Aldersjustert D-dimer for VTE

Klinisk bakgrunn

D-dimer har høy sensitivitet, men lav spesifisitet for venøs tromboembolisme, og spesifisiteten faller ytterligere med stigende alder. En betydelig andel eldre pasienter har forhøyet D-dimer uten tromboembolisme, og den konvensjonelle grenseverdien på 500 ng/mL fører derfor til en høy andel falskt positive resultater og unødvendig bildediagnostikk nettopp hos den pasientgruppen som har størst risiko for å bli rammet. Aldersjustert D-dimer har som formål å øke spesifisiteten hos pasienter over 50 år og dermed øke andelen pasienter der VTE kan utelukkes med D-dimer og klinisk sannsynlighet alene, uten behov for ytterligere bildediagnostikk. Instrumentet er ikke en frittstående diagnostisk test, men skal kombineres med en vurdert klinisk pretestsannsynlighet.

Beregning av aldersjustert D-dimer

Grenseverdien beregnes slik:

$$\text{Grenseverdi} = \begin{cases} 500 \text{ ng/mL} & \text{hvis alder} \leq 50 \ \text{alder} \times 10 \text{ ng/mL} & \text{hvis alder} > 50 \end{cases}$$

Variablene er alder i hele år og D-dimer (FEU) i ng/mL, uttrykt i fibrinogenekvivalente enheter. En D-dimer-verdi under den aldersjusterte grenseverdien regnes som negativ og kan, ved lav eller intermediær pretestsannsynlighet, brukes til å utelukke VTE. For analyser som rapporterer i DDU (D-dimer-enheter) halveres både verdien og grensene, slik at 500 ng/mL FEU svarer til 250 ng/mL DDU, og den aldersjusterte grensen blir $\text{alder} \times 5$ ng/mL DDU.

Utledningskohorten for lungeemboli var ADJUST-PE-studien, en prospektiv multisenterstudie ved 19 sentre i Belgia, Frankrike, Nederland og Sveits (2010 til 2013), som inkluderte 3 346 fortløpende akuttpasienter med mistenkt lungeemboli [1]. Prevalensen av lungeemboli var 19 %. Av de 2 898 pasientene med lav eller usannsynlig klinisk sannsynlighet hadde 817 (28,2 %) D-dimer under 500, og 337 (11,6 %) hadde D-dimer mellom 500 og sin aldersjusterte grenseverdi. Av pasientene i denne sonen ble 331 fulgt uten antikoagulasjon, og 1 utviklet tromboembolisme i løpet av tre måneder (sviktrate 0,3 %, 95 % KI 0,1 til 1,7 %) [1].

Utledningskohorten for dyp venetrombose var ADJUST-DVT-studien (2026), en prospektiv multisenterstudie ved 27 sentre i Belgia, Canada, Frankrike og Sveits (2015 til 2022) med 3 205 akuttpasienter med mistenkt DVT [2]. Prevalensen av DVT var 14 %, medianalderen 59 år og 54 % var kvinner. Av 2 169 pasienter med lav eller usannsynlig klinisk sannsynlighet hadde 531 (24,5 %) D-dimer under 500, og 161 (7,4 %) havnet i den aldersjusterte sonen. I denne gruppen forekom ingen tromboemboliske hendelser i løpet av tre måneder (0 %, 95 % KI 0 til 2,3 %) [2].

Tolkning i praksis

Aldersjustert D-dimer gjelder bare ved lav eller intermediær pretestsannsynlighet. Ved høy pretestsannsynlighet skal D-dimer ikke brukes til å utelukke VTE, og pasienten går direkte til bildediagnostikk, uavhengig av D-dimer-verdien.

I praksis innebærer bruken at andelen pasienter der VTE kan utelukkes med D-dimer alene, øker markant hos eldre. I ADJUST-PE økte andelen med utelukket lungeemboli blant pasienter på 75 år og eldre med lav/usannsynlig sannsynlighet fra 6,4 % til 29,7 % når den aldersjusterte grenseverdien ble brukt i stedet for 500, uten at det tilkom falskt negative resultater [1]. Den tilsvarende økningen i ADJUST-DVT var fra 8,7 % til 26,1 % blant pasienter på 75 år og eldre [2].

