Afrikansk trypanosomiasis (sovesyke): diagnostikk og behandling

Sammendrag

Afrikansk trypanosomiasis, også kalt sovesyke eller human African trypanosomiasis, HAT, skyldes Trypanosoma brucei gambiense i Vest-Afrika og Sentral-Afrika samt T. b. rhodesiense i Øst-Afrika og det sørlige Afrika. Gambiense-HAT er vanligvis kronisk, og mennesket utgjør det viktigste reservoaret. Rhodesiense-HAT er en zoonose med raskt forløp og kan gi multiorgansvikt og død innen uker til måneder. Til tross for kraftig redusert insidens forekommer importerte tilfeller, framfor alt rhodesiense-HAT etter opphold i nasjonalparker og viltreservater [1,2].

Mistenk HAT hos pasienter med feber etter eksponering for tsetseflue i endemisk område, særlig ved inokulasjonssår, lymfadenopati, trombocytopeni, nevrologiske eller psykiatriske symptomer eller forstyrret døgnrytme. Fravær av søvnforstyrrelse utelukker ikke sykdommen. Hos reisende er akutt feber og inokulasjonssår vanligere enn den klassiske søvnforstyrrelsen [2].

Diagnosen skal om mulig bekreftes ved påvisning av bevegelige trypanosomer i blod, lymfeknuteaspirat, materiale fra inokulasjonssåret eller cerebrospinalvæske. Rhodesiense-HAT har ofte høy parasittemi og kan vanligvis diagnostiseres med gjentatte tynne blodutstryk og tykke dråper. Gambiense-HAT har ofte svært lav og fluktuerende parasittemi, og derfor behøves konsentrasjonsmetoder som mikrohematokritsentrifugering eller mini-anionbyttesentrifugering, mAECT. Serologiske hurtigtester og card agglutination test for trypanosomiasis, CATT, er screeningtester for gambiense-HAT og bekrefter ikke aktiv infeksjon [3,4].

Kontakt umiddelbart en infeksjonsmedisinsk avdeling med erfaring i tropemedisin og klinisk mikrobiologi med parasitologisk kompetanse. Behandling bør planlegges i samråd med WHO, siden legemidlene normalt ikke lagerholdes i Sverige. Fexinidazol er nå førstevalgsbehandling for de fleste pasienter som er minst 6 år og veier minst 20 kg, både ved gambiense-HAT og rhodesiense-HAT og uavhengig av sykdomsstadium. Ved alvorlig meningoencefalitt, manglende evne til å ta legemidlet med mat, lav alder eller lav vekt kreves andre regimer. Ved alvorlig gambiense-HAT brukes først og fremst nifurtimoks og eflornitin i kombinasjon, NECT. Melarsoprol har alvorlig toksisitet og er nå først og fremst et alternativ ved avansert rhodesiense-HAT når fexinidazol ikke kan gis [5,6,7].

Bakgrunn og epidemiologi

To epidemiologisk og klinisk ulike infeksjoner

De humanpatogene underartene er morfologisk identiske, men skiller seg tydelig når det gjelder geografi, reservoar, parasittemi og sykdomsforløp [1].

Smitten overføres vanligvis ved bitt av infisert tsetseflue, Glossina spp. Flua overfører metasykliske trypomastigotter til huden. Parasittene formerer seg lokalt, sprer seg til lymfe og blod og kan deretter invadere sentralnervesystemet. Vertikal smitte forekommer. Transfusjonssmitte og laboratorieuhell er svært sjeldne [1].

Antallet rapporterte tilfeller har sunket dramatisk gjennom aktiv kasusoppsporing, behandling og vektorkontroll. I 2018 ble det rapportert 977 tilfeller, en nedgang på 96 prosent sammenlignet med år 2000. Gambiense-HAT sto da for cirka 98 prosent av tilfellene. Den reelle insidensen kan være høyere på grunn av begrenset diagnostikk og overvåking, særlig for rhodesiense-HAT [8]. Målet om å eliminere gambiense-HAT som folkehelseproblem er i stor utstrekning oppnådd, men avbrutt transmisjon er vanskeligere å sikre når prevalensen blir svært lav [9].

Importerte tilfeller er uvanlige, men klinisk viktige. I løpet av en tiårsperiode ble det i gjennomsnitt rapportert omkring seks tilfeller per år fra ikke-endemiske land, og omtrent to tredeler av disse var rhodesiense-HAT [8]. Infeksjonen bør derfor vurderes ved relevant eksponering selv om behandlende lege aldri tidligere har sett et tilfelle.

Inkubasjonstid

Ved rhodesiense-HAT debuterer symptomene ofte innen 1–3 uker etter smittetidspunktet. I en sammenstilling av reisende hadde 72 prosent blitt syke innen 14 dager og samtlige innen en måned. Gambiense-HAT kan debutere etter måneder eller år. Tilfeller er blitt diagnostisert mer enn sju år etter at pasienten forlot endemisk område [2].

Patofysiologi av betydning for håndteringen

Trypanosomene er ekstracellulære parasitter. Overflaten deres dekkes av variant surface glycoprotein, VSG. Gjennom løpende antigenvariasjon unnslipper parasitten den humorale immunresponsen, noe som gir tilbakevendende bølger av parasittemi og intermitterende feber. Mekanismen bidrar også til at effektive vaksiner mangler [1,10].

Sykdommen deles tradisjonelt i to stadier:

1. Hemolymfatisk stadium, med parasitter i hud, lymfe, blod og perifere organer.
2. Meningoencefalittisk stadium, med invasjon av sentralnervesystemet.

