VTE-BLEED-score

Klinisk bakgrunn

Beslutningen om å fortsette antikoagulasjonsbehandling utover de første tre til seks månedene ved venøs tromboembolisme (VTE) krever en avveining mellom residivrisiko og blødningsrisiko. For pasienter med uprovosert eller svakt provosert VTE er residivrisikoen uten behandling omkring 10 prosent etter ett år og opp mot 36 prosent etter ti år, mens dødeligheten ved en større blødning under antikoagulasjon er to til tre ganger høyere enn dødeligheten ved residiv [3]. Når den årlige blødningsrisikoen overstiger omkring 2,5 prosent, forventes det ikke lenger noen netto klinisk nytte av forlenget antikoagulasjon, selv ved høy residivrisiko [3]. VTE-BLEED-skåren ble utviklet for å identifisere pasienter med forhøyet blødningsrisiko under stabil antikoagulasjon, det vil si etter den initiale 30-dagersfasen, og dermed lette beslutningen om behandlingens varighet [1].

Beregning av VTE-BLEED

VTE-BLEED beregnes som summen av seks variabler etter følgende formel:

$$\text{VTE-BLEED} = \text{kreft} \times 2 + \text{mann med ukontrollert hypertensjon} \times 1 + \text{anemi} \times 1{,}5 + \text{tidligere blødning} \times 1{,}5 + \text{alder} \geq 60 \times 1{,}5 + \text{nedsatt nyrefunksjon} \times 1{,}5$$

Variablene defineres slik: aktiv kreft (2 poeng), mann med systolisk blodtrykk $\geq 140$ mmHg (1 poeng, bare mannlige pasienter), anemi (Hb <13 g/dL hos menn eller <12 g/dL hos kvinner), tidligere større eller klinisk relevant ikke-større blødning, alder $\geq 60$ år og nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance/eGFR <60 mL/min). Poengintervallet er 0 til 9, med en grense ved 2 poeng som skiller lav risiko fra forhøyet risiko.

Skåren ble utledet i en post hoc-analyse av de poolede RE-COVER-studiene, to dobbeltblinde randomiserte utprøvinger som sammenlignet dabigatran med warfarin hos 5107 VTE-pasienter [1]. Modellen ble utviklet fra dabigatranarmen med logistisk regresjon over hele oppfølgingsperioden. Det primære utfallet var større blødning etter dag 30, det vil si i den stabile behandlingsfasen. I utledningskohorten hadde skåren en c-statistikk på 0,72 (95 % KI 0,67 til 0,76) [1]. Pasienter med lav risiko (<2 poeng) utgjorde 74 prosent av populasjonen og hadde en blødningsinsidens på 2,8 prosent, mot 12,6 prosent i gruppen med forhøyet risiko ($\geq 2$ poeng), tilsvarende et oddsforhold på 5,0 (95 % KI 3,5 til 7,1) [1].

En metodologisk fordel er at ingen av variablene i VTE-BLEED overlapper med prediktorer for VTE-residiv. Dette eliminerer den problematiske situasjonen der én og samme variabel driver opp både blødningsrisikoen og residivrisikoen, og dermed vanskeliggjør en meningsfull avveining mellom to risikoer [2].

Tolkning i praksis

I den eksterne valideringen fra COMMAND VTE-registeret var den kumulative 5-årsinsidensen for større blødning 13,2 prosent i høyrisikogruppen mot 5,4 prosent i lavrisikogruppen, og forskjellen holdt seg konsistent over tid [2]. I den prospektive kohorten av pasienter med uprovosert VTE som fikk forlenget antikoagulasjon, målte Wells m.fl. en årlig blødningsinsidens på 3,1 hendelser per 100 personår i høyrisikogruppen mot 1,1 per 100 personår i lavrisikogruppen med en modifisert VTE-BLEED [3].

Et sentralt klinisk spørsmål er om pasienter som VTE-BLEED klassifiserer som høyrisiko for blødning, også har forhøyet residivrisiko, noe som ville begrense skårens nytte. I en post hoc-analyse av PADIS-PE-studien, der 308 pasienter med uprovosert lungeemboli ble fulgt etter seponering av antikoagulasjon, var den kumulative residivinsidensen 16,4 prosent i VTE-BLEED-høyrisikogruppen mot 14,6 prosent i lavrisikogruppen, med en justert hasardratio på 1,16 (95 % KI 0,62 til 2,19) [4]. Forskjellen var ikke statistisk signifikant, noe som støtter at VTE-BLEED kan brukes til beslutninger om behandlingsvarighet uten at blødningsprediksjonen samtidig signaliserer forhøyet residivrisiko.

Validering og ytelse

For den stabile behandlingsfasen, som er skårens egentlige bruksområde, var c-statistikken 0,75 (95 % KI 0,61 til 0,89) for dabigatran og 0,78 (95 % KI 0,68 til 0,86) for warfarin, uten statistisk signifikant forskjell mellom behandlingsarmene ($p = 0{,}77$) [1]. Dette tyder på at skåren presterer likeverdig uavhengig av type antikoagulasjon.

