HFA-ICOS-baselinevurdering innen kardioonkologi for multitarget-tyrosinkinasehemmere ved KML

Klinisk bakgrunn

BCR-ABL-tyrosinkinasehemmere har forvandlet kronisk myelogen leukemi (KML) fra en dødelig til en kronisk tilstand med nær normal levetid, men behandlingen er livslang og medfører en ikke ubetydelig risiko for kardiovaskulær toksisitet. Særlig nilotinib og ponatinib er forbundet med arterielle tromboser, perifer arteriell sykdom og QT-forlengelse, mens dasatinib kan gi pleuravæske og pulmonal hypertensjon [1,2]. I ENESTnd-studien var frekvensen av kardiovaskulære hendelser ved 10 års oppfølging henholdsvis 16 og 24 prosent for nilotinib 300 mg og 400 mg to ganger daglig, mot 3,6 prosent for imatinib [2].

Den kliniske utfordringen ligger i å avgjøre hvilken pasient som kan starte behandling med minimal overvåking, og hvem som trenger intensivert kardial oppfølging eller henvisning til kardioonkologi. ESC-retningslinjene for kardioonkologi fra 2022 gir en klasse I-anbefaling om vurdering av kardiovaskulær utgangsrisiko før behandling med andre og tredje generasjons BCR-ABL-tyrosinkinasehemmere [2,3]. HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko ble utviklet for å standardisere denne vurderingen og gi en felles terminologi for risikokommunikasjon mellom hematologer og kardiologer.

Beregning av HFA-ICOS-vurderingen av utgangsrisiko i kardioonkologi

Instrumentet ble publisert i 2020 som en posisjonsartikkel fra Heart Failure Association (HFA) i ESC i samarbeid med International Cardio-Oncology Society (ICOS) [1]. Til forskjell fra statistisk utledede risikomodeller bygger HFA-ICOS-profilen på ekspertkonsensus og ikke på en formell utledningskohort. En arbeidsgruppe sammenstilte dokumentasjonen for risikofaktorer for kardiovaskulær toksisitet ved hver behandlingsklasse og utformet deretter skjemaene gjennom en konsensusprosess [1].

Beregningen kombinerer tre logiske nivåer. Enkelte kriterier klassifiserer pasienten umiddelbart som henholdsvis svært høy og høy risiko uansett poengsum. De øvrige faktorene er middelrisikofaktorer vektet med 1 eller 2 poeng, som summeres og gir en middelrisikoskår. Den overordnede risikoklassifiseringen blir:

$$\text{Risiko} = \begin{cases} \text{Svært høy} & \text{hvis et kriterium for svært høy risiko foreligger} \ \text{Høy} & \text{hvis et høyrisikokriterium foreligger eller } S_{\text{middel}} \geq 5 \ \text{Moderat} & \text{hvis } 2 \leq S_{\text{middel}} \leq 4 \ \text{Lav} & \text{hvis } S_{\text{middel}} \leq 1 \end{cases}$$

der $S_{\text{middel}}$ er summen av vektede middelrisikofaktorer. Kriteriene for svært høy risiko omfatter blant annet tidligere arteriell trombose under pågående TKI-behandling, hjertesvikt eller systolisk venstre ventrikkeldysfunksjon, pulmonal arteriell hypertensjon, LVEF under 50 prosent ved baseline og QTc over 480 ms. Kriteriene for høy risiko omfatter arteriell karsykdom, avvikende ankel-arm-indeks, 10-årsrisiko for kardiovaskulær sykdom over 20 prosent og alder 75 år eller høyere. Middelrisikofaktorene inkluderer aldersintervall, hypertensjon, diabetes, hyperlipidemi, røyking, fedme, kronisk nyresykdom, arytmi, venøs tromboembolisme og forlenget QTc-intervall, med ulik vekting [1].

Tolkning i praksis

Risikoklassen veileder to beslutninger: om henvisning til kardioonkologi er berettiget, og hvor tett hjertefunksjonen skal overvåkes under behandlingen [1].

Det er viktig å understreke, slik HFA-ICOS-posisjonsartikkelen gjør eksplisitt, at ingen pasient skal nektes effektiv kreftbehandling utelukkende på grunn av risikoklassen, og at beslutningen skal tas i tverrfaglig diskusjon [1].

Validering og ytelse

Et sentralt problem er at HFA-ICOS-profilen bygger på ekspertkonsensus og ikke på en statistisk utledningskohort. Den eksterne valideringen er derfor særlig viktig, og for BCR-ABL-tyrosinkinasehemmere er den begrenset.

