Alkaptonuri

Sammendrag

Alkaptonuri er en sjelden autosomalt recessiv forstyrrelse i tyrosinnedbrytningen, forårsaket av mangel på homogentisat-1,2-dioksygenase. Homogentisinsyre akkumuleres, skilles ut i gramkvantiteter i urinen og lagres med tiden som okronotisk pigment i bindevev. Mørkfarging av urin etter at den har stått, er ofte det første tegnet. Fra omkring 30 års alder utvikles gradvis pigmentering, ryggstivhet, alvorlig artropati i store ledd, steindannelse, senerupturer og iblant klaffesykdom [1]. Diagnosen bekreftes ved påvisning og kvantifisering av homogentisinsyre i urin. Molekylærgenetisk analyse av HGD anbefales for å bekrefte arveligheten og muliggjøre familieutredning. Voksne bør vurderes ved et senter med erfaring med medfødte metabolske sykdommer. Nitisinon 10 mg peroralt én gang daglig reduserer homogentisinsyren med mer enn 99 prosent og bremser klinisk sykdomsprogresjon, men gir uttalt tyrosinstigning og krever kostbehandling samt regelmessig metabolsk og oftalmologisk oppfølging [2]. Smertebehandling, fysioterapi, behandling av nyrestein og hjerteklaffesykdom samt ortopedisk kirurgi er viktige deler av den samlede håndteringen.

Bakgrunn og epidemiologi

Alkaptonuri er en medfødt forstyrrelse i nedbrytningen av fenylalanin og tyrosin. Sykdommen har historisk betydning som en av de første arvelige metabolske sykdommene der autosomalt recessiv arvegang kunne vises.

Den estimerte prevalensen i de fleste populasjoner er omkring 1 per 100 000 til 250 000 innbyggere. Betydelig høyere frekvenser er rapportert i visse områder i Slovakia og Den dominikanske republikk, opp til omkring 1 per 19 000, sannsynligvis på grunn av foundereffekter og lokal opphopning av visse sykdomsgivende varianter [3]. Menn og kvinner rammes like ofte, men sykdomsprogresjonen kan være raskere hos menn.

Diagnosen er sannsynligvis underdiagnostisert. Mørk urin i spedbarnsalderen overses lett, og mange pasienter får diagnosen først når degenerative ryggplager, pigmentforandringer eller funn ved leddkirurgi opptrer i voksen alder.

Patofysiologi

Bialleliske sykdomsgivende varianter i genet HGD medfører mangel på homogentisat-1,2-dioksygenase. Enzymet katalyserer omdanningen av homogentisinsyre til maleylacetoacetat i nedbrytningen av tyrosin.

Enzymmangelen fører til tre klinisk betydningsfulle prosesser:

1. Homogentisinsyre akkumuleres i blod og vev.
2. Store mengder skilles ut i urinen, vanligvis 1 til 8 gram per døgn [4].
3. Oksidasjonsprodukter fra homogentisinsyre polymeriseres og bindes til kollagenrikt bindevev.

Pigmentavleiringen kalles okronose. Den gjør brusk, sener, ligamenter og annet bindevev mørkt, stivt og skjørt. Det fører til gradvis vevsdegenerasjon, forkalkning, artropati og økt risiko for rupturer. Prosessen skrider langsomt fram og er som regel klinisk stum i barndommen, bortsett fra fargeforandringen i urinen.

Nitisinon hemmer 4-hydroksyfenylpyruvatdioksygenase oppstrøms for dannelsen av homogentisinsyre. Behandlingen reduserer dermed eksponeringen for homogentisinsyre, men øker samtidig konsentrasjonen av tyrosin.

Klinisk bilde

Tidlige manifestasjoner

Mørkfarging av urin er det tidligste og mest karakteristiske funnet. Fersk urin kan være normalfarget, men mørkner til brun eller svart når den står og oksideres, særlig i alkalisk miljø. Hos spedbarn kan mørke flekker ses i bleien.

Barn og yngre voksne er ellers vanligvis symptomfrie. Fra tredje levetiår opptrer okronose og muskuloskeletale symptomer gradvis [1,4].

Okronose

Typiske pigmentforandringer omfatter:

• blågrå eller svart pigmentering av sklera, særlig nær limbus
• fortykket, hardt og mørkfarget ørebrusk
• pigmentering i øregang, nesebrusk, hudfolder, håndflater eller neglesenger
• mørk svette og misfarging av klær
• mørk eller svart brusk som oppdages ved artroskopi eller åpen kirurgi

Pigmenteringen i øyne og ører blir oftest synlig etter omkring 30 års alder.

