IMPEDE-VTE

Klinisk bakgrunn

Pasienter med myelomatose har opptil ni ganger forhøyet risiko for venøs tromboembolisme (VTE) sammenlignet med normalbefolkningen, og VTE er en ledende dødsårsak i denne pasientgruppen [1]. Risikoen forsterkes av sykdomsspesifikk behandling, særlig immunmodulerende legemidler (IMiD) og høydose deksametason, men også av pasientrelaterte forhold som høy BMI, tidligere VTE og sentralt venekateter. Til tross for tromboseprofylakse holder VTE-insidensen seg over 10 % i mange kohorter [3].

Før IMPEDE-VTE fantes det ingen validert kvantitativ risikomodell for myelomatose. IMWG og NCCN publiserte kvalitative veiledninger basert på tilstedeværelsen av enkeltrisikofaktorer, men disse identifiserte bare omkring 55 % av pasientene som utviklet VTE, som høyrisikopasienter [1]. I utledningskohorten oppnådde IMWG/NCCN-veiledningen en c-statistikk på 0,55, noe som knapt er bedre enn tilfeldig [1]. IMPEDE-VTE ble utviklet for å erstatte denne kvalitative vurderingen med en poengbasert modell som bedre skiller lav- fra høyrisikopasienter og dermed kan styre hvem som bør få farmakologisk tromboseprofylakse.

Beregning av IMPEDE-VTE

Skåren beregnes som summen av ti variabler, der noen bidrar med positive poeng og andre med negative:

$$\text{IMPEDE-VTE} = \text{IMiD} \cdot 4 + \text{BMI}$${\geq 25} \cdot 1 + \text{fraktur} \cdot 4 + \text{ESA} \cdot 1 + \text{doxorubicin} \cdot 3 + \text{dex}{\text{lav}} \cdot 2 + \text{dex}{\text{høy}} \cdot 4 - \text{asiatisk} \cdot 3 + \text{tidligere VTE} \cdot 5 + \text{CVC} \cdot 2 - \text{ASA}{\text{profylaktisk}} \cdot 3 - \text{AK}_{\text{terapeutisk}} \cdot 4

Variablene og poengverdiene deres ble utledet fra en multivariat competing risk-modell (Fine og Gray), der parameterestimatene ble multiplisert med 5 og avrundet til nærmeste hele tall [1]. Variablene som inngår, er:

• Immunmodulerende legemidler (talidomid, lenalidomid eller pomalidomid): +4
• BMI ≥25 kg/m²: +1
• Nylig gjennomgått patologisk brudd i bekken, hofte eller femur: +4
• Erytropoesestimulerende legemidler: +1
• Doksorubicin som del av den aktuelle behandlingen: +3
• Deksametasondose: lavdose (≤160 mg/måned) +2, høydose (>160 mg/måned) +4
• Asiatisk eller stillehavsøysk opprinnelse: −3
• Tidligere VTE: +5
• Tunnelert kateter eller sentralt venekateter: +2
• Aktuell tromboseprofylakse: profylaktisk acetylsalisylsyre −3, terapeutisk antikoagulasjon (LMWH, warfarin eller DOAK) −4

Utledningskohorten besto av 4 446 pasienter med nydiagnostisert myelomatose som startet kjemoterapi innen 6 måneder fra diagnosen, identifisert i Veterans Administration Central Cancer Registry (VACCR) mellom 1999 og 2014 [1]. Oppfølgingstiden var 180 dager fra oppstart av kjemoterapi. VTE forekom hos 259 pasienter (5,8 %). Kohorten var dominert av menn, noe som gjenspeiler sammensetningen av VA-populasjonen. Modelleringen tok hensyn til konkurrerende risiko for død uten VTE og brukte tidsavhengige variabler for intermitterende behandlinger for å minimere immortal time bias [1].

Ekstern validering skjedde i SEER-Medicare-kohorten med 4 256 pasienter diagnostisert mellom 2007 og 2013, alle ≥65 år og kontinuerlig forsikret gjennom Medicare A, B og D [1]. Her forekom VTE hos 221 pasienter (5,2 %).

Tolkning i praksis

Risikoklassifiseringen etter kalkulatoren er:

En negativ totalskår er mulig og gjenspeiler en pasient der beskyttende faktorer, framfor alt etablert terapeutisk antikoagulasjon, veier tyngre enn risikofaktorene. Dette er ikke en feil i beregningen, men en konsekvens av at pågående profylakse modelleres som en variabel som senker den predikerte risikoen [1].

Den kliniske nytten ligger først og fremst i å skille ut lavrisikopasienter der profylakse kan unngås, fra høyrisikopasienter der den bør settes inn. I utledningskohorten økte VTE-risikoen signifikant med stigende skår (hasardratio 1,20 per poengtrinn, p < 0,0001) [1].

Validering og ytelse

I utledningskohorten oppnådde IMPEDE-VTE en c-statistikk på 0,66, uendret enten poengverdier eller rå betakoeffisienter ble brukt [1]. Bootstrap-validering med 500 gjentak ga en gjennomsnittlig c-statistikk på 0,66 (95 % KI 0,63–0,70) [1]. Kalibreringen var tilfredsstillende etter Hosmer-Lemeshows test (p = 0,41) [1].

