcerasjon og regional lymfadenitt: tularemi
• hemolyse: babesiose
• trombose, arteritt eller langvarig feber hos B-celledeplert pasient: neoehrlichiose

Den vitenskapelige valideringen av laboratoriemetoder for uvanlige flåttinfeksjoner er begrenset. En systematisk oversikt fant små pasientmaterialer og ofte moderat eller høy risiko for bias. For babesiose støttes kombinasjonen mikroskopi og PCR. For neoehrlichiose er PCR den eneste etablerte spesifikke metoden [19].

Differensialdiagnoser

Behandling

Babesiose

Behandlingen skal individualiseres etter art, parasittemi, organpåvirkning og immunstatus. Evidensen er sterkest for B. microti. Europeisk B. divergens er sjelden, og behandlingsanbefalingene bygger hovedsakelig på kasusserier og ekspertvurdering.

Lett til moderat babesiose

Førstevalget er atovakvon i kombinasjon med azitromycin i 7 til 10 dager. I en randomisert studie med 58 pasienter med ikke livstruende B. microti-infeksjon var kombinasjonen like effektiv som klindamycin og kinin, men ga betydelig færre bivirkninger, 15 prosent sammenlignet med 72 prosent. Kininregimet ga først og fremst tinnitus, diaré og hørselspåvirkning [20].

Asymptomatiske pasienter med bare positiv serologi og negativ PCR og mikroskopi skal ikke behandles. Asymptomatisk PCR- eller utstrykspositivitet krever infeksjonsmedisinsk vurdering, særlig før immunsuppresjon eller blodgivning.

Alvorlig babesiose

Alvorlig sykdom foreligger ved ett av følgende:

• høy parasittemi, vanligvis over 10 prosent
• uttalt eller raskt progredierende hemolyse
• hemodynamisk instabilitet
• akutt lunge-, nyre- eller leverpåvirkning
• disseminert intravaskulær koagulasjon
• bevissthetspåvirkning
• raskt forverret tilstand hos splenektomert pasient

Pasienten skal behandles i sykehus og ofte ved intensivavdeling. Kontakt infeksjonslege, hematolog, transfusjonsmedisin og intensivmedisin tidlig. Behandlingen skal ikke utsettes i påvente av artsbestemmelse.

Atovakvon og azitromycin brukes nå også ved mange alvorlige infeksjoner. Intravenøst azitromycin kan brukes innledningsvis når peroral behandling ikke er mulig. Klindamycin og kinin er et alternativ, særlig ved fulminant B. divergens, terapisvikt eller når atovakvon ikke kan brukes. Kinin har hyppige dosebegrensende bivirkninger og krever overvåking av QT-tid, glukose og hørselssymptomer.

I en retrospektiv serie med 62 mikroskopiverifiserte tilfeller ble 46 behandlet med bare atovakvon og azitromycin. Av disse trengte 40 sykehusinnleggelse og 11 intensivbehandling. Den totale overlevelsen var høy, men studien manglet en sammenlignbar kontrollgruppe og kan ikke fastslå optimal behandling ved fulminant sykdom [21].

Erytrocyttutskiftningstransfusjon

Vurder akutt erytrocyttutskiftningstransfusjon ved parasittemi over 10 prosent sammen med klinisk påvirkning, eller ved alvorlig hemolyse, lungesvikt, nyresvikt eller leverpåvirkning uavhengig av graden av parasittemi. Utskiftningen reduserer raskt mengden infiserte erytrocytter, korrigerer anemi og kan fjerne inflammatoriske mediatorer.

I en retrospektiv studie av 91 sykehusinnlagte pasienter økte hemolyse, koagulopati og organpåvirkning med stigende parasittemi. Samtlige 19 pasienter som fikk erytrocyttutskiftning, hadde maksimal parasittemi på minst 9 prosent og en viss grad av organpåvirkning. Evidensen viser en rask reduksjon av parasittemien, men noen sikker mortalitetsgevinst er ikke vist i randomiserte studier [12].