Okronotisk artropati

Den dominerende sykdomsbyrden skyldes progressiv degenerativ artropati. Vanlige manifestasjoner er:

• korsryggsmerter og gradvis redusert ryggbevegelighet
• tap av lumbal lordose og økt torakal kyfose
• tidlig degenerasjon av mellomvirvelskivene med utbredt forkalkning i skivene
• artrose i kne, hofte og skulder
• kroniske smerter, nedsatt gangfunksjon og funksjonsbegrensning
• entesopati og forkalkning av sener eller ligamenter
• spontan eller belastningsutløst ruptur av akillessenen, patellarsenen, rotatorcuffen eller muskulatur

Sakroiliakaleddene er ofte relativt bevart, noe som kan bidra til å skille tilstanden fra aksial spondyloartritt.

I en studie av naturlig forløp begynte den radiologiske sykdomsbyrden vanligvis å øke etter 30 års alder. Leddprotesekirurgi ble utført i gjennomsnitt omkring 55 års alder [5].

Urologiske og andre manifestasjoner

Økt utskillelse av homogentisinsyre er assosiert med steindannelse. Følgende kan forekomme:

• nyrestein
• obstruksjon i urinveiene eller sekundært nedsatt nyrefunksjon
• omfattende prostatasteiner hos menn
• gallestein og spyttkjertelstein, mer sjelden

Nedsatt nyrefunksjon kan redusere utskillelsen av homogentisinsyre og dermed øke eksponeringen i blod og vev.

Kardiovaskulære manifestasjoner

Okronotisk pigmentering og forkalkning kan ramme aorta, mitralklaffen og karvegger. Klinisk betydningsfulle komplikasjoner omfatter:

• aortaklaffsklerose og aortastenose
• mitralforkalkning eller mitralinsuffisiens
• dilatasjon av aorta
• forkalkning i koronarkarene

I studien av naturlig forløp utviklet klaffeaffeksjon seg i gjennomsnitt omkring 54 års alder og forkalkning i koronarkarene omkring 59 års alder [5].

Øvrige funn

Osteopeni, fragilitetsfrakturer, hørselstap, nedsatt torakal bevegelighet og hypotyreose er rapportert. Levetiden ser ikke ut til å være vesentlig forkortet, men smerter, bevegelsesinnskrenkning og behov for gjentatte kirurgiske inngrep kan forverre livskvaliteten kraftig [6].

Utredning og diagnostikk

Når diagnosen skal mistenkes

Vurder alkaptonuri ved noe av følgende:

• urin som mørkner etter å ha stått
• blåsvart pigmentering av sklera eller ørebrusk
• tidlig debuterende, uttalt degenerativ ryggsykdom med forkalkninger i mellomvirvelskivene
• artrose i flere store ledd uten rimelig forklaring
• svartfarget brusk ved ortopedisk kirurgi
• kombinasjonen av artropati, nyrestein, prostatastein eller aortastenose
• kjent alkaptonuri hos et søsken eller annen nær slektning

En urinprøve som ikke mørkner, utelukker ikke sykdommen. Fargeforandringen påvirkes av konsentrasjon, pH, oksidasjonstid og oppbevaring.

Bekreftende laboratoriediagnostikk

Diagnosen bekreftes ved påvisning av kraftig forhøyet homogentisinsyre i urin, fortrinnsvis med gasskromatografi eller væskekromatografi kombinert med massespektrometri. Utskillelsen er vanligvis 1 til 8 gram per døgn, noe som er betydelig mer enn hos friske [4].

En kvalitativ fargetest kan gi støtte, men bør ikke erstatte spesifikk kvantifisering. Urinstiks er ikke diagnostisk.

Homogentisinsyre i plasma kan brukes ved spesialistoppfølging og for å vurdere behandlingseffekt, men urinanalyse er vanligvis den enkleste diagnostiske undersøkelsen.

Genetisk diagnostikk

Molekylærgenetisk analyse bør utføres etter biokjemisk bekreftelse. Diagnosen på molekylært nivå stilles ved å identifisere to sykdomsgivende varianter i HGD, én på hvert allel [4].