I den eksterne SEER-Medicare-kohorten falt c-statistikken marginalt til 0,64 [1]. Til sammenligning presterte IMWG/NCCN-veiledningen med c-statistikk 0,55 i samme kohort, noe som bekrefter at den kvantitative modellen er overlegen den kvalitative [1].

En fransk ekstern validering ble publisert av Chalayer m.fl. i en kohort av nydiagnostiserte myelomatosepasienter behandlet med IMiD, men fullteksten var ikke tilgjengelig for detaljert gjennomgang [2].

En tyrkisk multisenterstudie med 455 myelomatosepasienter (2019–2023) rapporterte en c-statistikk på 0,618 for IMPEDE-VTE, mot 0,633 for SAVED og 0,701 for IMPEDED-VTE, en variant der D-dimer er lagt til som biomarkør [4]. VTE-insidensen i denne kohorten var 10,7 %, betydelig høyere enn i de amerikanske kohortene, noe som gjenspeiler en annen behandlingsmiks og en høyere andel pasienter på IMiD. Studien manglet pasienter med asiatisk eller stillehavsøysk opprinnelse, slik at den negative poengvariabelen ikke kunne evalueres [4].

En systematisk oversikt og metaanalyse fra 2026 inkluderte 14 studier og sju risikomodeller for VTE ved myelomatose [5]. Samlet AUC for samtlige modeller lå under 0,70, der IMPEDE-VTE og IMPEDED-VTE presterte best. Forfatterne bemerket at alle inkluderte studier ble vurdert å ha høy risiko for skjevhet etter PROBAST, framfor alt i domenene utfall og analyse. Samlet VTE-insidens var 7,9 % (95 % KI 6,2–10,1 %) [5].

Begrensninger

IMPEDE-VTE er utledet og validert utelukkende på amerikanske kohorter: VA (overveiende menn, militærveteraner) og SEER-Medicare (personer ≥65 år). Overførbarheten til yngre pasienter, kvinner og ikke-amerikanske populasjoner er ikke godt prøvd. Den tyrkiske valideringen antyder lavere diskriminasjon i en annen populasjonsmiks [4].

Modellen forutsetter at pasienten nylig har startet kjemoterapi for myelomatose. Den gjelder ikke for pasienter med residiverende eller refraktær sykdom i senere behandlingslinjer, der behandlingslandskapet er endret med anti-CD38-antistoffer, bispesifikke antistoffer og CAR-T-celler, og der risikoprofilen kan være en annen. Den gjelder heller ikke for pasienter som gjennomgår stamcelletransplantasjon, ettersom disse ble ekskludert i utledningen [1].

Variabelen asiatisk eller stillehavsøysk opprinnelse tildeles negative poeng ut fra observasjonen i VA-kohorten om at denne gruppen hadde lavere VTE-insidens. Mekanismen er uklar, og funnet er ikke reprodusert i populasjoner uten denne etniske gruppen [4]. I en skandinavisk sammenheng er variabelen sjelden relevant og kan føre til at skåren underestimerer risikoen dersom den står ubesvart.

Grensen for deksametasondose ved 160 mg/måned gjenspeiler behandlingsmønstre fra perioden 1999 til 2014. Med dagens standardregimer, der lavere deksametasondoser ofte brukes, særlig hos eldre og skrøpelige pasienter, kan variabelen være vanskelig å kartlegge retrospektivt.

DOAK (direkte perorale antikoagulantia) inngikk ikke i utledningen, ettersom de ikke var tilgjengelige i studieperioden. Kalkulatoren lister dem likevel som terapeutisk antikoagulasjon med −4 poeng, men dette bygger på ekstrapolering fra LMWH og warfarin, ikke på empiriske data fra utledningskohorten.

Samtlige tilgjengelige risikomodeller for VTE ved myelomatose, også IMPEDE-VTE, har poolet AUC under 0,70, noe som indikerer moderat diskriminasjon [5]. Ingen prospektiv randomisert studie har ennå vist at behandlingsbeslutninger basert på IMPEDE-VTE gir lavere VTE-insidens uten økt blødningsrisiko [3]. Skåren bør derfor ses som en støtte for klinisk vurdering, ikke som en fasit.

Kilder

1. Sanfilippo KM, Luo S, Wang TF, m.fl. Predicting venous thromboembolism in multiple myeloma: development and validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2019;94(11):1176-1184. PMID: 31379000
2. Chalayer E, Teste A, Guyotat D, m.fl. Predicting the risk of venous thromboembolism in newly diagnosed myeloma with immunomodulatory drugs: External validation of the IMPEDE VTE score. Am J Hematol. 2020;95(1):E18-E20. PMID: 31617240
3. Covut F, Sanfilippo KM. Mitigating the risk of venous thromboembolism in patients with multiple myeloma receiving immunomodulatory-based therapy. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2022;2022(1):363-367. PMID: 36485142
4. Gursoy V, Baysal M, Sadri S, m.fl. Comparative analysis and validation of the IMPEDED VTE, IMPEDE VTE, and SAVED risk models in predicting venous thromboembolism in multiple myeloma patients: A retrospective study in Türkiye. Diagnostics (Basel). 2025;15(5):633. PMID: 40075881
5. Yang J, Pu Y, Li Y, m.fl. Risk prediction models for venous thromboembolism among patients with multiple myeloma: a systematic review and meta-analysis. PeerJ. 2026;14:e21322. PMID: 42222482