Den hittil eneste publiserte valideringen spesifikt for BCR-ABL-TKI er en enkeltsenterstudie fra Imperial College Healthcare NHS Trust i London, som omfattet 229 KML-pasienter behandlet med nilotinib mellom 2006 og 2021 [2]. Medianalderen ved behandlingsstart var 49 år, og halvparten var menn. Den totale insidensen av kardiovaskulære hendelser var 20,9 prosent ved en median behandlingstid på 34,4 måneder. HFA-ICOS klassifiserte pasientene godt: insidensen av kardiovaskulære hendelser steg fra 11,2 prosent ved lav risiko til 28,2 prosent ved moderat (HR 2,51, 95 prosent KI 1,17 til 5,66) og 32,4 prosent ved høy/svært høy risiko (HR 3,57, 95 prosent KI 1,77 til 7,20). For iskemiske hendelser var de tilsvarende tallene 5,2, 17,9 og 21,6 prosent, med HR 3,9 (95 prosent KI 1,91 til 7,89) for høy/svært høy risiko [2]. Studien var retrospektiv og basert på én TKI (nilotinib); QTc-data ved baseline manglet, noe som kan ha påvirket risikoklassifiseringen.

En systematisk oversikt og metaanalyse fra 2025 identifiserte HFA-ICOS som det hyppigst validerte instrumentet for kreftbehandlingsrelatert hjertedysfunksjon, med 11 eksterne valideringer [4]. Samlet sett viste instrumentet likevel suboptimal ytelse. I den største valideringskohorten, som gjaldt antrasyklinbehandling (CARDIOTOX-registeret, 1066 pasienter), ble det rapportert en AUC på 0,78 for symptomgivende eller moderat til alvorlig asymptomatisk hjertedysfunksjon ved 12 måneder, men den studien omfattet ikke BCR-ABL-TKI [4]. En poolet analyse av eksterne valideringer, hovedsakelig hos brystkreftpasienter behandlet med anti-HER2-rettede behandlinger, viste en samlet C-statistikk på 0,60 (95 prosent KI 0,52 til 0,68) [4]. Kalibreringen var gjennomgående utilfredsstillende: instrumentet underestimerte risikoen, med observerte hendelsesfrekvenser som oversteg de forventede i samtlige risikoklasser. I brystkreftkohorten var de observerte frekvensene 12 prosent ved lav risiko (forventet under 2 prosent), 15 prosent ved moderat (forventet 2 til 9 prosent), 25 prosent ved høy (forventet 10 til 19 prosent) og 41 prosent ved svært høy (forventet 20 prosent eller høyere) [4]. Underestimeringen var mest uttalt når milde former for hjertedysfunksjon ble regnet med som utfall.

Begrensninger

Instrumentets viktigste begrensning er at det er konsensusbasert og ikke statistisk utledet. Poengvektene og tersklene bygger på ekspertvurdering, ikke på empirisk optimalisering mot et utfall i en kohort. Den eneste spesifikke valideringen for BCR-ABL-TKI omfatter bare nilotinib og er fra ett enkelt senter med retrospektivt design [2]. Ponatinib, som har den høyeste kardiovaskulære toksisiteten blant BCR-ABL-TKI, mangler egen validering.

QTc-data ved baseline manglet i nilotinibvalideringen, noe som innebærer at en av de få variablene som kan gi 2 poeng i middelrisikoskåren, ikke ble fullt ut testet [2]. Den systematiske oversikten fant at nesten alle valideringene ble vurdert å ha høy risiko for skjevhet, og at kalibreringen gjennomgående var utilfredsstillende med systematisk underestimering av risikoen [4].

Instrumentet fanger ikke dynamisk risiko. En pasient som ved baseline er klassifisert som lav risiko, kan flyttes opp en eller to klasser ved nye hendelser under behandlingen, for eksempel nyoppstått hypertensjon eller arytmi. Risikoen bør derfor revurderes ved hver kliniske kontakt, ikke bare ved behandlingsstart.

Den vanligste feilbruken er å tolke en høy risikoklasse som en grunn til å avstå fra effektiv kreftbehandling. HFA-ICOS er et verktøy for å prioritere overvåking og risikoreduksjon, ikke for å kontraindisere onkologisk behandling [1].

Kilder

1. Lyon AR, Dent S, Stanway S m.fl. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the ESC in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-1960. PMID: 32463967
2. Fernando F, Andres MS, Claudiani S m.fl. Cardiovascular events in CML patients treated with Nilotinib: validation of the HFA-ICOS baseline risk score. Cardiooncology. 2024;10(1):42. PMID: 39010172
3. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS m.fl. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J. 2022;43(41):4229-4361. PMID: 36017568
4. Gomes C, Geels J, Debray TPA m.fl. Risk prediction models for cancer therapy related cardiac dysfunction in patients with cancer and cancer survivors: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2025;390:e084062. PMID: 40987514