En parasittemi over 10 prosent er derfor ikke en automatisk indikasjon, men skal kombineres med klinisk vurdering. Dersom parasittemien faller raskt etter igangsatt behandling og pasienten ikke har organpåvirkning, kan fortsatt medisinsk behandling være rimelig under svært tett overvåking.

flowchart TD
A["Bekreftet eller sterkt<br>mistenkt babesiose"] --> B["Parasittemi over 10 prosent,<br>uttalt hemolyse, organsvikt<br>eller rask forverring?"]
B -->|Nei| C["Atovakvon og azitromycin<br>peroralt i 7 til 10 dager"]
B -->|Ja| D["Sykehusinnleggelse, ofte<br>intensivbehandling; kontakt<br>infeksjonslege, hematolog<br>og transfusjonsmedisin"]
D --> E["Atovakvon og azitromycin;<br>klindamycin og kinin ved<br>fulminant B. divergens<br>eller terapisvikt"]
E --> F["Parasittemi over 10 prosent<br>med klinisk påvirkning, eller<br>alvorlig hemolyse, lunge-,<br>nyre- eller leverpåvirkning?"]
F -->|Ja| G["Erytrocyttutskiftningstransfusjon<br>og nytt utstryk etterpå"]
F -->|Nei| H["Fortsatt medisinsk<br>behandling under svært<br>tett overvåking"]
G --> I["Følg parasittemi hver 6.<br>til 12. time til<br>tilstanden er stabilisert"]
H --> I
I --> J["Ved uttalt<br>immunsuppresjon minst<br>6 ukers behandling<br>og minst 2 uker etter<br>negativt blodutstryk"]

Håndtering ved babesiose. Alvorlighetsgraden avgjør behandlingsnivå og valg av antiparasittær behandling, mens erytrocyttutskiftningstransfusjon vurderes ved høy parasittemi med klinisk påvirkning eller ved alvorlig hemolyse og organpåvirkning uavhengig av graden av parasittemi. Parasittemien følges gjentatte ganger, og uttalt immunsuppresjon krever forlenget behandling [1,2,11,12].

Persisterende eller residiverende babesiose

Mistenk behandlingssvikt ved tilbakevendende feber, hemolyse eller parasittemi etter innledende bedring. Risikoen er størst ved:

• rituksimabbehandling
• B-cellelymfom
• splenektomi
• avansert HIV-infeksjon
• annen uttalt immunsvikt

I en kasus-kontrollstudie var samtlige 14 pasienter med persisterende eller residiverende infeksjon immunsupprimerte. Flertallet hadde B-cellelymfom og hadde fått rituksimab eller var splenektomerte. Elleve ble friske etter to til ti behandlingskurer. Behandling i minst 6 uker og minst 2 uker etter negativt blodutstryk var assosiert med tilheling [11].

Ved residiv skal artsbestemmelse, etterlevelse, absorpsjon og legemiddelinteraksjoner vurderes. Resistens mot atovakvon og azitromycin er beskrevet. Alternative kombinasjoner, for eksempel tillegg av klindamycin eller bruk av atovakvon og proguanil, bygger på begrensede kasusserier og skal håndteres i samråd med ekspertise. Tafenokin og andre nye preparater er ennå ikke etablert rutinebehandling [2].

Dosering ved babesiose

Doseringene gjelder voksne med normal organfunksjon. Graviditet, barn, nedsatt nyre- eller leverfunksjon og legemiddelinteraksjoner krever særskilt vurdering. Tilgangen på kinin og legemiddelformer kan skille seg i Sverige fra internasjonale retningslinjer. Aktuell svensk produktinformasjon og lokal infeksjonsmedisinsk ekspertise skal derfor konsulteres.

Neoehrlichiose

Doksysyklin er førstevalget. Den svenske erfaringen støtter 100 mg peroralt to ganger daglig i 3 uker [4]. Kortere behandling eller lavere dose er knyttet til residiv hos immunsupprimerte.

De fleste pasientene blir raskt bedre. I publiserte tilfeller har feberen ofte forsvunnet innen 3 til 5 dager. Et spansk tilfelle med tidligere lymfom, feber og dyp venetrombose ble afebrilt innen 72 timer etter behandlingsstart [22].

Vurder 4 ukers behandling ved:

• pågående anti-CD20-behandling
• splenektomi i kombinasjon med annen immunsuppresjon
• høy bakteriemengde
• langvarig eller residiverende sykdom
• vedvarende positiv PCR etter 2 til 3 uker
• komplisert karmanifestasjon

En splenektomert og rituksimabbehandlet pasient med langvarig feber var fortsatt PCR-positiv etter 12 dager med doksysyklin, men ble negativ etter 3 til 4 ukers behandling [23].