Stadieinndelingen har styrt behandlingen, siden pentamidin og suramin har utilstrekkelig penetrasjon til sentralnervesystemet, mens eflornitin, melarsoprol og fexinidazol kan behandle CNS-infeksjon. Grensen mellom stadiene er biologisk kontinuerlig, og kliniske manifestasjoner overlapper. Innføringen av fexinidazol, som er aktivt i begge stadier, har redusert behovet for lumbalpunksjon hos noen pasienter, men vurdering av nevrologisk alvorlighetsgrad er fortsatt viktig, siden alvorlig gambiense-HAT behandles sikrere med NECT [5,11].

Klinisk bilde

Hemolymfatisk stadium

Symptomene er uspesifikke og varierer mellom geografiske fokus. Vanlige manifestasjoner er:

• intermitterende eller kontinuerlig feber
• hodepine, uttalt tretthet og vekttap
• kløe og forbigående makulære eller annulære utslett
• generalisert lymfadenopati
• posterior cervikal lymfadenopati, Winterbottoms tegn, særlig ved gambiense-HAT
• artralgier og myalgier
• hepatomegali og splenomegali
• anemi og trombocytopeni
• endokrine forstyrrelser
• myokarditt, perikarditt, arytmi eller ledningsforstyrrelse.

Et smertefullt eller ømt erytematøst inokulasjonssår, trypanosomsjanker, kan opptre dager etter bittet. Det er særlig vanlig hos ikke-immune reisende med rhodesiense-HAT.

Meningoencefalittisk stadium

Nevrologiske og psykiatriske symptomer omfatter:

• endret døgnrytme med søvnanfall om dagen og søvnfragmentering eller insomni om natten
• personlighetsendring, irritabilitet, depresjon, mani, hallusinasjoner eller psykose
• konsentrasjonsvansker, forvirring og kognitiv svikt
• tremor, dysartri, ataksi og ekstrapyramidale bevegelser
• hyperrefleksi, patologiske reflekser og motoriske utfall
• sensoriske forstyrrelser, hyperestesi og smerte
• kramper, redusert bevissthet og koma.

Betegnelsen sovesyke kan være misvisende. Søvnforstyrrelse mangler ofte tidlig og er uvanlig som dominerende manifestasjon hos reisende. I en sammenstilling av importerte tilfeller hadde 98 prosent av de reisende med rhodesiense-HAT feber, 84 prosent inokulasjonssår, men bare 5 prosent dagtretthet. Blant reisende med gambiense-HAT hadde 93 prosent feber og 47 prosent inokulasjonssår. Nevrologiske og psykiatriske symptomer var derimot vanlige hos migranter som ble diagnostisert sent [2].

Rhodesiense-HAT kan raskt gi myokarditt, akutt nyreskade, hepatitt med ikterus, disseminert intravasal koagulasjon, sjokk og multiorgansvikt. Ikterus ble rapportert hos 24 prosent av de reisende med rhodesiense-HAT i en kasusoversikt [2]. Gambiense-HAT utvikler seg vanligvis langsomt, men også denne formen kan gi alvorlig nevrologisk sykdom og er vanligvis dødelig uten behandling [10].

Utredning og diagnostikk

Akutt håndtering ved mistanke

HAT er ikke en diagnose der utredningen bør utsettes i påvente av rutinemessig prøvetaking i poliklinikken. Ved mistanke om rhodesiense-HAT skal diagnostikken starte samme dag.

1. Klarlegg samtlige reisemål, eksakte geografiske områder, datoer, aktiviteter og tsetsebitt.
2. Spør særlig om safari, jakt, arbeid i nasjonalpark, husdyrhåndtering, fiske og opphold nær elver.
3. Inspiser huden etter inokulasjonssår og utslett.
4. Palper cervikale og andre lymfeknutestasjoner.
5. Gjør fullstendig nevrologisk og psykiatrisk status.
6. Ta umiddelbart blod til mikroskopi. Meld mistanken til laboratoriet, slik at ferske preparater og konsentrasjonsmetoder kan prioriteres.
7. Kontakt infeksjonsmedisiner, klinisk mikrobiolog og WHO eller nasjonal referansefunksjon parallelt med diagnostikken.
8. Vurder organpåvirkning og stabiliser pasienten. Alvorlig rhodesiense-HAT kan kreve intensivbehandling.

flowchart TD
A["Feber eller nevrologiske<br>symptomer etter opphold<br>i endemisk område"] --> B["Kartlegg reisemål og<br>eksponering. Undersøk<br>inokulasjonssår, lymfeknuter<br>og nevrologisk status"]
B --> C["Samme dag: tynt<br>blodutstryk, tykk<br>dråpe og malariaprøve.<br>Kontakt parallelt<br>infeksjonsmedisiner<br>og WHO"]
C --> D["Trypanosomer påvist<br>i blod?"]
D -->|Ja| G["Bekreftet HAT: planlegg<br>behandling i samråd<br>med WHO"]
D -->|Nei| E["Gjenta blodprøve med<br>konsentrasjonsmetode, f.eks.<br>mAECT på buffy coat"]
E --> F["Aspirat fra lymfeknute<br>og inokulasjonssår,<br>suppler med PCR"]
F --> H["Trypanosomer påvist<br>i noen prøve?"]
H -->|Ja| G
H -->|Nei| I["Vedvarende mistanke:<br>gjenta prøvetaking,<br>positiv serologi viser<br>bare eksponering"]
G --> J["Vurder art, CNS-påvirkning,<br>alder, vekt og matinntak<br>før valg av behandling"]

Diagnostisk håndtering ved mistanke om afrikansk trypanosomiasis. Et negativt blodutstryk utelukker ikke HAT, særlig ikke gambiense-HAT med lav parasittemi.