Den eksterne valideringen i COMMAND VTE-registeret, en uselektert japansk multisenterkohort med 2124 pasienter på forlenget antikoagulasjon utover 30 dager, bekreftet skårens prediktive evne på lang sikt, med en signifikant forskjell i kumulativ blødningsinsidens mellom gruppene gjennom opptil fem års oppfølging [2]. I den prospektive nordamerikanske kohorten av pasienter med uprovosert eller svakt provosert VTE på forlenget antikoagulasjon presterte en modifisert VTE-BLEED sammenlignbart med både modifisert HAS-BLED og en nyutledet modell, med en årlig blødningsfrekvens over 2,5 prosent per 100 personår i høyrisikogruppen og under denne terskelen i lavrisikogruppen [3].

I en kinesisk multisenterstudie av 1121 pasienter med VTE som ble behandlet med DOAK, ble det i en ekstern validering rapportert en AUC på 0,746 for VTE-BLEED, mot 0,773 for RIETE-skåren og 0,558 for Hokusai-skåren [5]. En maskinlæringsstudie basert på RIETE-registeret fant at en XGBoost-algoritme overgikk både VTE-BLEED og RIETE bare i den prospektive valideringskohorten, men ikke i den eksterne valideringskohorten, der VTE-BLEED hadde en F1-verdi på 9,75 prosent mot 17,3 prosent for RIETE [6].

En oversiktsartikkel understreker at VTE-BLEED er særlig egnet til å identifisere pasienter med lav blødningsrisiko, der forlenget antikoagulasjon kan gis med god sikkerhet, snarere enn til med sikkerhet å identifisere dem der behandlingen bør seponeres [7].

Begrensninger

VTE-BLEED er utledet og validert for pasienter på stabil antikoagulasjon etter de første 30 dagenes behandling. Den skal ikke brukes til å vurdere blødningsrisiko i den akutte fasen, der HAS-BLED eller RIETE-skåren kan være bedre egnet [7]. Ingen av de tilgjengelige blødningsskårene, heller ikke VTE-BLEED, er prøvd ut i en randomisert studie der skåren styrer beslutningen om å avstå helt fra antikoagulasjon, og dokumentasjonen for å bygge en slik beslutning på skåren alene er derfor begrenset [7].

I den prospektive kohorten av pasienter med uprovosert VTE ble det brukt en modifisert versjon av VTE-BLEED, ettersom aktiv kreft var et eksklusjonskriterium (kreft er en av skårens variabler), og ukontrollert hypertensjon ble tilnærmet med behandling for hypertensjon som proxyvariabel [3]. Dette illustrerer at skårens variabeldefinisjoner kan trenge tilpasning i populasjoner uten kreft, og at tolkningen av hypertensjonsvariabelen er følsom for hvordan den måles.

Den eneste variabelen i VTE-BLEED som potensielt varierer over tid, er mann med ukontrollert hypertensjon, mens de øvrige variablene som regel er stabile [4]. Dette er en fordel sammenlignet med andre blødningsskårer, men innebærer også at en pasient med velkontrollert blodtrykk på vurderingstidspunktet kan utvikle ukontrollert hypertensjon senere, og en revurdering ved endret klinisk status er derfor berettiget.

Kilder

1. Klok FA, Hösel V, Clemens A m.fl. Prediction of bleeding events in patients with venous thromboembolism on stable anticoagulation treatment. Eur Respir J. 2016;48(5):1369-1376. PMID: 27471209
2. Nishimoto Y, Yamashita Y, Morimoto T m.fl. Validation of the VTE-BLEED score's long-term performance for major bleeding in patients with venous thromboembolisms: From the COMMAND VTE registry. J Thromb Haemost. 2020;18(3):624-632. PMID: 31785073
3. Wells PS, Tritschler T, Khan F m.fl. Predicting major bleeding during extended anticoagulation for unprovoked or weakly provoked venous thromboembolism. Blood Adv. 2022;6(15):4605-4616. PMID: 35679460
4. Klok FA, Presles E, Tromeur C m.fl. Evaluation of the predictive value of the bleeding prediction score VTE-BLEED for recurrent venous thromboembolism. Res Pract Thromb Haemost. 2019;3(3):364-371. PMID: 31294323
5. Wu G, Chen J, Chen Y m.fl. Bleeding prediction scores in patients with venous thromboembolism using direct oral anticoagulants. Ann Hematol. 2025;104(6):3477-3486. PMID: 40455258
6. Mora D, Mateo J, Nieto JA m.fl. Machine learning to predict major bleeding during anticoagulation for venous thromboembolism: possibilities and limitations. Br J Haematol. 2023;201(5):971-981. PMID: 36942630
7. Nopp S, Ay C. Bleeding risk assessment in patients with venous thromboembolism. Hämostaseologie. 2021;41(4):267-274. PMID: 33626580