HFA-ICOS-baselinevurdering innen kardioonkologi for antrasyklinkjemoterapi

Klinisk bakgrunn

Antrasykliner er en hjørnestein i behandlingen av hematologiske maligniteter og solide svulster, men doseavhengig kardiotoksisitet er fortsatt et av de hyppigste dosebegrensende problemene. Mekanismen er framfor alt oksidativ skade på kardiomyocyttene gjennom jernmediert lipidperoksidering, som kan føre til progressiv venstre ventrikkeldysfunksjon og hjertesvikt, iblant først flere år etter avsluttet behandling [1].

Beslutningen instrumentet tjener, er ikke om antrasyklin skal gis, men hvor tett hjertefunksjonen skal overvåkes under og etter behandlingen, og om pasienten bør henvises til kardioonkologi før oppstart. Uten en strukturert risikovurdering blir overvåkingen gjerne enten for slapp hos pasienter som faktisk har høy risiko, eller unødvendig ressurskrevende hos pasienter med lav risiko. HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi ble utviklet nettopp for å standardisere denne vurderingen og gjøre den gjennomførbar i onkologisk hverdag, ikke bare ved spesialistklinikker [1].

Beregning av HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi

Instrumentet ble publisert i 2020 som en posisjonsartikkel fra Cardio-Oncology Study Group i Heart Failure Association (HFA) under European Society of Cardiology, i samarbeid med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Det er ikke en statistisk utledet risikomodell fra en definert kohort, men et ekspertkonsensusbasert verktøy utviklet på en workshop med etterfølgende gjennomgang av drøyt 50 medforfattere. Det presenteres som et strukturert skjema for sju klasser av kardiotoksisk kreftbehandling; varianten det gjelder her, er antrasyklinkjemoterapi.

Vurderingen er hierarkisk og bygger på tre nivåer av risikofaktorer:

Kriterier for svært høy risiko (ett enkelt kriterium klassifiserer pasienten som svært høy risiko uansett øvrig skår):

• Kjent hjertesvikt eller kardiomyopati
• Uttalt klaffesykdom
• Tidligere hjerteinfarkt eller koronar revaskularisering
• Stabil angina
• Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % ved baseline
• Alder ≥80 år
• Tidligere antrasyklineksponering
• Tidligere stråleterapi mot venstre side av brystkassen eller mediastinum

Kriterier for høy risiko (ett enkelt kriterium klassifiserer pasienten som høy risiko dersom ingen kriterier for svært høy risiko foreligger):

• Grenseverdi-LVEF 50–54 %
• Alder 65–79 år

Disse to faktorene inngår også i middelrisikoskåren med vekten 2.

Middelrisikofaktorer som poengsettes og summeres:

Den samlede middelrisikoskåren betegnes $P_{\text{middel}}$, og klassifiseringen følger denne logikken:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Svært høy} & \text{hvis et kriterium for svært høy risiko foreligger} \ \text{Høy} & \text{hvis et kriterium for høy risiko foreligger eller } P_{\text{middel}} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis } 2 \leq P_{\text{middel}} \leq 4 \ \text{Lav} & \text{hvis } P_{\text{middel}} \leq 1 \end{cases}$$

Ett enkelt kriterium for svært høy risiko overstyrer all annen poengsetting. Dette gjenspeiler at disse tilstandene i seg selv utgjør en kardiologisk problemstilling der antrasyklineksponering kan forverre en allerede ustabil situasjon, og der beslutningen om kreftbehandling skal tas i tverrfaglig diskusjon mellom onkolog og kardiolog [1].

Tolkning i praksis

Risikokategorien avgjør overvåkingsintensitet og henvisningsvei, ikke om kreftbehandling skal gis. ESCs retningslinjer for kardioonkologi fra 2022 bygger videre på HFA-ICOS-rammeverket og anbefaler at vurderingen av utgangsrisiko gjøres før oppstart av kardiotoksisk behandling hos alle pasienter [3].

I den opprinnelige posisjonsartikkelen understrekes det at beslutningen om å holde tilbake effektiv kreftbehandling bare skal tas ved høy eller svært høy risiko, og etter tverrfaglig diskusjon der pasienten informeres og deltar [1]. ESCs kvalitetsindikatorer for kardioonkologi understreker dessuten at pasientens medvirkning i beslutningen er en kvalitetsmarkør [2].

Validering og ytelse

Ettersom instrumentet er konsensusbasert og ikke statistisk utledet, har ekstern validering vært særlig viktig. Den hittil største valideringsstudien er en analyse av CARDIOTOX-registeret (NCT02039622) publisert i 2025 av Rivero-Santana m.fl. [4]. Studien omfattet 1066 pasienter behandlet med antrasyklin, gjennomsnittsalder 54 år, 82 % kvinner, 25 % ≥65 år. Median oppfølging var 55 måneder.

