HFA-ICOS-baselinevurdering innen kardioonkologi for myelombehandlinger

Klinisk bakgrunn

Proteasomhemmere og immunmodulerende legemidler utgjør ryggraden i moderne myelombehandling, men begge legemiddelklassene medfører en betydelig risiko for kardiovaskulære komplikasjoner: hjertesvikt, arytmi, tromboembolisme og iskemiske hendelser. Karfilzomib har en særlig ugunstig sikkerhetsprofil med høyere frekvens av kardiotoksisitet enn bortezomib [2]. Samtidig er myelompasienter ofte eldre med høy samsykelighet i form av kardiovaskulær sykdom, nyresvikt og amyloidose, noe som gjør den individuelle risikovurderingen før behandlingsstart kompleks.

HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi ved myelombehandling ble utviklet for å dekke et konkret behov: mangelen på et standardisert verktøy for kardiovaskulær risikostratifisering før oppstart av kardiotoksisk kreftbehandling [1]. Instrumentet er ikke ment å avgjøre om kreftbehandling skal gis, men å veilede hvor tett hjertefunksjonen bør overvåkes under behandlingen, og om henvisning til kardioonkologi er berettiget. ESCs kardioonkologiske retningslinjer fra 2022 har tatt skjemaet inn i sine anbefalinger om vurdering av utgangsrisiko [4].

Beregning av HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi

Instrumentet er en hierarkisk risikoklassifisering, ikke en summert poengskala i tradisjonell forstand. Risikofaktorene deles inn i tre nivåer: svært høy risiko, høy risiko og middels risiko. Middelrisikofaktorene vektes med 1 eller 2 poeng etter spesifikasjonen. Den overordnede risikokategorien bestemmes etter følgende algoritme:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Svært høy} & \text{hvis et kriterium for svært høy risiko foreligger} \ \text{Høy} & \text{hvis et kriterium for høy risiko foreligger, eller middelrisikopoeng} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis middelrisikopoeng} = 2\text{--}4 \ \text{Lav} & \text{hvis middelrisikopoeng} = 0 \text{ eller } 1 \end{cases}$$

Svært høy risiko (ett enkelt kriterium klassifiserer pasienten som svært høy risiko uansett øvrige forhold):

• Kjent hjertesvikt eller kardiomyopati
• Tidligere kardiotoksisitet relatert til proteasomhemmer
• Venetrombose (DVT eller lungeemboli)
• Kardial amyloidose
• Arteriell karsykdom (iskemisk hjertesykdom, tidligere PCI/CABG, stabil angina, TIA, hjerneslag eller perifer arteriell sykdom)
• Tidligere kardiovaskulær toksisitet av immunmodulerende legemidler

Høy risiko (ett kriterium klassifiserer pasienten som høy risiko dersom ingen kriterier for svært høy risiko foreligger):

• LVEF <50 % ved baseline
• Forhøyet BNP eller NT-proBNP ved baseline
• Alder ≥75 år
• Tidligere antrasyklineksponering

Middelrisikofaktorer (vektet med 1 eller 2 poeng; summen avgjør om pasienten havner i lav, moderat eller høy risiko dersom ingen kriterier for svært høy eller høy risiko foreligger):

Skjemaet ble ikke utledet fra en prospektiv kohort med statistisk modellering, men utarbeidet gjennom en ekspertkonsensusprosess på en workshop arrangert av Cardio-Oncology Study Group i Heart Failure Association (HFA) under ESC, i samarbeid med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Risikofaktorene ble valgt ut fra tilgjengelig dokumentasjon for at hver parameter bidrar til framtidig kardiovaskulær risiko og dermed berettiger å tas med. Skjemaet gjelder pasienter som skal behandles med proteasomhemmere (bortezomib, karfilzomib) eller immunmodulerende legemidler (talidomid, lenalidomid, pomalidomid) ved myelomatose eller primær amyloidose.

Tolkning i praksis

Risikokategorien oversettes til konkret håndtering slik skjemaet er utformet [1, 4]:

Et sentralt budskap i grunndokumentet er at påvisning av høy eller svært høy risiko ikke skal føre til at effektiv kreftbehandling holdes tilbake, men til at den kardiovaskulære risikoen optimaliseres og overvåkingen intensiveres [1]. Beslutningen om å bytte til et mindre kardiotoksisk alternativ skal først tas etter tverrfaglig diskusjon mellom hematolog og kardiolog, der behandlingseffekt veies mot sikkerhet.

Validering og ytelse

Ettersom skjemaet bygger på ekspertkonsensus og ikke på en utledet kohort, finnes det ingen opprinnelig diskriminerende evne og kalibrering å sammenligne mot. To eksterne valideringsstudier er likevel publisert.

