Risiko for cisplatinassosiert akutt nyreskade (CP-AKI)

Klinisk bakgrunn

Cisplatin er et av de mest brukte cytostatika i onkologien, med indikasjoner som omfatter urotelial kreft, ikke-småcellet lungekreft, plateepitelkarsinom i hode og hals, mesoteliom og germinalcelletumorer. Nyretoksisitet er den viktigste dosebegrensende bivirkningen og kan opptre allerede etter første dose. En alvorlig cisplatinassosiert akutt nyreskade (CP-AKI) øker risikoen for ekstrarenale toksisiteter, kan umuliggjøre videre cisplatinbehandling og er sterkt assosiert med forkortet overlevelse [1].

Tidligere risikomodeller for CP-AKI har vært begrenset av små kohorter, romslige AKI-definisjoner (for eksempel kreatininstigning på 0,3 mg/dL) og manglende ekstern validering [1]. Det kliniske behovet har vært et instrument som identifiserer pasienter med høy risiko for alvorlig AKI (KDIGO stadium 2 eller 3) før første dose, slik at overvåking og hydrering kan individualiseres.

Beregning av CP-AKI-risiko

Skåren er en sum av ni variabler som alle er tilgjengelige i rutineprøver og pasientanamnese før første cisplatindose:

$$\text{CP-AKI-risiko} = P_{\text{alder}} + P_{\text{hypertensjon}} + P_{\text{diabetes}} + P_{\text{røyking}} + P_{\text{dose}} + P_{\text{Hb}} + P_{\text{LPK}} + P_{\text{albumin}} + P_{\text{Mg}}$$

der hver $P$ er poengsummen for den aktuelle variabelen etter følgende kategorier:

Totalskåren strekker seg fra 0 til 22,5. Poengtildelingen ble utledet ved at oddsratioene fra en multivariabel logistisk regresjonsmodell ble dividert med den minste oddsratioen i modellen, hvoretter kontinuerlige variabler ble kategorisert ut fra klinisk relevante grenseverdier [1].

Utledningskohorten besto av 11 766 voksne pasienter som fikk sin første intravenøse cisplatindose ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center mellom 2006 og 2022. Medianalderen var 59 år (IQR 50–67). Utfallet, CP-AKI, ble definert som en fordobling av p-kreatinin eller behov for dialyse innen 14 dager etter første dose, tilsvarende KDIGO stadium 2 eller 3. Insidensen var 5,2 % i utledningskohorten [1].

Tolkning i praksis

Totalskåren deler pasientene inn i fire risikobånd. Tabellen angir hva hvert bånd innebærer rent håndteringsmessig.

I valideringskohorten hadde pasienter i den høyeste risikokategorien en 17,87 ganger (95 % KI 10,56–29,60) høyere odds for CP-AKI sammenlignet med dem i den laveste kategorien [1]. I utledningskohorten var det tilsvarende tallet 24,00 (95 % KI 13,49–42,78) [1].

Skåren skal tolkes som en støtte for beslutninger om overvåkingsintensitet og hydreringsstrategi, ikke som en automatisk beslutning om å gi eller unngå cisplatin. Valget mellom cisplatin og alternative cytostatika avhenger i første rekke av tumortype og behandlingsmål.

Validering og ytelse

Den eksterne valideringskohorten besto av 12 951 pasienter fra fem andre store amerikanske akademiske kreftsentre (Massachusetts General Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, MD Anderson Cancer Center, University of Colorado og Northwell Health), samlet inn i samme periode. Medianalderen var 60 år (IQR 50–67). Insidensen av CP-AKI var lavere i valideringskohorten, 3,3 %, noe som sannsynligvis gjenspeiler forskjeller i pasientpopulasjon og hydreringspraksis mellom sentrene [1].

Den primære multivariable modellen (som inkluderte serumkreatinin og trombocytter i tillegg til de ni variablene i den enkle skåren) hadde en C-statistikk på 0,75 [1]. Den enkle risikoskåren viste monoton økning i CP-AKI-risiko på tvers av kategoriene i både utlednings- og valideringskohorten, noe som tyder på god kalibrering av risikogruppene [1].

