HFA-ICOS-baselinevurdering innen kardioonkologi for VEGF-hemmere

Klinisk bakgrunn

VEGF-hemmere, inkludert tyrosinkinasehemmere som sunitinib, sorafenib, pazopanib og lenvatinib samt monoklonale antistoffer som bevacizumab, er effektive mot en rekke solide svulster, men medfører en bred profil av kardiovaskulær toksisitet. Hypertensjon opptrer hos opptil 80 % av de behandlede pasientene, venstre ventrikkeldysfunksjon og hjertesvikt hos omkring 15 til 20 %, og arterielle og venøse tromboemboliske hendelser, QTc-forlengelse og arytmier forekommer i varierende grad [2]. Toksisiteten opptrer tidlig: i en prospektiv studie med 78 pasienter som startet VEGF-hemmer, var 93 % av tilfellene med kreftrelatert hjertedysfunksjon allerede manifeste ved 4 uker [3].

Beslutningen instrumentet tjener, er hvor tett pasienten skal overvåkes kardialt under behandlingen, og om henvisning til kardioonkologi er nødvendig før oppstart. Uten en strukturert vurdering av utgangsrisikoen risikerer overvåkingen å bli tilfeldig, enten for intensiv hos pasienter med lav risiko eller utilstrekkelig hos pasienter med høy risiko, der tidlig oppdagelse av dysfunksjon er avgjørende.

Beregning av HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi

Instrumentet ble utviklet av Cardio-Oncology Study Group i Heart Failure Association of the ESC i samarbeid med International Cardio-Oncology Society og publisert i 2020 som en posisjonsartikkel [1]. Det er basert på ekspertkonsensus, ikke statistisk utledet fra en bestemt kohort. Skjemaet for VEGF-hemmere er én av sju behandlingsspesifikke risikovurderinger som presenteres i det samme dokumentet; de øvrige gjelder antrasykliner, HER2-rettede behandlinger, BCR-ABL-hemmere, myelombehandlinger, RAF/MEK-hemmere og androgendeprivasjonsbehandling.

Klassifiseringen er hierarkisk og bygger på tre nivåer av risikofaktorer:

Svært høye risikofaktorer (hver av dem overstyrer poengsummen til svært høy risiko):

• Kjent hjertesvikt eller kardiomyopati
• Arteriell karsykdom (iskemisk hjertesykdom, tidligere PCI/CABG, stabil angina, TIA, hjerneslag eller perifer arteriell sykdom)
• Venetrombose (DVT eller lungeemboli)
• LVEF <50 % ved baseline
• QTc ≥480 ms
• Alder ≥75 år
• Tidligere antrasyklineksponering

Høye risikofaktorer (hver av dem klassifiserer til høy risiko dersom ingen svært høy risiko foreligger; vektet med 2 poeng i middelrisikosummen):

• Grenseverdi-LVEF 50 til 54 %
• QTc 450 til 480 ms (menn) eller 460 til 480 ms (kvinner)
• Arytmi

Middelrisikofaktorer (vektet med 1 poeng hver):

• Hypertensjon
• Forhøyet troponin ved baseline
• Forhøyet BNP eller NT-proBNP ved baseline
• Alder 65 til 74 år
• Diabetes mellitus
• Hyperlipidemi
• Kronisk nyresykdom
• Proteinuri
• Tidligere stråleterapi mot venstre side av brystkassen eller mediastinum
• Nåværende røyker eller betydelig røykeanamnese
• Fedme (BMI >30 kg/m²)

Den samlede klassifiseringen følger denne logikken:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Svært høy} & \text{hvis en svært høy risikofaktor foreligger} \ \text{Høy} & \text{hvis en høy risikofaktor foreligger eller middelrisikopoeng} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis middelrisikopoeng} = 2\text{--}4 \ \text{Lav} & \text{hvis middelrisikopoeng} = 0\text{--}1 \end{cases}$$

Grunnlaget er altså ikke en statistisk modell, men en ekspertdrevet risikomatrise. Faktorene er valgt ut fra publisert dokumentasjon for at de bidrar til kardiovaskulær risiko hos pasienter som skal behandles med VEGF-hemmere, og vektingen (1 eller 2 poeng) gjenspeiler ekspertenes vurdering av relativ betydning [1].

Tolkning i praksis

Et sentralt prinsipp i posisjonsartikkelen er at risikoklassifiseringen ikke skal føre til at effektiv kreftbehandling holdes tilbake, unntatt ved høy eller svært høy risiko og bare etter tverrfaglig diskusjon [1]. Formålet er å identifisere pasienter som trenger forsterket overvåking og kardiobeskyttende tiltak, ikke å fungere som et eksklusjonskriterium.

Validering og ytelse

Instrumentet er ekspertbasert og mangler en opprinnelig utledningskohort i statistisk forstand. Ekstern validering er publisert for andre behandlingsklasser innenfor det samme HFA-ICOS-rammeverket, men for VEGF-hemmere spesifikt er dataene begrensede.