Rifampicin er et alternativ ved kontraindikasjon mot doksysyklin. Evidensen er begrenset til enkelttilfeller. Makrolider, betalaktamantibiotika, fluorokinoloner og aminoglykosider har usikker eller utilstrekkelig effekt og skal ikke brukes som målrettet behandling [3,10].

Karhendelser behandles parallelt etter vanlige prinsipper. Infeksjonen er ikke i seg selv en kontraindikasjon mot antikoagulasjon, trombektomi eller annen akutt karbehandling. Ved mistenkt infeksiøs arteritt bør immunsuppresjonen om mulig ikke intensiveres før det er tatt prøve for N. mikurensis. Kortikosteroider behandler ikke infeksjonen og kan forverre bakteriemien.

Dosering ved neoehrlichiose

Rifampicin interagerer med blant annet warfarin, direktevirkende orale antikoagulantia, immunsuppressive legemidler og flere onkologiske behandlinger. Infeksjonsspesialist og ved behov klinisk farmakolog bør konsulteres.

Oppfølging og prognose

Babesiose

Hos immunkompetente med ukomplisert forløp følges klinikk og blodstatus til feber, anemi og trombocytopeni er tydelig bedret. Rutinemessig PCR-oppfølging trengs vanligvis ikke etter klinisk tilheling.

Hos sykehusinnlagte følges:

• parasittemi i blodutstryk
• hemoglobin og trombocytter
• LD, bilirubin og haptoglobin
• kreatinin, leverprøver og koagulasjon
• oksygenmetning og tegn på sirkulasjonssvikt

Ved alvorlig sykdom kontrolleres parasittemien minst daglig og ofte hver 6. til 12. time i den mest dynamiske fasen. Etter utskiftningstransfusjon skal nytt utstryk tas for å vurdere residual parasittemi og eventuell ny økning.

Immunsupprimerte skal følges klinisk og med blodstatus og blodutstryk etter avsluttet behandling. PCR kan brukes som supplement, særlig dersom utstryket er negativt, men symptomer eller hemolyse vedvarer. Tilbakevendende feber i månedene etter behandlingen skal føre til ny prøvetaking.

Prognosen er god ved tidlig oppdaget, ukomplisert B. microti-infeksjon. Prognosen er dårligere ved B. divergens, splenektomi, høy alder, B-celledepleksjon, høy parasittemi og etablert organsvikt. Transfusjonsoverført babesiose har i amerikanske sammenstillinger hatt omkring 19 prosent mortalitet, noe som først og fremst gjenspeiler mottakernes høye sårbarhet [6].

Personer med pågående eller tidligere babesiose skal ikke gi blod før nasjonale kriterier for gjeninntreden er oppfylt. Svensk blodgiverpolicy kan avvike fra amerikanske anbefalinger og skal kontrolleres med transfusjonsmedisinsk enhet.

Neoehrlichiose

Kontroller klinisk respons og CRP innen 1 til 2 uker. Feber som ikke avtar innen 3 til 5 dager, bør føre til kontroll av diagnose, etterlevelse, absorpsjon, samtidig infeksjon og komplikasjon.

PCR etter avsluttet behandling er særlig indisert hos:

• rituksimabbehandlede
• splenektomerte med annen immunsvikt
• pasienter med residiverende symptomer
• pasienter som har vært PCR-positive sent i behandlingen
• pasienter der fortsatt eller intensivert immunsuppresjon planlegges

Enkelte pasienter kan forbli PCR-positive en tid etter klinisk bedring. I et publisert tilfelle ble DNA påvist i EDTA-blod fire måneder etter sykdomsdebuten, men ikke ved seks måneder, til tross for at pasienten var klinisk restituert [22]. Betydningen av isolert lavgradig PCR-positivitet er ikke fullt ut avklart, men hos sterkt immunsupprimerte bør den diskuteres med infeksjonsspesialist.