Basal laboratorieutredning

Følgende prøver bør tas før og under behandling:

• blodstatus med differensialtelling og trombocytter
• kreatinin, elektrolytter og glukose
• ALAT, ASAT, ALP, bilirubin, albumin og INR
• CRP og blodkulturer ved mistanke om sepsis
• blodutstryk og hurtigtest eller PCR for malaria
• HIV-test
• urinstiks og kvantifisering av proteinuri
• graviditetstest når det er relevant
• EKG, troponin og NT-proBNP ved mistanke om hjertepåvirkning.

Vanlige, men uspesifikke funn er anemi, trombocytopeni, polyklonal hypergammaglobulinemi, hypoalbuminemi og forhøyede inflammasjonsmarkører. Uttalt trombocytopeni, leverpåvirkning og nedsatt nyrefunksjon er særlig vanlig ved akutt rhodesiense-HAT [2].

Parasitologisk diagnostikk

Direkte påvisning av trypanosomer gir sikker diagnose. Parasittene kan søkes i:

• ferskt blod og ferske blodutstryk
• tykk dråpe og Giemsa-farget tynt utstryk
• buffy coat eller mikrohematokritkapillær
• lymfeknuteaspirat
• aspirat fra inokulasjonssår
• cerebrospinalvæske.

Blod bør undersøkes så snart som mulig, siden levende, bevegelige trypanosomer er lettest å gjenkjenne i ferske prøver. Et enkelt negativt utstryk utelukker ikke infeksjon. Gjentatt prøvetaking kan utnytte den fluktuerende parasittemien.

Ved rhodesiense-HAT er parasittemien ofte så høy at diagnosen stilles med konvensjonell mikroskopi. I en sammenstilling av importerte tilfeller ga et enkelt blodutstryk diagnosen hos 89 prosent av de reisende med rhodesiense-HAT, sammenlignet med 56 prosent ved gambiense-HAT [2].

Ved gambiense-HAT behøves ofte konsentrasjonsmetoder. mAECT skiller trypanosomer fra blod ved anionbyttekromatografi og sentrifugering. I en prospektiv studie av parasitologisk bekreftet gambiense-HAT var sensitiviteten 48 prosent for kapillærsentrifugering, 80 prosent for mAECT på fullblod og 91 prosent for mAECT på buffy coat. Kombinasjonen av lymfeknuteaspirat og mAECT på buffy coat identifiserte 95 prosent av de bekreftede tilfellene [12].

Serologi

Serologisk diagnostikk er først og fremst utviklet for gambiense-HAT:

• CATT brukes ved befolkningsscreening og påviser antistoffer mot VSG-antigen.
• Immunokromatografiske hurtigtester kan brukes uten avansert laboratorieutstyr.
• Immuntrypanolyse er en referanselaboratorietest som framfor alt brukes ved overvåking og vanskelig tolkbare serologiske funn.

En positiv serologisk test viser eksponering eller antistoffreaktivitet, ikke nødvendigvis aktiv infeksjon. Antistoffer kan vedvare etter behandling, og testene egner seg derfor ikke til behandlingsoppfølging. Ved lav prevalens blir den positive prediktive verdien svært lav. I en feltstudie av 57 632 personer var sensitiviteten 71 prosent og spesifisiteten 98 prosent for en rekombinant antigenbasert hurtigtest. CATT hadde 63 prosents sensitivitet og 99 prosents spesifisitet. Kombinasjon av to hurtigtester økte sensitiviteten, men reduserte spesifisiteten [13].

CATT og dagens hurtigtester er ikke validert som screening for rhodesiense-HAT. Ved mistanke om rhodesiense-HAT skal direkte parasittpåvisning prioriteres.

Molekylær diagnostikk

PCR kan påvise DNA fra Trypanozoon-gruppen. SRA-genet taler for T. b. rhodesiense og TgsGP-genet for type 1 T. b. gambiense. Underartene er morfologisk umulige å skille. Artsvurderingen baseres derfor på geografi og ved behov molekylær analyse [1,4].

PCR kan være verdifull når mikroskopien er negativ, særlig ved lav parasittemi og importert gambiense-HAT. Den bør likevel betraktes som supplerende. Kontaminasjon, svært lav DNA-mengde og varierende laboratorieprotokoller kan gi falskt positive eller falskt negative resultater. I en studie hadde PCR på stabilisert fullblod en sensitivitet på opptil 90 prosent blant parasitologisk bekreftede tilfeller, men reproduserbarheten var utilstrekkelig nær deteksjonsgrensen [12].

Loopmediert isotermisk amplifikasjon, LAMP, og andre isotermiske amplifikasjonsmetoder er utviklet, men er ennå ikke etablert rutinediagnostikk i Sverige. Molekylær respons etter behandling er ikke tilstrekkelig validert som eneste kriterium for helbredelse [4].

Lumbalpunksjon og stadieinndeling

Stadieinndelingen bygger på cerebrospinalvæske i henhold til WHO 2024 [7]:

Eldre behandlingsstudier ved gambiense-HAT brukte iblant andre grenser, for eksempel et intermediært område med 6–20 leukocytter/µL og stadium 2 først over 20 leukocytter/µL. I henhold til WHOs definisjon regnes mer enn 5 leukocytter/µL som stadium 2, og pentamidin eller suramin er da ikke tilstrekkelig som eneste behandling [7].

Lumbalpunksjon bør utføres når resultatet påvirker behandlingen, særlig ved mistanke om alvorlig gambiense-HAT, nevrologiske symptomer eller når fexinidazol ikke er et mulig behandlingsalternativ. Ved bekreftet rhodesiense-HAT hos en pasient som kan behandles med fexinidazol, er rutinemessig lumbalpunksjon bare for stadieinndeling ikke nødvendig i henhold til oppdaterte internasjonale anbefalinger [6].