Modellen ble sammenlignet med tre tidligere publiserte modeller (Bhat m.fl., de Jongh m.fl. og Motwani m.fl.), som hadde C-statistikk mellom 0,60 og 0,68. Den nye modellen var overlegen samtlige (DeLong P < 0,001 for hver sammenligning) [1]. En viktig forklaring er at de tidligere modellene brukte betydelig romsligere AKI-definisjoner. Motwani m.fl. definerte for eksempel AKI som en kreatininstigning på 0,3 mg/dL, noe som også fanger opp lette og klinisk mindre relevante nyreskader [2]. Bhat m.fl. studerte 233 pasienter med plateepitelkarsinom i hode og hals og identifiserte afroamerikansk etnisitet som risikofaktor, en variabel som ikke inngår i den aktuelle skåren [3].

Beslutningsanalyse (decision curve analysis) viste at både den primære modellen og den enkle risikoskåren ga netto klinisk nytte over et bredt spekter av terskelverdier sammenlignet med å behandle alle eller ingen [1].

Begrensninger

Skåren gjelder første dose intravenøst cisplatin. Risikoen ved gjentatte sykluser kan være annerledes, og instrumentet er ikke validert for senere sykluser.

Alle de seks sentrene i studien var store amerikanske akademiske kreftsentre. Populasjonen kan skille seg fra pasienter som behandles i andre behandlingskontekster, særlig utenfor USA. Modellens ytelse i ikke-amerikanske populasjoner er ikke undersøkt.

Skåren inkluderer ikke serumkreatinin eller estimert GFR, til tross for at disse var signifikante prediktorer i den primære modellen. Dette var et bevisst valg for å holde instrumentet enkelt og klinisk anvendelig, men det innebærer at pasienter med nedsatt nyrefunksjon ved utgangspunktet kan få en feilaktig lav skår dersom nyreskaden deres ikke fanges opp av de øvrige variablene [1].

Cisplatindosen angis i absolutte milligram, ikke per kvadratmeter kroppsoverflate. Dette kan medføre at en lav dose til en pasient med stor kroppsoverflate gir en lavere skår enn berettiget, og omvendt.

Instrumentet er ikke utformet for pediatriske pasienter. Pasienter med terminal nyresvikt ble ekskludert fra utledningskohorten.

Alvorlighetsgraden av CP-AKI er sterkt knyttet til overlevelse: justert hasardratio for 90-dagersoverlevelse var 4,63 (95 % KI 3,56–6,02) for KDIGO stadium 3 CP-AKI sammenlignet med ingen CP-AKI [1]. Dette understreker betydningen av å identifisere høyrisikopasienter, men skåren i seg selv predikerer ikke mortalitet, bare risikoen for nyreskade.

Bruk i klinisk praksis

Det finnes ingen norsk nasjonal retningslinje som spesifikt anbefaler bruk av CP-AKI-risikoskåren. Hydreringspraksis ved cisplatinbehandling varierer mellom sentre, men gjennomgående anbefales hydrering med isoton NaCl, og magnesiumtilskudd gis rutinemessig ved mange klinikker. To systematiske oversikter støtter korttidshydrering (2–4 L over 4–5 timer) framfor langvarig hydrering, med tillegg av mannitol ved høyere doser og magnesiumtilskudd uavhengig av risikonivå [4, 5]. CP-AKI-risikoskåren kan brukes til å identifisere pasienter som kan trenge intensivert hydrering eller tettere monitorering utover standardregimet, men den erstatter ikke lokal hydreringspraksis.

Kilder

1. Gupta S, Glezerman IG, Hirsch JS m.fl. Derivation and external validation of a simple risk score for predicting severe acute kidney injury after intravenous cisplatin: cohort study. BMJ 2024;384:e077169. PMID: 38538012
2. Motwani SS, McMahon GM, Humphreys BD m.fl. Development and Validation of a Risk Prediction Model for Acute Kidney Injury After the First Course of Cisplatin. J Clin Oncol 2018;36(7):682–688. PMID: 29320311
3. Bhat ZY, Cadnapaphornchai P, Ginsburg K m.fl. Understanding the Risk Factors and Long-Term Consequences of Cisplatin-Associated Acute Kidney Injury: An Observational Cohort Study. PLoS One 2015;10(11):e0142225. PMID: 26556481
4. Crona DJ, Faso A, Nishijima TF m.fl. A Systematic Review of Strategies to Prevent Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Oncologist 2017;22(5):609–619. PMID: 28438887
5. Sikking C, Niggebrugge-Mentink KL, van der Sman ASE m.fl. Hydration Methods for Cisplatin Containing Chemotherapy: A Systematic Review. Oncologist 2024;29(4):e173–e186. PMID: 37995306