Prognosen etter adekvat doksysyklinbehandling er vanligvis god. I den svenske tiårskohorten forekom ingen dødsfall [4]. Vedvarende karskade, hørselstap, nevropatiske symptomer eller posttrombotisk syndrom kan likevel gi varig funksjonsnedsettelse. To svenske pasienter hadde ny PCR-verifisert infeksjon etter 2 henholdsvis 3 år under fortsatt rituksimabbehandling, noe som kan ha vært reinfeksjon eller residiv [4].

Forebyggende tiltak for begge infeksjonene er dekkende klær, flåttmiddel, kontroll av huden og rask fjerning av flått. Antibiotikaprofylakse etter et vanlig flåttbitt forebygger ikke babesiose eller neoehrlichiose og anbefales ikke.

Kilder

1. Krause PJ et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America: 2020 Guideline on Diagnosis and Management of Babesiosis. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 33501959
2. Renard I, Ben Mamoun C. Treatment of Human Babesiosis: Then and Now. Pathogens 2021. PMID: 34578153
3. Portillo A et al. 'Candidatus Neoehrlichia mikurensis' in Europe. New Microbes and New Infections 2018. PMID: 29556406
4. Wennerås C et al. Ten years of detecting Neoehrlichia mikurensis infections in Sweden: demographic, clinical and inflammatory parameters. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2024. PMID: 39136831
5. Vannier E, Krause PJ. Update on babesiosis. Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases 2009. PMID: 19727410
6. Bloch EM, Krause PJ, Tonnetti L. Preventing Transfusion-Transmitted Babesiosis. Pathogens 2021. PMID: 34578209
7. Hildebrandt A et al. Human Babesiosis in Europe. Pathogens 2021. PMID: 34578196
8. Jaenson TGT et al. Coinfection of Babesia and Borrelia in the Tick Ixodes ricinus: A Neglected Public Health Issue in Europe? Pathogens 2024. PMID: 38251388
9. Bloch EM, Kumar S, Krause PJ. Persistence of Babesia microti Infection in Humans. Pathogens 2019. PMID: 31319461
10. Gynthersen RMM et al. Neoehrlichia mikurensis in Danish immunocompromised patients: a retrospective cohort study. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2023. PMID: 36941613
11. Krause PJ et al. Persistent and relapsing babesiosis in immunocompromised patients. Clinical Infectious Diseases 2008. PMID: 18181735
12. O'Bryan J et al. Parasite burden and red blood cell exchange transfusion for babesiosis. Journal of Clinical Apheresis 2021. PMID: 33179803
13. Dumic I et al. Splenic Complications of Babesia microti Infection in Humans: A Systematic Review. Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology 2020. PMID: 32566058
14. Höper L et al. Vasculitis due to Candidatus Neoehrlichia mikurensis: A Cohort Study of 40 Swedish Patients. Clinical Infectious Diseases 2021. PMID: 32818961
15. Hatcher JC et al. Severe babesiosis in Long Island: review of 34 cases and their complications. Clinical Infectious Diseases 2001. PMID: 11283800
16. White DJ et al. Human babesiosis in New York State: Review of 139 hospitalized cases and analysis of prognostic factors. Archives of Internal Medicine 1998. PMID: 9801183
17. Grankvist A et al. Infections with Candidatus Neoehrlichia mikurensis and Cytokine Responses in 2 Persons Bitten by Ticks, Sweden. Emerging Infectious Diseases 2015. PMID: 26197035
18. Meredith S, Oakley M, Kumar S. Technologies for Detection of Babesia microti: Advances and Challenges. Pathogens 2021. PMID: 34959518
19. Henningsson AJ et al. Laboratory Methods for Detection of Infectious Agents and Serological Response in Humans With Tick-Borne Infections: A Systematic Review of Evaluations Based on Clinical Patient Samples. Frontiers in Public Health 2021. PMID: 34616701
20. Krause PJ et al. Atovaquone and azithromycin for the treatment of babesiosis. New England Journal of Medicine 2000. PMID: 11078770
21. Kletsova EA et al. Babesiosis in Long Island: review of 62 cases focusing on treatment with azithromycin and atovaquone. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2017. PMID: 28399851
22. González-Carmona P et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis Infection in Patient with Antecedent Hematologic Neoplasm, Spain. Emerging Infectious Diseases 2023. PMID: 37486220
23. Lenart M et al. Case report: first symptomatic Candidatus Neoehrlichia mikurensis infection in Slovenia. BMC Infectious Diseases 2021. PMID: 34130635