Ratio urea/kreatinin

Klinisk bakgrunn

Ved akutt nyreskade er det sentrale diagnostiske trinnet å skille mellom prerenal årsak (nedsatt perfusjon med bevart tubulær funksjon) og intrinsisk nyreskade (først og fremst akutt tubulær nekrose). Forskjellen har behandlingsmessige konsekvenser: prerenal azotemi svarer på volumekspansjon, mens overdreven væsketilførsel ved intrinsisk skade kan forverre ødem og prognose. Kliniske tegn, anamnese og urinstatus er ofte utilstrekkelige til å gjøre denne forskjellen sikkert, særlig i akuttmottaket, der tid og opplysninger om kreatinin ved utgangspunktet kan mangle.

Forholdet urea/kreatinin ble utviklet nettopp for å fylle dette tomrommet. Idéen bygger på at urea, i motsetning til kreatinin, reabsorberes i proksimale tubuli, og at denne reabsorpsjonen øker ved hypovolemi via antidiuretisk hormon. Ved prerenal azotemi skulle urea dermed stige raskere enn kreatinin, og forholdstallet bli forhøyet. Konseptet ble lansert av Fishberg i 1939 og har siden figurert i lærebøker i indremedisin, nefrologi og intensivmedisin [1].

Problemet er at kunnskapsgrunnlaget for forholdstallets diagnostiske evne er tynt, og at moderne forskning aktivt trekker anvendeligheten for det tiltenkte formålet i tvil.

Beregning av forholdet urea/kreatinin

$$\text{Forhold urea/kreatinin} = \frac{\text{Urea (BUN) [mg/dL]}}{\text{S-kreatinin [mg/dL]}}$$

Angis urea i mmol/L, som er standard i norsk laboratoriepraksis, konverteres det først til mg/dL:

$$\text{Urea (mg/dL)} = \text{Urea (mmol/L)} \times 2{,}8$$

Den konvensjonelle tolkningen bygger på en terskel ved 20 (i mg/dL-enheter). Et forholdstall over 20 er tradisjonelt tolket som tegn på prerenal azotemi, og et forholdstall under 20 som tegn på intrinsisk nyreskade. I internasjonale enheter (urea i mmol/L, kreatinin i µmol/L) svarer dette til en terskel ved omkring 100 [1].

Utledningen mangler en formell utviklingskohort i moderne forstand. Forholdstallet stammer fra fysiologiske observasjoner fra slutten av 1930-tallet og er aldri systematisk validert i en egen utledningsstudie med definert populasjon og utfallsmål [1].

Tolkning i praksis

Denne tolkningen er den lærebøkene tradisjonelt presenterer, og den kalkulatoren bygger på. Den skal likevel anvendes med stor forsiktighet, ettersom den diagnostiske ytelsen er dårlig dokumentert (se neste avsnitt).

Et forholdstall over 20 kan også oppstå av grunner som ikke har noe med renal perfusjon å gjøre. Øvre gastrointestinal blødning øker ureaproduksjonen gjennom nedbrytning av absorbert blodprotein. Høyt proteininntak, katabolisme ved feber, traume, infeksjon eller tyreotoksikose, samt legemidler som kortikosteroider og tetrasykliner, øker alle proteinomsetningen og dermed ureanivået uavhengig av nyreperfusjon [1]. Omvendt gir lavt proteininntak, leversykdom og rabdomyolyse lave forholdstall som kan maskere en prerenal komponent [1].

Validering og ytelse

Den største studien som spesifikt har undersøkt forholdstallets diagnostiske evne, ble gjennomført i akuttmottaket ved universitetssykehuset i Nantes [1]. I løpet av 13 måneder ble 1103 voksne pasienter med p-kreatinin over 133 µmol/L (1,5 mg/dL) ved ankomst inkludert. Prerenal AKI ble definert som kreatinin som gikk tilbake til høyst 110 % av utgangsverdien innen 7 dager, og intrinsisk AKI som de som ikke oppfylte dette kriteriet. Fordelingen ble 45 % prerenal og 55 % intrinsisk AKI.

Resultatet var entydig negativt. Gjennomsnittlig forholdstall var henholdsvis 90,6 og 91,3 (i mmol/L-enheter) i prerenal og intrinsisk gruppe, uten statistisk forskjell (p = 0,758). ROC-analysen ga en AUC på nøyaktig 0,5, noe som innebærer at forholdstallet manglet enhver diskriminerende evne. Ved den konvensjonelle terskelen 100 var sensitiviteten 70,1 %, men spesifisiteten bare 32,6 % [1].