Lumbalpunksjon skal ikke forsinke livreddende behandling hos en ustabil pasient. Ved trombocytopeni eller koagulopati må blødningsrisikoen korrigeres eller veies mot informasjonsverdien.

Differensialdiagnoser

Malaria skal alltid utelukkes raskt, men påvist malaria utelukker ikke samtidig HAT.

Behandling

Organisering og legemiddeltilgang

Behandlingen skal skje under ledelse av spesialist med erfaring i tropiske parasittsykdommer. Antitrypanosomale legemidler er sjelden umiddelbart tilgjengelige i Sverige og må vanligvis rekvireres gjennom WHO eller internasjonalt samarbeid. Kontakten skal tas så snart HAT mistenkes, ikke først når samtlige analyser er ferdige.

Støttende behandling omfatter væske- og elektrolyttkorrigering, ernæring, antipyretika, behandling av kramper og samtidig malaria eller bakteriell infeksjon. Hypoglykemi, leverpåvirkning, arytmi, nyresvikt og koagulopati skal følges aktivt.

Fexinidazol

Fexinidazol er et peroralt nitroimidazol-prodrug med aktivitet i både hemolymfatisk og meningoencefalittisk stadium. Det skal tas én gang daglig med et ordentlig måltid, siden mat øker biotilgjengeligheten for fexinidazol og dets to aktive metabolitter 2,4–3,0 ganger. Behandlingen varer i 10 dager [5,14,15]. Tablettene tas under eller rett etter dagens hovedmåltid, innen 30 minutter fra måltidet og helst på samme tid hver dag. En dose som tas uten mat, regnes som uteblitt [7].

I henhold til WHO 2024 er fexinidazol førstevalg ved gambiense-HAT hos pasienter som er minst 6 år og veier minst 20 kg, i stadium 1 og i stadium 2 med færre enn 100 leukocytter/µL i cerebrospinalvæsken. Pasienten må kunne svelge tablettene og ta dem med et måltid. Ved 100 leukocytter/µL eller mer anbefales NECT, som har sikrere dokumentasjon ved alvorlig CNS-sykdom [7,9,14]. Lumbalpunksjon for stratifisering er ikke nødvendig dersom mistanken om alvorlig sykdom er lav og oppfølgingen er sikker. Øvrige pasienter stratifiseres med lumbalpunksjon, og de som trenger lumbalpunksjon, men ikke kan få den, behandles i første rekke med NECT [7].

Siden WHO i 2024 oppdaterte anbefalingene for rhodesiense-HAT, er fexinidazol også førstevalg ved rhodesiense-HAT hos pasienter som er minst 6 år og veier minst 20 kg, uavhengig av stadium. Evidensen er likevel svært usikker, siden sykdommen er sjelden og sammenlignende randomiserte studier mangler [6,7].

I en studie av 45 pasienter med rhodesiense-HAT, der 35 hadde stadium 2, inntraff ingen HAT-relatert død under sykehusoppholdet blant de evaluerbare pasientene. Én pasient fikk tilbakefall i uke 9 [16].

Vanlige bivirkninger er kvalme, oppkast, hodepine, asteni, redusert appetitt, svimmelhet, tremor og søvnforstyrrelse. Nevropsykiatriske bivirkninger og forverring av allerede eksisterende psykiatriske symptomer krever observasjon. Oppkast er særlig vanlig hos barn. I en barnestudie kastet 69 prosent opp, mens behandlingssuksessen ved 12 måneder var 98 prosent [17].

Ved første oppkast gis ingen ny dose samme dag. I henhold til preparatomtalen tas neste dose dagen etter i henhold til skjemaet [15]. WHO angir i stedet at samme dose gjentas dagen etter dersom oppkastet kom innen 2 timer etter inntaket, slik at kuren forlenges med én dag. Oppkast senere enn 2 timer regnes som gyldig dose. Ved gjentatt oppkast avgjør det behandlende teamet hvordan behandlingen fortsetter, og vurderer annen behandling [7,15].

Kontraindikasjoner og forsiktighet i henhold til preparatomtalen og WHO 2024 [7,15]:

• overfølsomhet mot nitroimidazoler: kontraindisert
• alvorlig leversvikt, det vil si Child-Pugh C eller tegn på leverdekompensasjon som ikterus, kløe, ascites eller øvre GI-blødning: kontraindisert. Ved Child-Pugh A–B kan eksponeringen endres noe, og legemidlet gis uten dosejustering, men med forsiktighet
• nyresvikt: ingen dosejustering. Data mangler ved alvorlig nyresvikt, så legemidlet gis da med forsiktighet
• risiko for QT-forlengelse eller samtidig behandling med QT-forlengende legemidler: kontraindisert, se Overvåking under behandling
• Cockaynes syndrom: bare dersom alternativer mangler, og da innlagt for nær overvåking
• alkohol: ingen alkohol under kuren og 48 timer etter siste dose, siden en disulfiramliknende reaksjon kan oppstå
• disulfiram, sterke CYP3A4-hemmere og sterke CYP3A4-induktorer: gis ikke samtidig
• nevropsykiatriske bivirkninger, også selvmordstanker, samt nøytropeni og forbigående transaminasestigning forekommer.

