HFA-ICOS-baselinevurdering innen kardioonkologi for HER2-rettet behandling

Klinisk bakgrunn

HER2-rettet behandling, særlig trastuzumab, er hjørnesteinen i adjuvant og palliativ behandling av HER2-positiv brystkreft og HER2-positiv ventrikkelkreft. Behandlingen er effektiv, men medfører en velkjent risiko for venstre ventrikkeldysfunksjon og hjertesvikt, med en insidens av klinisk relevant kardiotoksisitet på omkring 5 til 17 prosent avhengig av definisjon, behandlingsregime og oppfølgingstid [4]. Risikoen forsterkes markant av samtidig eller tidligere antrasyklineksponering, stråleterapi mot venstre side av brystkassen, og av eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer.

Beslutningen om å starte HER2-rettet behandling er sjelden vanskelig onkologisk sett, men spørsmålet om hvor tett hjertefunksjonen skal overvåkes, og om pasienten bør henvises til kardioonkologi før oppstart, krever en strukturert risikovurdering. HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi ved HER2-rettet behandling ble utviklet for å dekke dette behovet: å gi onkologer og kardiologer et felles, standardisert verktøy for å klassifisere pasientens kardiovaskulære risiko før behandlingen starter, og dermed veilede overvåkingsstrategien [1].

Beregning av HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi

Instrumentet er et konsensusbasert skjema for risikostratifisering, utviklet av Cardio-Oncology Study Group i Heart Failure Association of ESC i samarbeid med International Cardio-Oncology Society [1]. Det ble publisert i 2020 som en posisjonsartikkel og omfatter sju klasser av kardiotoksiske kreftbehandlinger, hvorav HER2-rettet behandling er én. Til forskjell fra en statistisk utledet risikomodell bygger poengsettingen på ekspertkonsensus og en strukturert gjennomgang av eksisterende dokumentasjon for hver risikofaktors bidrag til kardiovaskulær toksisitet.

Vurderingen skjer på tre nivåer:

Svært høy risiko. Følgende kriterier er binære og klassifiserer pasienten som svært høy risiko uansett øvrig skår:

• Kjent hjertesvikt eller kardiomyopati
• Tidligere trastuzumabrelatert kardiotoksisitet
• Tidligere hjerteinfarkt eller koronar bypasskirurgi
• Stabil angina
• Uttalt klaffesykdom
• LVEF under 50 prosent ved baseline
• Alder 80 år eller eldre

Høy risiko. Følgende kriterier er binære og klassifiserer pasienten som høy risiko, forutsatt at ingen kriterier for svært høy risiko foreligger:

• Grenseverdi-LVEF 50 til 54 prosent
• Arytmi
• Forhøyet troponin ved baseline
• Forhøyet BNP eller NT-proBNP ved baseline
• Alder 65 til 79 år
• Tidligere (fjern) antrasyklineksponering
• Tidligere stråleterapi mot venstre side av brystkassen eller mediastinum

Middelrisikoskår. Følgende faktorer gis 1 poeng hver:

• Hypertensjon
• Diabetes mellitus
• Kronisk nyresykdom
• Antrasyklin gitt kort tid før oppstart av HER2-rettet behandling
• Nåværende røyker eller betydelig røykeanamnese
• Fedme (BMI over 30 kg/m²)

Den samlede risikoklassifiseringen beregnes slik:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Svært høy} & \text{hvis et kriterium for svært høy risiko foreligger} \ \text{Høy} & \text{hvis et høyrisikokriterium foreligger, eller middelrisikopoeng} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis middelrisikopoeng er 2 til 4} \ \text{Lav} & \text{hvis middelrisikopoeng er 0 eller 1} \end{cases}$$

Ett enkelt kriterium for svært høy risiko overstyrer all annen poengsetting. På samme måte overstyrer et høyrisikokriterium den middelrisikobaserte klassifiseringen. Middelrisikoskåren blir bare avgjørende når det ikke foreligger noen binære kriterier for høy eller svært høy risiko.

Tolkning i praksis

Risikokategorien avgjør ikke om HER2-rettet behandling skal gis, men hvordan pasienten skal overvåkes, og om henvisning til kardioonkologi er berettiget. ESCs kardioonkologiske retningslinjer fra 2022 gir en klasse I-anbefaling om vurdering av utgangsrisiko med HFA-ICOS før kardiotoksisk kreftbehandling [5].

En pasient som ved baseline har LVEF under 50 prosent, havner automatisk i svært høy risiko. Det innebærer ikke at trastuzumab er kontraindisert, men det krever at en kardiolog involveres før oppstart, og at det foreligger en plan for eventuell hjertesviktbehandling og intensivert overvåking [1, 5].