En retrospektiv studie fra Austin Hospital i Melbourne inkluderte 20 126 sykehuspasienter, hvorav 3641 hadde AKI etter RIFLE-kriteriene [2]. Fordelingen av forholdstallet viste ingen bimodalitet, noe som taler imot at det skiller to distinkte tilstander. Pasienter med forholdstall over 20 hadde paradoksalt nok høyere sykehusmortalitet enn de med forholdstall under 20 (29,9 % mot 18,4 %), også etter justering for konfundere i multivariabel analyse (OR 5,73 mot 3,32). Forfatterne fant en J-formet kurve med lavest mortalitet ved forholdstall 15 til 20 og konkluderte med at forholdstallet ikke kan brukes til å skille prerenal fra intrinsisk AKI diagnostisk, men muligens har prognostisk verdi som markør for sykdommens alvorlighet [2].

Rachoin m.fl. studerte to kohorter av kritisk syke pasienter, en utledningskohort med 1010 pasienter og en valideringskohort med 10 228 pasienter [3]. I begge kohortene var forholdstall over 20 assosiert med økt mortalitet og lavere sannsynlighet for å starte dialysebehandling. Forfatterne antyder at den lavere dialysefrekvensen delvis kan skyldes at klinikere feiltolker et høyt forholdstall som prerenalt og derfor kvier seg for å eskalere behandlingen. De anbefaler uttrykkelig at forholdstallet ikke brukes til å klassifisere AKI hos kritisk syke pasienter [3].

Begrensninger

Forholdstallets grunnleggende svakhet er at ureaproduksjonen påvirkes av mange faktorer utenom renal perfusjon. Gastrointestinal blødning, proteininntak, katabolisme og kortikosteroider øker urea uavhengig av nyrefunksjon. Leversykdom og underernæring senker urea og kan skjule en prerenal årsak. Rabdomyolyse senker forholdstallet ved at kreatinin stiger raskt fra muskelnedbrytning, samtidig som urea kan være normalt [1].

Forholdstallet forutsetter et skarpt skille mellom prerenal og intrinsisk AKI som sannsynligvis sjelden finnes i ren form. Klinisk AKI utgjør snarere et spektrum der funksjonell og strukturell skade opptrer samtidig i varierende proporsjoner og skifter over tid [1]. En engangsmåling ved ankomst kan derfor ikke fange opp denne dynamikken.

Hos kritisk syke pasienter er forholdstallet særlig upålitelig, ettersom BUN korrelerer med alder og sykdommens alvorlighet snarere enn med renal perfusjon [3]. Hos pasienter med nedsatt muskelmasse, som er vanlig ved kronisk sykdom og høy alder, stiger kreatinin langsommere ved en gitt GFR-reduksjon, noe som kunstig kan heve forholdstallet uavhengig av patofysiologi [2].

KDIGO-retningslinjene fra 2012 anbefaler ikke forholdet urea/kreatinin som diagnostisk verktøy for å klassifisere AKI-type [4]. Retningslinjen framhever i stedet klinisk vurdering, urinstatus og ved behov urinmarkører som fraksjonell ureautskillelse, som har bedre evidens enn forholdet urea/kreatinin, særlig under diuretikabehandling.

Kilder

1. Manoeuvrier G, Bach-Ngohou K, Batard E, m.fl. Diagnostic performance of serum blood urea nitrogen to creatinine ratio for distinguishing prerenal from intrinsic acute kidney injury in the emergency department. BMC Nephrol 2017. PMID: 28545421
2. Uchino S, Bellomo R, Goldsmith D. The meaning of the blood urea nitrogen/creatinine ratio in acute kidney injury. Clin Kidney J 2012. PMID: 29497527
3. Rachoin JS, Daher R, Moussallem C, m.fl. The fallacy of the BUN:creatinine ratio in critically ill patients. Nephrol Dial Transplant 2012. PMID: 22207331
4. Kellum JA, Lameire N, KDIGO AKI Guideline Work Group. Diagnosis, evaluation, and management of acute kidney injury: a KDIGO summary (Part 1). Crit Care 2013. PMID: 23394211