Sykehusinnleggelse anbefales ved CNS-symptomer, psykiatrisk sykdom, usikker tilgang til mat, risiko for mangelfull etterlevelse, graviditet, organpåvirkning eller rhodesiense-HAT. I henhold til WHO 2024 er innleggelse obligatorisk ved rhodesiense-HAT hos pasienter med nevropsykiatrisk sykdom, alkoholbrukslidelse, kroppsvekt under 35 kg eller oppkast etter dosen. Ved gambiense-HAT kan fexinidazol gis poliklinisk, med daglig observert inntak, bare når matinntak og etterlevelse er sikret, psykiatrisk sykdom ikke foreligger og kroppsvekten er minst 35 kg [7]. Hjemmebehandling har vært gjennomførbar i nøye utvalgte tilfeller med engasjert omsorgsperson, men tilsvarer ikke normal håndtering av et importert tilfelle i Sverige [18].

Gambiense-HAT

Ved alvorlig meningoencefalitt, manglende evne til å spise eller når fexinidazol ikke kan brukes, gis NECT. Regimet kombinerer peroralt nifurtimoks med intravenøst eflornitin.

I en randomisert studie var helbredelsesandelen etter 18 måneder 97 prosent med NECT og 92 prosent med eflornitin som monoterapi. Alvorlige legemiddelreaksjoner var mindre vanlige med NECT [19]. I en senere feltstudie av 629 pasienter var 94 prosent klinisk helbredet etter 24 måneder, og 1,3 prosent hadde tilbakefall [20]. Vanlige komplikasjoner er oppkast, feber, hodepine, kramper, infeksjon, anemi og benmargspåvirkning. Pasienten skal være innlagt under behandlingen.

Pentamidin er et alternativ ved tidlig gambiense-HAT når fexinidazol ikke kan gis. Det har utilstrekkelig penetrasjon til sentralnervesystemet og må derfor ikke brukes alene ved stadium 2. Risikoene omfatter hypotensjon, hypoglykemi under eller kort etter behandlingen, senere hyperglykemi, nyrepåvirkning og pankreatitt [11].

flowchart TD
A["Bekreftet<br>gambiense-HAT"] --> B["Minst 6 år og 20 kg,<br>kan ta tabletter<br>med måltid?"]
B -->|Ja| C["Kliniske tegn på alvorlig<br>meningoencefalitt?"]
C -->|Nei| D["Fexinidazol<br>i 10 dager"]
C -->|Ja| E["Lumbalpunksjon: minst<br>100 leukocytter/µL, eller<br>punksjon som ikke kan<br>gjøres eller vurderes?"]
E -->|Nei| D
E -->|Ja| F["NECT: nifurtimoks peroralt<br>i 10 dager og eflornitin<br>intravenøst i 7 dager"]
B -->|Nei| G["Mer enn 5 leukocytter/µL<br>eller trypanosomer i<br>cerebrospinalvæsken?"]
G -->|Ja| F
G -->|Nei| H["Pentamidin<br>i 7 dager"]

Valg av behandling ved gambiense-HAT i henhold til WHO 2024 [7]. Fexinidazol krever at pasienten er minst 6 år, veier minst 20 kg og kan ta tablettene med et måltid. Uten kliniske tegn på alvorlig meningoencefalitt er det ikke nødvendig med lumbalpunksjon for å velge behandling. NECT velges ved 100 leukocytter/µL eller mer i cerebrospinalvæsken og når lumbalpunksjon ikke kan gjøres eller vurderes. Doser finnes i tabellen under Dosering.

Rhodesiense-HAT

Fexinidazol er nå internasjonalt anbefalt førstevalg hos pasienter som er minst 6 år og veier minst 20 kg [6]. Fexinidazol er kontraindisert ved alvorlig leversvikt, det vil si Child-Pugh C eller tegn på leverdekompensasjon som ikterus, kløe, ascites eller øvre GI-blødning. Da behøves et annet regime, som velges i samråd med ekspertise [7,15]. Ved umiddelbar behandlingsindikasjon og forsinket tilgang til fexinidazol kan pentamidin brukes som midlertidig behandling etter spesialistkonsultasjon. Dette erstatter ikke et fullstendig definitivt regime. Pentamidin forlenger QT-tiden og må ikke gis samtidig med fexinidazol. Planlegg overgangen med spesialist, med hensyn til seponeringstiden [15].

Historisk har suramin vært brukt ved stadium 1 og melarsoprol ved stadium 2. Suramin penetrerer ikke sentralnervesystemet og kan gi overfølsomhetsreaksjon, nyrepåvirkning, proteinuri, perifer nevropati og benmargstoksisitet. En testdose gis derfor før full dose [11].

Melarsoprol er en arsenforbindelse med smal terapeutisk indeks. Den viktigste komplikasjonen er reaktiv encefalopati, som opptrer hos omkring 5–18 prosent og kan være dødelig. Andre komplikasjoner er nevropati, hudreaksjon, agranulocytose og hjertetoksisitet [4,11]. Legemidlet skal bare gis på sykehus med intensiv overvåking og når sikrere alternativer mangler.

flowchart TD
A["Bekreftet<br>rhodesiense-HAT"] --> P["Umiddelbar indikasjon<br>men forsinket tilgang<br>til fexinidazol?"]
P -->|Ja| Q["Pentamidin midlertidig<br>etter konsultasjon<br>med spesialist"]
Q --> B
P -->|Nei| B["Minst 6 år og 20 kg,<br>kan ta tabletter<br>med måltid?"]
B -->|Ja| C["Fexinidazol i 10 dager,<br>innlagt, uavhengig<br>av stadium"]
B -->|Nei| D["Lumbalpunksjon: mer enn<br>5 leukocytter/µL eller<br>trypanosomer i<br>cerebrospinalvæsken?"]
D -->|Ja| E["Melarsoprol med<br>prednisolon under<br>intensiv overvåking"]
D -->|Nei| F["Suramin<br>etter testdose"]

Valg av behandling ved rhodesiense-HAT i henhold til WHO 2024 [6,7]. Fexinidazol er førstevalg uavhengig av stadium hos pasienter som er minst 6 år og veier minst 20 kg. Yngre eller lettere pasienter stadieinndeles med lumbalpunksjon og behandles med suramin eller melarsoprol. Pentamidin gis bare midlertidig i påvente av fexinidazol og erstatter ikke et definitivt regime.