Validering og ytelse

HFA-ICOS er et konsensusbasert instrument og mangler en utledningskohort i tradisjonell forstand. Validiteten hviler derfor på ekstern validering i uavhengige kohorter.

Den hittil største valideringen gjelder antrasykliner, ikke HER2-rettet behandling. Rivero-Santana m.fl. validerte HFA-ICOS-skåren i CARDIOTOX-registeret med 1 066 pasienter behandlet med antrasyklin [2]. Primært effektmål var symptomgivende eller moderat til alvorlig asymptomatisk kreftbehandlingsrelatert hjertedysfunksjon (CTRCD). AUC for prediksjon av dette utfallet ved 12 måneder var 0,78 (95 prosent KI 0,70 til 0,82), med Unos C-statistikk 0,78 (95 prosent KI 0,71 til 0,84). Kalibreringen var god med Brier score 0,04. Pasienter med svært høy risiko hadde HR 28,74 (95 prosent KI 9,33 til 88,5) for CTRCD sammenlignet med lavrisikopasienter.

For BCR-ABL-hemmere (nilotinib) viste Fernando m.fl. i en kohort på 229 pasienter at HFA-ICOS skilte godt mellom risikokategoriene: kardiovaskulære hendelser inntraff hos 11,2 prosent ved lav risiko, 28,2 prosent ved moderat risiko og 32,4 prosent ved høy/svært høy risiko [3]. HR for høy/svært høy risiko sammenlignet med lav var 3,57 (95 prosent KI 1,77 til 7,20).

Spesifikk validering av HER2-profilen er mer begrenset. En gjennomgang fra 2025 slår fast at validering er utført for antrasykliner, HER2-rettede behandlinger og BCR-ABL-hemmere, men at publiserte data spesifikt for HER2 er sparsomme [6]. En kinesisk retrospektiv kohortstudie på 600 pasienter med HER2-positiv brystkreft behandlet med trastuzumab bekrefter likevel risikofaktorene HFA-ICOS bygger på: alder over 60 år, forhøyet NT-proBNP ved baseline, antrasyklinbehandling og stråleterapi mot brystkassen var uavhengige prediktorer for kardiotoksisitet, med en insidens på 16,7 prosent i løpet av en median oppfølging på 3,6 år [4].

Oppsummert støttes instrumentets overordnede struktur av eksterne data, men den direkte dokumentasjonen for HER2-profilens prediktive ytelse (c-statistikk, kalibrering) er svakere enn for antrasyklinprofilen.

Begrensninger

Instrumentet er utviklet for pasienter som skal starte HER2-rettet behandling, og forutsetter at det er gjort en baselineutredning med ekkokardiografi, EKG og biomarkører (troponin, BNP/NT-proBNP). Uten disse dataene kan flere av de binære høyrisikokriteriene ikke vurderes, og skåren blir meningsløs.

Skåren er ment å veilede overvåkingsintensitet og henvisningsveier, ikke å begrunne at man avstår fra effektiv kreftbehandling. En pasient med høy eller svært høy risiko bør drøftes tverrfaglig, men beslutningen om å endre eller utsette kreftbehandlingen ligger hos behandlende onkolog i samråd med kardiolog [1, 5].

Instrumentet fanger ikke dynamisk risiko. En pasient som ved baseline klassifiseres som lav risiko, kan utvikle subklinisk hjertedysfunksjon tidlig i behandlingen, og baselineskåren erstatter ikke løpende overvåking med ekkokardiografi og biomarkører. Global longitudinal strain (LVGLS) inngår ikke i poengsettingen, men data viser at en relativ reduksjon i LVGLS på over 15 prosent fra baseline er en sterk tidlig markør for kommende kardiotoksisitet, overlegen LVEF som eneste mål [4].

Konsensusbaserte instrumenter har en iboende svakhet: vektene er ikke statistisk utledet. At alder 65 til 79 år automatisk gir høy risiko, kan overstratifisere pasienter som ellers er kardiovaskulært friske, særlig i populasjoner der HER2-positiv brystkreft rammer yngre kvinner. Omvendt kan en pasient med flere middelrisikofaktorer som til sammen gir 4 poeng, klassifiseres som moderat risiko til tross for en samlet risikoprofil som klinisk kan begrunne tettere overvåking.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
3. Fernando F, Andres MS, Claudiani S, m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardio-oncology. 2024;10:45. PMID: 39010172
4. Xia M, Ding S, Wang X, m.fl. Comprehensive risk profiling and long-term cardiovascular toxicity in HER2-positive breast cancer patients treated with trastuzumab. Front Oncol. 2025;15:480898. PMID: 41404068
5. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, m.fl. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med. 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029