Den hittil mest relevante prospektive studien for VEGF-hemmere inkluderte 78 pasienter (gjennomsnittsalder 63 år, 68 % menn) med nyrecellekreft, hepatocellulær kreft, sarkom eller tyreoideakreft som startet VEGF-hemmer, alene eller i kombinasjon med immunterapi [3]. HFA-ICOS ble brukt til klassifisering ved baseline: 45 % av pasientene falt i kategoriene høy eller svært høy risiko. I løpet av 24 ukers oppfølging utviklet 19 % kreftrelatert hjertedysfunksjon (LVEF-fall ≥10 prosentpoeng til <50 %) og 77 % hypertensjon. Toksisiteten opptrådte tidlig, ved 4 uker i 93 % av tilfellene. Studien var ikke dimensjonert for å beregne c-statistikk for HFA-ICOS, og det ble ikke rapportert noen sammenheng mellom risikokategori ved baseline og utfall separat. Derimot fant man ved hjerte-MR at mekanismen bak LVEF-fallet omfattet mikrovaskulær dysfunksjon og redusert myokardperfusjon, delvis uavhengig av blodtrykksstigningen [3].

For antrasykliner er det gjennomført en stor ekstern validering i CARDIOTOX-registeret med 1066 pasienter [4]. Den viste at HFA-ICOS gradvis økte insidensen av symptomgivende eller moderat til alvorlig asymptomatisk hjertedysfunksjon over risikokategoriene, med en hasardratio på 28,7 for svært høy risiko sammenlignet med lav risiko. For trastuzumab har en retrospektiv kohort med 931 pasienter vist at frekvensen av kardiotoksisitet steg fra 14,0 % ved lav risiko til 30,3 % ved høy/svært høy risiko (p = 0,002) [5]. Disse valideringene gjelder andre legemiddelklasser og kan ikke overføres direkte til VEGF-hemmere, men de støtter at instrumentets overordnede struktur har prediktiv gyldighet.

En oppsummerende oversiktsartikkel fra 2025 bekrefter at ESCs kardioonkologiske retningslinjer fra 2022 anbefaler HFA-ICOS for vurdering av utgangsrisiko, og at validering hittil er utført for antrasykliner, HER2-rettede behandlinger og BCR-ABL-hemmere, mens VEGF-hemmere fortsatt mangler formell prediktiv validering [6].

Begrensninger

Instrumentet er ikke statistisk utledet, noe som innebærer at poengsetting og terskler hviler på ekspertkonsensus snarere enn på kalibrerte risikomodeller. Det mangler dermed c-statistikk og kalibreringsdata spesifikt for VEGF-hemmere.

Følgende pasientgrupper og situasjoner omfattes ikke:

• Pasienter med allerede manifest hjertesvikt eller LVEF <50 % klassifiseres automatisk som svært høy risiko. Instrumentet gir ingen finere differensiering innenfor denne gruppen, der beslutningen i stedet handler om å optimalisere hjertesviktbehandlingen og velge kreftbehandling.
• Kombinasjonsbehandling med immunterapi (sjekkpunkthemmere) inngår ikke i skjemaets opprinnelige utforming. I den prospektive Glasgow-studien ble 49 % av pasientene behandlet med VEGF-hemmer i kombinasjon med immunterapi, men instrumentet ble ikke validert separat for denne gruppen [3].
• Pediatriske pasienter omfattes ikke, ettersom alderskriteriene og risikofaktorprofilen er utformet for voksne.

Vanlige feilbruk:

• Å tolke risikokategorien som et absolutt kontraindikasjonsinstrument. Den er ment å veilede overvåkingsintensitet og henvisningsveier, ikke å begrunne at man avstår fra kreftbehandling, unntatt etter tverrfaglig diskusjon ved høy eller svært høy risiko [1].
• Å bruke skjemaet for VEGF-hemmere på pasienter som skal behandles med andre kardiotoksiske legemidler. Hver behandlingsklasse har sitt eget skjema med ulik vekting av risikofaktorene, og resultatene er ikke utbyttbare.
• Å ikke revurdere risikoen under behandlingen. Hypertensjon som oppstår under behandling med VEGF-hemmer, er i seg selv en risikofaktor for videre toksisitet og bør utløse en oppdatert risikovurdering, ikke bare antihypertensiv behandling.

Nordisk kontekst

Kardioonkologisk virksomhet i Norden er konsentrert til regionale kreftsentre og universitetssykehus. HFA-ICOS-skjemaene er ikke tatt inn i noen nasjonal retningslinje, men ESCs kardioonkologiske retningslinjer fra 2022, som anbefaler HFA-ICOS, brukes i klinisk praksis ved kardioonkologiske enheter. Tilgangen til ekkokardiografi og hjerte-MR varierer mellom sykehus, noe som kan påvirke hvor tett overvåking som i praksis kan tilbys pasienter i kategoriene høy og svært høy risiko.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Dobbin SJH, Petrie MC, Myles RC, m.fl. Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors. Clin Sci (Lond). 2021;135(1):71-100. PMID: 33404052
3. Dobbin SJH, Mangion K, Berry C, m.fl. Vascular endothelial growth factor inhibitor-induced cardiotoxicity: prospective multimodality assessment incorporating cardiovascular magnetic resonance imaging. Heart. 2025;111(19). PMID: 40180444
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273-284. PMID: 39106857
5. Battisti NML, Andres MS, Lee KA, m.fl. Incidence of cardiotoxicity and validation of the Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society risk stratification tool in patients treated with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(1):149-163. PMID: 33818652
6. Tong J, Senechal I, Ramalingam S, m.fl. Risk Assessment Prior to Cardiotoxic Anticancer Therapies in 7 Steps. Br J Hosp Med (Lond). 2025;86(1):1-21. PMID: 39862029