Dosering

Dosene nedenfor bygger på internasjonale behandlingsregimer. Gjeldende WHO-anbefaling, produktinformasjon, pasientens vekt, graviditet, organfunksjon og tilgjengelig formulering skal verifiseres før ordinasjon.

Tabellen viser dose, administrasjonsvei, intervall, behandlingstid og maksdose per legemiddel i henhold til WHO 2024 [7]. Fexinidazoldosene stemmer også med preparatomtalen [15] og barnestudien [17], og NECT med Priotto et al. [19].

Neste tabell viser hva artikkelens kilder angir om nyre- eller leversvikt, barn og graviditet for de samme legemidlene. Ikke angitt betyr at kildene mangler opplysningen, se da gjeldende produktinformasjon. Behandling skal ikke utelates bare på grunn av graviditet.

Evidens for valg mellom fexinidazol og NECT

I den randomiserte studien som sammenlignet fexinidazol med NECT ved sent stadium av gambiense-HAT, var tilbakefall vanligere med fexinidazol. Ved 24 måneder hadde 14 av 264 pasienter i fexinidazolgruppen tilbakefall, sammenlignet med ingen av 130 i NECT-gruppen. Forskjellen var 5 prosentpoeng. Mortalitetsforskjellen var usikker, og ingen dødsfall ble vurdert som behandlingsrelaterte [14]. Den praktiske vinningen med peroral behandling må derfor veies mot den høyere dokumenterte parasitologiske effekten av NECT ved alvorlig CNS-sykdom.

Graviditet og amming

Data er begrenset. Ubehandlet HAT innebærer stor risiko for mor og foster, inkludert vertikal transmisjon, og behandling skal ikke utelates bare på grunn av graviditet. Valg av legemiddel og tidspunkt skal gjøres i samråd med internasjonal ekspertise.

Ved gambiense-HAT kan fexinidazol og pentamidin gis etter første trimester, mens melarsoprol, eflornitin og nifurtimoks er teoretisk kontraindisert. Dersom kvinnens allmenntilstand tillater at man avventer, anbefales klinisk kontroll minst én gang i måneden. Fexinidazol eller pentamidin gis deretter etter første trimester for å redusere risikoen for vertikal smitte, og NECT gis etter fødselen. Ved moderat eller alvorlig påvirket allmenntilstand skal fexinidazol, eflornitin som monoterapi eller NECT gis for å redde kvinnens liv [7].

Ved rhodesiense-HAT kan behandlingen vanligvis ikke utsettes. Fexinidazol og pentamidin kan gis etter første trimester, og ved moderat eller alvorlig påvirket allmenntilstand gis fexinidazol umiddelbart. Suramin og melarsoprol er teoretisk kontraindisert, men kan være nødvendige som redningsbehandling. Nytten og risikoene skal forklares tydelig for pasienten og de nærmeste [7].

Ved begge formene undersøkes barnet klinisk etter fødselen og kontrolleres for trypanosomer i blodet. Ammingen fortsetter under behandlingen [7].

Gravide og ammende kvinner er blitt behandlet med NECT i observasjonsstudier uten tydelig nytt sikkerhetssignal, men antallene var små [20,21]. Fexinidazol ble gitt etter første trimester i rhodesiense-studien [16]. I en kohortstudie tok 24 kvinner fexinidazol før eller under graviditet eller under amming, uten nye sikkerhetssignaler [18]. I henhold til preparatomtalen bør fexinidazol helst unngås i første trimester, og nytten og risikoen veies i andre og tredje trimester [15]. Bruken krever derfor individuell vurdering. Akutt livstruende rhodesiense-HAT begrunner behandling også når evidensen er begrenset.

Acoziborol

Acoziborol er et peroralt benzoksaborol som i en fase 2/3-studie ble gitt som en engangsdose på 960 mg fastende. Blant 167 pasienter med sent stadium av gambiense-HAT var behandlingssuksessen 95 prosent etter 18 måneder. Studien manglet en sammenlignende kontrollgruppe, og tre tilbakefall ble observert [22]. Den 24. februar 2026 ga EMAs komité for legemidler til mennesker, CHMP, en positiv vitenskapelig uttalelse i henhold til artikkel 58 (EU-M4all, i samarbeid med WHO) om acoziborol i 320 mg tabletter mot gambiense-HAT i første og andre stadium, også alvorlig andre stadium med 100 leukocytter/µL eller mer i cerebrospinalvæsken. Indikasjonen gjelder voksne og ungdom fra 12 år som veier minst 40 kg. Uttalelsen redegjør også for behandlingssuksess hos 41 av 41 pasienter i første og intermediært stadium [23]. Preparatet er bare beregnet for markeder utenfor EU, er ikke godkjent i EU og inngår ikke i WHOs behandlingsretningslinje fra 2024. Det skal derfor ikke betraktes som et rutinemessig tilgjengelig alternativ i Sverige, og tilgang for en enkelt pasient må planlegges med infeksjonsmedisiner og WHO.