Ho m.fl. (2026) evaluerte skjemaet i en retrospektiv kohort med 419 myelompasienter (gjennomsnittsalder 68 år, 52,5 % menn) behandlet med proteasomhemmere eller immunmodulerende legemidler i Hongkong fra 2012 til 2023 [3]. Pasientene ble klassifisert som lav risiko (n=184), moderat risiko (n=150) og kombinert høy/svært høy risiko (n=85). I løpet av en median oppfølging på 35 måneder var den kumulative 3-årsinsidensen av innleggelse for hjertesvikt 4,3 % i lavrisikogruppen, 11,1 % i den moderate gruppen og 28,3 % i gruppen med høy/svært høy risiko (log rank p < 0,001). C-statistikken for skjemaet var 0,706 (95 % KI 0,63 til 0,78). I en multivariabel Fine-Gray-modell var tidligere hjertesvikt (SHR 3,96), atrieflimmer (SHR 2,30) og kronisk nyresykdom (SHR 4,34) de sterkeste enkeltprediktorene. Sammenlignet med lav risiko hadde den moderate gruppen en SHR på 2,29 og gruppen med høy/svært høy risiko en SHR på 6,39 for innleggelse for hjertesvikt.

Pons-Fuster m.fl. (2026) validerte skjemaet i en mindre, retrospektiv enkeltsenterkohort med 98 pasienter med myelomatose eller primær amyloidose behandlet med proteasomhemmere i Spania fra 2019 til 2024 [2]. Kardiovaskulære hendelser inntraff hos 22,5 %. Det opprinnelige HFA-ICOS-skjemaet viste moderat diskriminerende evne med AUC 0,66 og en sensitivitet på bare 50 %, med hyppig overklassifisering av risiko. Eksponering for karfilzomib (HR 4,68, 95 % KI 1,47 til 14,90) og forhøyet NT-proBNP før kur 2 (>300 pg/mL; HR 3,13, 95 % KI 1,10 til 8,93) var uavhengige prediktorer. En eksplorativt modifisert modell som inkluderte disse parameterne og justerte aldersgrensen til ≥65 år, bedret den diskriminerende evnen til AUC 0,72 og sensitiviteten til 90,9 %, men denne modellen er hypotesegenererende og krever ekstern validering.

Oppsummert viser den største kohorten [3] at skjemaet har en akseptabel samlet evne til å stratifisere risiko (c-statistikk omkring 0,71), med en tydelig gradering av utfall over risikokategoriene. Den mindre kohorten [2] peker på at sensitiviteten kan være begrenset, og at overklassifisering av risiko er et problem, særlig ved lette NT-proBNP-stigninger som er vanlige hos myelompasienter med nyresvikt eller høy alder.

Begrensninger

Skjemaet gjelder bare pasienter som skal behandles med proteasomhemmere eller immunmodulerende legemidler ved myelomatose eller beslektede plasmacellesykdommer. Det skal ikke brukes for andre kreftbehandlinger; HFA-ICOS har egne skjemaer for antrasykliner, HER2-rettede behandlinger, VEGF-hemmere, kinasehemmere ved KML, RAF/MEK-hemmere og androgendeprivasjonsbehandling [1].

Instrumentet er konsensusbasert, ikke statistisk utledet, noe som innebærer at poengsettingen og vektene hviler på ekspertvurdering snarere enn på empirisk utledede oddsforhold. Det gir en risiko for både over- og underklassifisering, noe den eksterne valideringen også har vist [2].

Noen konkrete fallgruver:

• NT-proBNP ved baseline er en topoengsfaktor for middels risiko og en risikofaktor for høy risiko dersom verdien er uttalt forhøyet, men lette stigninger er vanlige ved myelomatose på grunn av nyresvikt, alder og amyloidose, noe som kan føre til overklassifisering av risikoen [2]. Pons-Fuster m.fl. fant at en høyere terskelverdi (>300 pg/mL) og måling før kur 2 predikerte kardiovaskulære hendelser bedre enn baselineverdien [2].
• Kardial amyloidose klassifiserer pasienten som svært høy risiko, men amyloidose kan være subklinisk og krever egen utredning (hjerte-MR, benmargsbiopsi, SAP-scintigrafi) for å bekreftes. Mistenkt, men ubekreftet amyloidose bør håndteres med forsiktighet.
• Karfilzomib er ikke en egen variabel i skjemaet, til tross for at legemidlet har betydelig høyere risiko for kardiotoksisitet enn bortezomib [2]. Skjemaet behandler alle proteasomhemmere likt, noe som kan føre til at risikoen underestimeres for pasienter som skal ha karfilzomib.
• Tidligere antrasyklineksponering er en risikofaktor for høy risiko, men skjemaet tar ikke hensyn til den kumulative dosen, som er avgjørende for den faktiske risikoen.
• Skjemaet er ment for vurdering av utgangsrisiko og fanger ikke opp dynamiske endringer under behandlingen. En pasient som klassifiseres som lav risiko ved baseline, kan utvikle kardiotoksisitet under behandlingen og bør revurderes ved nye symptomer eller endringer i biomarkører.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Pons-Fuster E, Riquelme-Perez A, Shumbar V, m.fl. Validation and Exploratory Refinement of the HFA-ICOS Score for Cardiovascular Risk in Proteasome Inhibitor-Treated Multiple Myeloma: Single-Center Retrospective Study. Cancers. 2026;18(12):1924. PMID: 42352458
3. Ho MH, Leung C, Leung CY, m.fl. The clinical utility of the HFA-ICOS risk proforma for predicting heart failure hospitalization in a real-world cohort of multiple myeloma patients. BMC Cardiovasc Disord. 2026;26:493. PMID: 42035004
4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568