Genetisk analyse er særlig verdifull for:

• bekreftelse ved usikre biokjemiske resultater
• genetisk veiledning
• målrettet testing av søsken og andre slektninger
• fosterdiagnostikk eller preimplantasjonsgenetisk testing når familiens varianter er kjent

Utgangsvurdering etter diagnose

Pasienten bør henvises til spesialist i medfødte metabolske sykdommer. Utgangsvurderingen tilpasses alder og symptomer, men bør hos voksne omfatte:

• sykdomsdebut, smerter, fysisk funksjon og tidligere steinepisoder
• inspeksjon av sklera, ører, hud og øregang
• ryggstatus, leddbevegelighet, gangfunksjon og senefunksjon
• blodstatus, elektrolytter, kreatinin og estimert glomerulær filtrasjonsrate
• leverprøver, kalsium, fosfat og tyreoideaprøver
• kvantifisering av homogentisinsyre i urin, samt i plasma hvis tilgjengelig
• aminosyreanalyse med tyrosin i plasma før eventuell nitisinonbehandling
• elektrokardiografi og hjerteauskultasjon
• ekkokardiografi, særlig fra 40 års alder eller tidligere ved bilyd eller symptomer
• målrettet bildediagnostikk av rygg og symptomgivende ledd
• vurdering av nyrestein eller prostatastein ved anamnese eller symptomer
• bentetthetsmåling ved fraktur, uttalt bevegelsesinnskrenkning eller annen osteoporoserisiko
• oftalmologisk utgangsundersøkelse før nitisinon

Hvis standardisert sykdomsgradering er nødvendig ved spesialistsenter, kan Alkaptonuria Severity Score Index brukes. Instrumentet veier sammen kliniske, radiologiske og biokjemiske manifestasjoner, men er først og fremst utviklet for spesialisthelsetjeneste og forskning.

Differensialdiagnoser

Behandling

Organisering av behandlingen

Håndteringen bør samordnes av et senter med erfaring med medfødte metabolske sykdommer. Avhengig av manifestasjoner er det behov for samarbeid med klinisk ernæringsfysiolog, fysioterapeut, smertespesialist, ortoped, kardiolog, urolog, nefrolog, øyelege og klinisk genetiker.

Nitisinon

Nitisinon er sykdomsmodifiserende behandling for voksne med alkaptonuri i Europa. Anbefalt dose er 10 mg peroralt én gang daglig. Svensk forskrivning og tilgang kan påvirkes av gjeldende preparatomtale, refusjonsstatus og regionale rutiner. Behandlingen bør derfor startes og følges av metabolsk spesialist.

I den fireårige randomiserte SONIA 2-studien fikk 138 voksne med klinisk alkaptonuri enten nitisinon 10 mg daglig eller ingen sykdomsmodifiserende behandling. Etter 12 måneder var døgnutskillelsen av homogentisinsyre redusert med 99,7 prosent. Etter 48 måneder var økningen i klinisk sykdomsindeks 8,6 poeng mindre i nitisinongruppen, noe som taler for langsommere sykdomsprogresjon [2].

En systematisk oversikt over tre randomiserte studier med til sammen 218 pasienter bekreftet en kraftig reduksjon av homogentisinsyre. Ingen sikker bedring av bevegeligheten i den mest påvirkede hoften kunne vises, men visse mål på selvrapportert helse ble bedre. Den totale frekvensen av rapporterte bivirkninger var ikke signifikant høyere enn i kontrollgruppene [7].

Nitisinon bør ikke betraktes som en behandling som gjenoppretter allerede ødelagt brusk eller reverserer etablert klaffesykdom. Hensikten er å redusere videre pigmentdannelse og bremse framtidig progresjon. Tidligere oppstart kan teoretisk gi større nytte, men den kliniske evidensen kommer hovedsakelig fra voksne med allerede manifest sykdom. Behandling av barn med alkaptonuri krever særskilt spesialistvurdering, siden langtidsdata er begrensede og den europeiske indikasjonen gjelder voksne.

Kontroll av hypertyrosinemi

Nitisinon øker tyrosin i plasma kraftig. I en metaanalyse var den gjennomsnittlige økningen omkring 709 mikromol per liter [7]. Uttalt hypertyrosinemi kan gi:

• korneal keratopati
• øyesmerter, rødhet og lysømfintlighet
• tåreflod og påvirket syn
• hudforandringer
• muligens nevrologiske eller kognitive symptomer ved langvarig svært høye nivåer

Pasienten skal få muntlig og skriftlig informasjon om umiddelbart å kontakte behandlende enhet ved øyesmerter, rødhet, fotofobi, tåreflod eller synsforandring. Keratopati kan imidlertid være asymptomatisk og er observert også ved lav nitisinondose [8].