Oppfølging og prognose

Overvåking under behandling

Overvåkingen tilpasses preparat og sykdommens alvorlighetsgrad. Kontroller minst:

• temperatur, blodtrykk, puls, bevissthetsnivå og nevrologisk status daglig
• blodstatus, kreatinin, elektrolytter, glukose og leverstatus
• EKG med QTc før start av fexinidazol og under behandlingen, siden QTcF forlenges med i gjennomsnitt 15,4 ms, samt ved rhodesiense-HAT og hjertesymptomer. Fexinidazol er kontraindisert ved medfødt QT-forlengelse, ukorrigert hypokalemi eller hypomagnesemi, tidligere symptomgivende arytmi, klinisk relevant bradykardi, alvorlig hjertesvikt og plutselig død i familien. Det er også kontraindisert sammen med legemidler som forlenger QT-tiden, for eksempel pentamidin, eller som kan gi bradykardi eller hypokalemi, for eksempel betablokkere, kalsiumantagonister, loop- og tiaziddiuretika, kortikosteroider og amfotericin B. Et slikt legemiddel seponeres minst 5 halveringstider før start av fexinidazol og startes tidligst 7 dager etter avsluttet fexinidazolbehandling. Korriger kalium og magnesium før start, og gi kaliumrik kost eller kaliumkloridtabletter ved malnutrisjon, oppkast eller diaré [15]
• ernæring og dokumentert matinntak ved fexinidazol
• tidspunktet for oppkast i forhold til oral dose
• tegn på kramper, psykose eller encefalopati
• innstikksted og infeksjonstegn ved NECT.

Ved melarsoprol skal pasienten observeres særlig for feber, hodepine, tremor, kramper, redusert bevissthet og fokalnevrologi. Mistanke om reaktiv encefalopati krever umiddelbar intensivmedisinsk vurdering.

Oppfølging etter behandling

I henhold til WHO 2024 skal pasienten etter fexinidazolbehandling av gambiense-HAT undersøkes ved 6, 12, 18 og 24 måneder og når som helst ved nye symptomer, siden tilbakefall kan komme sent, også 12–24 måneder etter behandlingen. Etter NECT eller pentamidin anbefales ingen systematisk oppfølging, og pasienten bes i stedet komme tilbake ved nye symptomer. Ved rhodesiense-HAT skjer oppfølgingen på sykehuset minst ved behandlingens slutt, dag 10, og etter 1 og 3 måneder. Kontrollene etter 6 og 12 måneder kan ved behov gjøres på avstand [7]. Historisk ble alle pasienter fulgt ved 6, 12, 18 og 24 måneder med klinisk vurdering, blodundersøkelse og rutinemessig lumbalpunksjon. I dag gjøres lumbalpunksjon når tegn eller symptomer taler for tilbakefall, ikke rutinemessig [7]. Den er særlig aktuell ved:

• nyoppståtte eller vedvarende nevrologiske symptomer
• tilbakevendende feber uten annen forklaring
• mistanke om mangelfull etterlevelse eller utilstrekkelig matinntak under fexinidazolbehandling
• alvorlig initial CNS-sykdom
• behandlingsregime med forhøyet risiko for tilbakefall
• parasitologiske eller hematologiske tegn på tilbakefall.

Påvisning av trypanosomer i blod, lymfe eller cerebrospinalvæske innebærer tilbakefall. Stigende leukocyttall i cerebrospinalvæsken kan komme før parasittpåvisning. I en stor analyse var et leukocyttall over 10/µL ved seks måneder assosiert med cirka 17 ganger høyere odds for tilbakefall. En totrinnsalgoritme med grensene høyst 5 og minst 50 leukocytter/µL ved seks måneder og 20 leukocytter/µL ved tolv måneder hadde 87 prosents sensitivitet og 98 prosents spesifisitet for endelig behandlingsutfall [24]. Resultatene kommer først og fremst fra eldre behandlingsregimer og skal ikke alene styre dagens oppfølging.

I henhold til WHO 2024 regnes ved gambiense-HAT påviste trypanosomer i en kroppsvæske eller et vev som tilbakefall. Uten påviste trypanosomer gir leukocyttallet i cerebrospinalvæsken ingen pålitelig informasjon 3 måneder etter behandlingen. Ved 6 måneder regnes 50 leukocytter/µL eller mer som tilbakefall, mens 6–49 leukocytter/µL er et usikkert forløp som følges opp igjen ved 12 måneder dersom ikke klinikken taler for tilbakefall. Fra 12 måneder regnes 20 leukocytter/µL eller mer som tilbakefall. Ved rhodesiense-HAT er påviste trypanosomer hovedkriteriet. WHO foreslår der de samme cellegrensene, men de bygger på data fra gambiense-HAT [7].

Serologi egner seg ikke til å bekrefte helbredelse, siden antistoffer kan vedvare. PCR kan forbli vanskelig å tolke og erstatter ikke klinisk og parasitologisk vurdering.

Behandling ved tilbakefall

Ved gambiense-HAT behandles tilbakefall etter fexinidazol med NECT. Etter pentamidin gis fexinidazol eller NECT avhengig av alder, vekt og leukocytter i cerebrospinalvæsken. Etter NECT er førstevalget forlenget NECT, det vil si nifurtimoks i 10 dager og eflornitin i 14 dager. Alternativer er eflornitin som monoterapi i 14 dager, eller fexinidazol dersom alder og vekt tillater det og cerebrospinalvæsken har færre enn 100 leukocytter/µL. Melarsoprol vurderes først ved tilbakefall etter disse redningsbehandlingene, på grunn av toksisiteten [7]. Doser finnes i tabellen under Dosering.

Ved rhodesiense-HAT avgjøres stadiet med lumbalpunksjon ved tilbakefall etter fexinidazol. Deretter gis suramin i stadium 1 og melarsoprol i stadium 2 [7]. Behandling ved tilbakefall planlegges alltid sammen med WHO og infeksjonsmedisiner.