Validering og ytelse

I ADJUST-PE var sviktraten i den aldersjusterte sonen 0,3 % (1 av 331 pasienter) ved tre måneders oppfølging [1]. I ADJUST-DVT var den tilsvarende sviktraten 0 % (0 av 161 pasienter, 95 % KI 0 til 2,3 %) [2]. En post hoc-analyse av PALLADIO-studien, en multisenterstudie med 1 162 pasienter med mistenkt DVT, viste at aldersjustering reduserte behovet for kompresjonsultralyd med 5,1 prosentpoeng sammenlignet med fast grenseverdi, ved en VTE-insidens i oppfølgingen på 0,24 % i gruppen med lav sannsynlighet og negativ D-dimer [3].

Det er ingen konsensus mellom internasjonale retningslinjer om hvilken D-dimer-grenseverdi som skal brukes, men aldersjustert grenseverdi er tatt inn i flere retningslinjer. American College of Physicians anbefaler i sitt Best Practice Advice fra 2015 aldersjustert grenseverdi (alder × 10 ng/mL) hos pasienter over 50 år, og at bildediagnostikk unnlates ved verdier under denne grensen [4]. I en gjennomgang av internasjonale retningslinjer fra 2024 slås det fast at aldersjustert og pretestjustert D-dimer regnes som trygt i forhåndsdefinerte pasientundergrupper, men forfatterne påpeker at klinikere må være klar over at ulike D-dimer-analyser har ulike ytelsesegenskaper [5].

Begrensninger

Instrumentet krever en høysensitiv D-dimer-analyse. Clinical and Laboratory Standards Institute anbefaler immunanalyser med sensitivitet på minst 97 % og negativ prediktiv verdi på minst 98 % for at VTE trygt skal kunne utelukkes [5]. Brukes en analyse med lavere sensitivitet, risikerer den aldersjusterte strategien å overse diagnoser.

Ved høy pretestsannsynlighet skal D-dimer aldri brukes til utelukkelse, uansett verdi. En normal D-dimer hos en pasient med høy sannsynlighet utelukker ikke VTE, og bildediagnostikk skal utføres uansett [4].

Grenseverdien er utledet og validert hos akuttpasienter med mistenkt lungeemboli eller DVT. Den mangler validering ved graviditet, og siden D-dimer er fysiologisk forhøyet under svangerskap, er aldersjustering ikke anvendbar der. Hos pasienter med aktiv kreft, alvorlig inflammasjon, sepsis eller nylig gjennomgått kirurgi kan D-dimer være forhøyet av andre årsaker enn tromboembolisme, noe som senker spesifisiteten, men ikke sensitiviteten. Aldersjustering øker riktignok spesifisiteten også i disse gruppene, men andelen falskt positive forblir høy.

D-dimer kan ikke brukes til å bekrefte VTE. En forhøyet verdi, enten den ligger over den aldersjusterte grenseverdien eller over 500, er ikke spesifikk for tromboembolisme og skal ikke tolkes som diagnostisk uten videre bildediagnostikk.

Den aldersjusterte strategien er særlig verdifull for pasienter over 75 år, der den faste grensen bare utelukker et lite mindretall. For pasienter under 50 år gir aldersjustering ingen fordel, og den konvensjonelle grenseverdien på 500 ng/mL skal brukes uendret.

Kilder

1. Righini M m.fl. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out pulmonary embolism: the ADJUST-PE study. JAMA 2014;311(11):1117-1124. PMID: 24643601
2. Le Gal G m.fl. Age-adjusted D-dimer cutoff levels to rule out deep vein thrombosis. JAMA 2026;335(5):416-424. PMID: 41490105
3. Riva N m.fl. Age-adjusted D-dimer to rule out deep vein thrombosis: findings from the PALLADIO algorithm. J Thromb Haemost 2018;16(2):271-278. PMID: 29125695
4. Raja AS m.fl. Evaluation of patients with suspected acute pulmonary embolism: best practice advice from the Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Ann Intern Med 2015;163(9):701-711. PMID: 26414967
5. Fan BE, Lippi G, Favaloro EJ. D-dimer levels for the exclusion of pulmonary embolism: making sense of international guideline recommendations. J Thromb Haemost 2024;22(3):604-608. PMID: 38135252