Tyrosin i plasma kontrolleres regelmessig, tettere etter oppstart eller doseendring. Eksakte målverdier og tiltaksgrenser bør følge protokollen til spesialistsenteret og gjeldende preparatomtale. Ved uttalt stigning må kostbehandlingen intensiveres. Ved okulære symptomer eller verifisert keratopati skal nitisinon vanligvis pauses og øyelege kontaktes. Gjenoppstart vurderes først etter regress og med bedre kontroll av tyrosinnivået.

Kostbehandling

Et proteinredusert kosthold med begrenset inntak av fenylalanin og tyrosin brukes først og fremst for å motvirke nitisinonforårsaket hypertyrosinemi. Kostbehandlingen skal planlegges av klinisk ernæringsfysiolog med erfaring med metabolske sykdommer. For kraftig restriksjon kan gi vekttap, muskeltap og mangel på essensielle aminosyrer eller mikronæringsstoffer.

I en mindre kasusserie ble det brukt et totalt proteininntak på 0,8 til 1,0 gram per kilo kroppsvekt og døgn, sammen med regelmessige aminosyreanalyser og ved behov proteinerstatning fri for fenylalanin og tyrosin. Målet i studien var tyrosin i plasma under 500 mikromol per liter, og kostholdet ble strammet inn ved verdier over 700 mikromol per liter [9]. Disse verdiene bygger på begrensede data og skal ikke anvendes uten individuell spesialistvurdering.

Langvarig lavproteinkost uten nitisinon er ikke vist å bremse etablert alkaptonuri og anbefales ikke rutinemessig som eneste sykdomsmodifiserende behandling. Askorbinsyre har heller ikke vist klinisk effekt på den underliggende sykdomsprosessen [10].

Smerte og bevegelsesfunksjon

Behandlingen følger i hovedsak prinsippene ved degenerativ leddsykdom, men individualiseres etter nyrefunksjon, kardiovaskulær risiko og komorbiditet:

• paracetamol kan brukes ved lette til moderate smerter
• topikale antiinflammatoriske legemidler kan vurderes ved overflatisk beliggende ledd
• perorale ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler brukes i lavest effektive dose og i kortest mulig tid
• langvarig opioidbehandling bør unngås når det finnes andre alternativer
• fysioterapi bør rette seg mot bevegelighet, holdning, muskelstyrke, balanse og skånsom kondisjonstrening
• ergoterapeut kan bidra med hjelpemidler og aktivitetstilpasning

Regelmessig fysisk aktivitet oppmuntres, men gjentatt kraftig støtbelastning, tunge løft og aktiviteter med høy risiko for ledd- eller seneruptur bør begrenses. Svømming, sykling og individuelt tilpasset styrketrening er ofte egnet.

Kirurgisk behandling

Kirurgi er ofte nødvendig ved avansert sykdom. Indikasjonene skiller seg ikke prinsipielt fra annen degenerativ leddsykdom og omfatter alvorlige smerter, uttalt funksjonsnedsettelse eller nevrologisk påvirkning.

Aktuelle inngrep er blant annet:

• hofte-, kne- eller skulderprotese
• ryggkirurgi ved spinal stenose, instabilitet eller nevrologiske utfall
• reparasjon av seneruptur
• behandling av nyre- eller prostatastein
• klaffekirurgi eller kateterbasert klaffebehandling ved alvorlig aortastenose

Kirurg og anestesilege bør informeres om diagnosen. Pigmentert og svekket bindevev, nedsatt ryggbevegelighet, stiv thorax og samtidig klaffesykdom kan påvirke inngrep og anestesi.

Osteoporose og frakturrisiko

Osteoporose behandles etter vanlige prinsipper etter verifisert diagnose og vurdering av sekundære årsaker. Bentetthetsmåling kan være vanskelig å tolke i ryggen, siden forkalkninger og degenerative forandringer kan gi falskt høye verdier. Hofte og underarm kan derfor være mer informative målesteder.