Prognose

Ubehandlet HAT er vanligvis dødelig, selv om asymptomatiske eller selvbegrensende forløp er beskrevet. Med tidlig diagnose og korrekt behandling er prognosen god. Ved gambiense-HAT gir fexinidazol, pentamidin og NECT høy helbredelsesandel i riktige pasientgrupper. Alvorlig CNS-sykdom kan etterlate varige kognitive, motoriske eller psykiatriske følgetilstander til tross for parasitologisk helbredelse [10].

Rhodesiense-HAT har dårligere prognose på grunn av raskt forløp, multiorganpåvirkning og historisk toksisk behandling. Den nye fexinidazolbaserte strategien forventes å redusere behandlingsrelatert mortalitet, men det kliniske grunnlaget er fortsatt lite [6,16].

Pasienter som er behandlet for HAT, bør få skriftlig informasjon om å søke lege umiddelbart ved tilbakevendende feber, hodepine, søvnforstyrrelse, atferdsendring, tremor, ataksi eller kramper i minst to år etter behandlingen.

Kilder

1. Franco JR et al. Epidemiology of human African trypanosomiasis. Clinical Epidemiology 2014. PMID: 25125985
2. Urech K et al. Sleeping sickness in travelers, do they really sleep? PLoS Neglected Tropical Diseases 2011. PMID: 22069503
3. Bouteille B, Buguet A. The detection and treatment of human African trypanosomiasis. Research and Reports in Tropical Medicine 2012. PMID: 30890865
4. Álvarez-Rodríguez A et al. Recent progress in diagnosis and treatment of Human African Trypanosomiasis has made the elimination of this disease a realistic target by 2030. Frontiers in Medicine 2022. PMID: 36405602
5. Barrett MP. Transforming the chemotherapy of human African trypanosomiasis. Clinical Microbiology Reviews 2025. PMID: 39772631
6. Lindner AK et al. New WHO guidelines for treating rhodesiense human African trypanosomiasis: expanded indications for fexinidazole and pentamidine. Lancet Infectious Diseases 2025. PMID: 39389073
7. World Health Organization. Guidelines for the treatment of human African trypanosomiasis. Genève: WHO 2024. PMID: 39008652
8. Franco JR et al. Monitoring the elimination of human African trypanosomiasis at continental and country level: Update to 2018. PLoS Neglected Tropical Diseases 2020. PMID: 32437391
9. Hasker E et al. Gambiense human African trypanosomiasis: the bumpy road to elimination. Current Opinion in Infectious Diseases 2022. PMID: 35942856
10. Kennedy PG. Clinical features, diagnosis, and treatment of human African trypanosomiasis (sleeping sickness). Lancet Neurology 2013. PMID: 23260189
11. Venturelli A et al. Current Treatments to Control African Trypanosomiasis and One Health Perspective. Microorganisms 2022. PMID: 35889018
12. Mumba Ngoyi D et al. Performance of parasitological and molecular techniques for the diagnosis and surveillance of gambiense sleeping sickness. PLoS Neglected Tropical Diseases 2014. PMID: 24921941
13. Lumbala C et al. Prospective evaluation of a rapid diagnostic test for Trypanosoma brucei gambiense infection developed using recombinant antigens. PLoS Neglected Tropical Diseases 2018. PMID: 29590116
14. Lutje V et al. Chemotherapy for second-stage human African trypanosomiasis: drugs in use. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021. PMID: 34882307
15. European Medicines Agency. Fexinidazole Winthrop 600 mg tabletter: produktinformation (produktresumé och bipacksedel), vetenskapligt yttrande enligt artikel 58 (EU-M4all). Senast uppdaterad 17 oktober 2025.
16. Matovu E et al. Fexinidazole as a new oral treatment for human African trypanosomiasis due to Trypanosoma brucei rhodesiense: a prospective, open-label, single-arm, phase 2-3, non-randomised study. Lancet Global Health 2025. PMID: 40288400
17. Kande Betu Kumesu V et al. Safety and efficacy of oral fexinidazole in children with gambiense human African trypanosomiasis: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2-3 trial. Lancet Global Health 2022. PMID: 36179736
18. Kumeso VKB et al. Effectiveness and safety of fexinidazole for gambiense human African trypanosomiasis and exploration of adherence in outpatients: a phase 3b, prospective, open-label, non-randomised, cohort study. Lancet Global Health 2025. PMID: 40288399
19. Priotto G et al. Nifurtimox-eflornithine combination therapy for second-stage African Trypanosoma brucei gambiense trypanosomiasis: a multicentre, randomised, phase III, non-inferiority trial. Lancet 2009. PMID: 19559476
20. Kuemmerle A et al. Effectiveness of Nifurtimox Eflornithine Combination Therapy in T. b. gambiense second stage sleeping sickness patients in the Democratic Republic of Congo: Report from a field study. PLoS Neglected Tropical Diseases 2021. PMID: 34748572
21. Schmid C et al. In-hospital safety in field conditions of nifurtimox eflornithine combination therapy for T. b. gambiense sleeping sickness. PLoS Neglected Tropical Diseases 2012. PMID: 23209861
22. Betu Kumeso VK et al. Efficacy and safety of acoziborole in patients with human African trypanosomiasis caused by Trypanosoma brucei gambiense: a multicentre, open-label, single-arm, phase 2/3 trial. Lancet Infectious Diseases 2023. PMID: 36460027
23. European Medicines Agency, CHMP. Summary of opinion: Acoziborole Winthrop (acoziborole). EMA/48340/2026. 24 februari 2026.
24. Priotto G et al. Early prediction of treatment efficacy in second-stage gambiense human African trypanosomiasis. PLoS Neglected Tropical Diseases 2012. PMID: 22701752