Fordelingen etter HFA-ICOS ble: lav risiko 54 %, moderat 31 %, høy 14 %, svært høy 1 %. Det primære effektmålet var symptomgivende eller moderat til alvorlig asymptomatisk kreftbehandlingsrelatert hjertedysfunksjon (CTRCD). Insidensen økte trinnvis med risikokategori, og for svært høy risiko var hasardratio 28,7 (95 % KI 9,3–88,5) sammenlignet med lav risiko. For totaldødelighet var hasardratio 7,4 (95 % KI 3,2–17,2) i samme sammenligning.

Diskriminasjonen for å predikere symptomgivende eller moderat til alvorlig asymptomatisk CTRCD ved 12 måneder var AUC 0,78 (95 % KI 0,70–0,82) og Unos C-statistikk 0,78 (95 % KI 0,71–0,84). Kalibreringen var god med Brier score 0,04 (95 % KI 0,03–0,05) [4].

En mindre prospektiv multisenterstudie fra Italia, Di Lisi m.fl., inkluderte 109 brystkreftpasienter behandlet med antrasyklin med eller uten trastuzumab [5]. Fordelingen var lav 61, moderat 37, høy 9 og svært høy 2 pasienter. Insidensen av CTRCD var 100 % i gruppen med svært høy risiko, 55 % i høy, 29 % i moderat og 13 % i lav. Forskjellen mellom gruppene var statistisk signifikant for høy ($p = 0{,}006$) og svært høy risiko ($p < 0{,}0001$). Studien bekrefter dermed instrumentets evne til å skille risikogrupper, men kohorten er liten, særlig i de høyeste risikokategoriene.

Oppsummert viser den tilgjengelige valideringslitteraturen at HFA-ICOS fungerer godt til å identifisere pasienter med forhøyet risiko, med god diskriminasjon og kalibrering i den største studien. Den svært lille andelen pasienter i gruppen med svært høy risiko (under 1 % i CARDIOTOX) gjør likevel anslagene for nettopp den kategorien usikre, til tross for høye hasardratioer.

Begrensninger

Instrumentet er utviklet gjennom ekspertkonsensus, ikke gjennom statistisk modellering på en kohort. Poengsettingen av de enkelte faktorene (1 eller 2 poeng) og terskelverdien ≥5 for høy risiko via middelrisikoskåren er ikke optimalisert mot utfallsdata, men bygger på ekspertenes vurdering av relativ betydning. Dette er en viktig forskjell fra statistisk utledede risikomodeller og bør framheves ved sammenligning med andre instrumenter.

Følgende pasientgrupper omfattes ikke, eller bare med stor usikkerhet:

• Pediatriske pasienter: Instrumentet er validert på voksne. Barn har en annen risikoprofil og annen langtidskardiotoksisitet.
• Pasienter som samtidig får andre kardiotoksiske legemidler: HFA-ICOS har egne skjemaer for HER2-rettede behandlinger, VEGF-hemmere og andre klasser. Kombinasjonsbehandling, særlig antrasyklin etterfulgt av trastuzumab, medfører en kumulativ risiko som ikke fullt ut fanges av antrasyklinskjemaet alene.
• Pasienter med tidligere hjertetransplantasjon eller mekanisk sirkulasjonsstøtte: disse tilfellene er ikke representert i grunnlagsmaterialet.

Videre gjelder instrumentet spesifikt for antrasyklinkjemoterapi. For andre behandlingsmodaliteter, som immunsjekkpunkthemmere eller CAR-T-cellebehandling, mangler det dokumentasjon for hvilke parametre som predikerer risiko, og HFA-ICOS skal ikke brukes for disse [1].

En vanlig feil er å tolke en lav risikoskår som en beslutning om å avstå fra oppfølgende ekkokardiografi. Også lavrisikopasienter kan utvikle kardiotoksisitet, og baselineundersøkelsen har dessuten verdi som referanse for senere sammenligning dersom det oppstår symptomer.

Nordisk kontekst

Praksis innen kardioonkologi er under oppbygging i Norden, og tilgangen til strukturerte kardioonkologiske enheter varierer mellom sykehus. ESCs retningslinjer fra 2022 [3] og HFA-ICOS-rammeverket er likevel begynt å bli innført ved de større onkologiske sentrene. I mangel av nasjonale retningslinjer som avviker fra ESC, anbefales det at instrumentet brukes i tråd med ESCs retningslinjer, med lokale tilpasninger for henvisningsveier og overvåkingsfrekvens avhengig av ressurstilgangen.

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S, m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945–1960. PMID: 32463967
2. Lee GA, Aktaa S, Baker E, m.fl. European Society of Cardiology quality indicators for the prevention and management of cancer therapy-related cardiovascular toxicity in cancer treatment. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes. 2022;9(1):1–12. PMID: 36316010
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229–4361. PMID: 36017568
4. Rivero-Santana B, Saldaña-García J, Caro-Codón J, m.fl. Anthracycline-induced cardiovascular toxicity: validation of the Heart Failure Association and International Cardio-Oncology Society risk score. Eur Heart J. 2025;46(3):273–284. PMID: 39106857
5. Di Lisi D, Madaudo C, Faro DC, m.fl. The added value of the HFA/ICOS score in the prediction of chemotherapy-related cardiac dysfunction in breast cancer. J Cardiovasc Med. 2024;25(3):218–224. PMID: 38305134