Oppfølging og prognose

Regelmessig oppfølging

Oppfølgingsintervallet individualiseres, men voksne bør som regel vurderes minst årlig av metabolsk spesialist. Oppfølgingen bør omfatte:

• smerter, gangfunksjon, aktiviteter i dagliglivet og arbeidsevne
• rygg- og leddstatus
• tegn på sene- eller muskelruptur
• blodtrykk og kardiovaskulære symptomer
• nyrefunksjon og anamnese på steindannelse
• tyreoideaprøver med ett til to års intervall
• målrettet radiologi etter symptomer, ikke bare etter kalender
• vurdering av ernæring, vekt og muskelmasse

Fra omkring 40 års alder anbefales gjentatt ekkokardiografi for å oppdage sykdom i aorta- eller mitralklaffen og dilatasjon av aorta. Tettere kontroller er nødvendig ved bilyd, kjent klaffefeil eller symptomer. CT av koronarkarene bør ikke gjøres rutinemessig, men kan vurderes ved klinisk indikasjon [4].

Ved nitisinonbehandling kommer i tillegg:

• homogentisinsyre i urin eller plasma for behandlingseffekt
• tyrosin og andre aminosyrer i plasma
• lever- og nyrefunksjonsprøver
• oppfølging hos klinisk ernæringsfysiolog
• ernæringsmarkører ved proteinrestriksjon
• regelmessige øyeundersøkelser, særlig ved høye tyrosinnivåer eller symptomer

Familieutredning og genetisk veiledning

Foreldre til en person med alkaptonuri er vanligvis friske bærere. Hvis begge foreldrene bærer en sykdomsgivende HGD-variant, har hvert helsøsken:

• 25 prosent sannsynlighet for å ha alkaptonuri
• 50 prosent sannsynlighet for å være frisk bærer
• 25 prosent sannsynlighet for verken å være syk eller bærer

Søsken bør tilbys målrettet genetisk testing når familiens varianter er kjent. Alternativt kan urin analyseres for homogentisinsyre. Genetisk veiledning bør tilbys før familieplanlegging [4].

Prognose

Alkaptonuri er kronisk progressiv. Mørk urin finnes fra tidlig alder, mens okronose og artropati vanligvis utvikles etter 30 års alder. Mange pasienter trenger leddprotese eller annen større kirurgi fra midten av livet. Nyrestein, prostatastein og hjerteklaffesykdom blir vanligere med økende alder [5].

Levetiden er ofte nær normal, men funksjonsevne og livskvalitet kan påvirkes kraftig. Nitisinon har endret prognosen ved å redusere eksponeringen for homogentisinsyre kraftig og bremse klinisk progresjon. Den langsiktige effekten på behov for leddprotese, klaffekirurgi, frakturer og levetid er ennå ikke fullstendig avklart.

Kilder

1. Bernardini G, Braconi D, Zatkova A et al. Alkaptonuria. Nature Reviews Disease Primers 2024. PMID: 38453957
2. Ranganath LR, Psarelli EE, Arnoux JB et al. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes & Endocrinology 2020. PMID: 32822600
3. Aquaron R. Alkaptonuria: a very rare metabolic disorder. Indian Journal of Biochemistry & Biophysics 2013. PMID: 24772955
4. Introne WJ, Perry M, Chen M. Alkaptonuria. GeneReviews 2021. PMID: 20301627
5. Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB et al. Natural history of alkaptonuria. New England Journal of Medicine 2002. PMID: 12501223
6. Mistry JB, Bukhari M, Taylor AM. Alkaptonuria. Rare Diseases 2013. PMID: 25003018
7. Mayrink FD, Dorneles G, da Silva IM et al. Efficacy and safety of Nitisinone for patients with alkaptonuria: A systematic review with metanalysis. Molecular Genetics and Metabolism 2025. PMID: 40157162
8. Khedr M, Judd S, Briggs MC et al. Asymptomatic Corneal Keratopathy Secondary to Hypertyrosinaemia Following Low Dose Nitisinone and a Literature Review of Tyrosine Keratopathy in Alkaptonuria. JIMD Reports 2018. PMID: 28942493
9. Teke Kisa P, Eroglu Erkmen S, Bahceci H et al. Efficacy of Phenylalanine- and Tyrosine-Restricted Diet in Alkaptonuria Patients on Nitisinone Treatment: Case Series and Review of Literature. Annals of Nutrition & Metabolism 2022. PMID: 34736252
10. Ranganath LR, Jarvis JC, Gallagher JA. Recent advances in management of alkaptonuria. Journal of Clinical Pathology 2013. PMID: 23486607