DASH-score for prediksjon av residiverende VTE

Klinisk bakgrunn

Etter en første uprovosert venøs tromboembolisme (VTE) er residivrisikoen høy og nærmer seg 30 % innen fem år etter avsluttet behandling. Samtidig medfører forlenget antikoagulasjon en blødningsrisiko som øker med tiden. Beslutningen om å fortsette eller avslutte antikoagulasjonen etter den initiale behandlingsperioden krever derfor en individuell avveining mellom residivrisiko og blødningsrisiko. DASH-skåren er konstruert for å kvantifisere residivrisikoen og dermed identifisere pasienter der risikoen er lav nok til at seponering kan vurderes. Instrumentet bygger på variabler som er lett tilgjengelige i klinisk praksis og krever verken avansert bildediagnostikk eller genetikk, men det forutsetter at D-dimer måles etter at antikoagulasjonen er avsluttet.

Beregning av DASH

DASH (D-dimer, Age, Sex, Hormonal therapy) beregnes slik:

$$\text{DASH} = 2 \times D + A + M - 2 \times H$$

der:

• $D = 1$ ved avvikende D-dimer etter avsluttet antikoagulasjon, ellers $0$
• $A = 1$ dersom alder $\le 50$ år, ellers $0$
• $M = 1$ dersom mann, ellers $0$
• $H = 1$ dersom kvinne med hormonbehandling på tidspunktet for VTE, ellers $0$

Poengintervallet strekker seg fra $-2$ til $4$. Den eneste variabelen som krever en prøve, er D-dimer, som skal måles etter at antikoagulasjonen er avsluttet, vanligvis etter minst tre måneders behandling.

Utledningskohorten besto av 1818 pasienter med en første uprovosert VTE, behandlet med vitamin K-antagonist i minst tre måneder, poolet fra sju prospektive studier [1]. Optimismekorrigerte Cox-regresjonskoeffisienter ble brukt til å identifisere de fire prediktorene, og modellen ble validert internt med bootstrap-metodikk. Det modellerte utfallet var symptomgivende residiverende VTE etter avsluttet behandling.

Tolkning i praksis

Den sentrale tolkningen er at en skår på 1 eller lavere identifiserer en pasient med tilstrekkelig lav residivrisiko til at seponering av antikoagulasjonen kan vurderes. I utledningskohorten svarte dette til en årlig residivrisiko på 3,1 % (95 % KI 2,3 til 3,9), og omtrent halvparten av alle pasienter med uprovosert VTE falt i denne gruppen [1].

De årlige residivrisikoene gjelder pasienter som er behandlet med vitamin K-antagonist. Hos pasienter behandlet med direktevirkende perorale antikoagulantia (DOAK) kan D-dimer-målingen skje etter en kortere utvaskingsperiode, men valideringen av DASH i denne gruppen er mer begrenset [3].

Validering og ytelse

En ekstern validering av DASH ble utført i en retrospektiv kohort på 827 pasienter med proksimal dyp venetrombose eller lungeemboli, hvorav 100 (12,1 %) fikk et dokumentert residiv [3]. Andelen pasienter som ble klassifisert som lavrisiko (DASH $\le 1$), var høyere enn i utledningskohorten (66,3 % mot 51,6 %), noe som tyder på at modellen kan ha en tendens til å klassifisere en større andel pasienter som lavrisiko i klinisk praksis enn i den opprinnelige kohorten. Den kumulative residivrisikoen ved ett år for DASH $\le 1$ var 3,6 %, på linje med det modellen predikerte. Kalibreringen, målt som helningen mellom observert og forventet kumulativ insidens ved to år, var 0,71 (95 % KI 0,51 til 1,45), noe som indikerer akseptabelt samsvar.

Diskriminasjonen var imidlertid aldersavhengig. C-statistikken var 0,72 for pasienter under 65 år, men sank til 0,54 for pasienter over 65 år, det vil si knapt bedre enn tilfeldig [3]. Hos eldre pasienter oversteg residivrisikoen 5 % per år også i den laveste risikogruppen, noe som innebærer at DASH ikke på en pålitelig måte kan identifisere lavrisikopasienter i denne aldersgruppen.

En post hoc-analyse av PADIS-PE-studien, som inkluderte 371 pasienter med utelukkende uprovosert lungeemboli, viste en c-statistikk på 0,60 (95 % KI 0,53 til 0,66) for DASH [4]. I denne populasjonen var det bare HERDOO2-skåren, ikke DASH, som identifiserte pasienter med en residivrisiko under 3 % per år. DASH presterte dermed dårligere i en kohort som utelukkende besto av lungeembolipasienter, enn i den opprinnelige blandede VTE-kohorten.

En systematisk oversikt over prognostiske modeller for residiverende VTE identifiserte tre etablerte instrumenter: DASH, Vienna-prediksjonsmodellen og HERDOO2 [2]. Oversikten vurderte at DASH og Vienna var utviklet med solid metodikk, men at alle tre modellene hadde minst moderat risiko for skjevhet, hovedsakelig på grunn av utilstrekkelig ekstern validering på gjennomgangstidspunktet. Prediktorer som konsistent var viktige i modellene, var kjønn, lokalisasjonen av indekshendelsen og D-dimer.

Begrensninger

DASH gjelder bare pasienter med en første uprovosert VTE. Den skal ikke brukes ved provosert VTE, der residivrisikoen er lavere og styres av den utløsende faktoren, og heller ikke ved kreftassosiert trombose, der andre risikomodeller og andre behandlingsanbefalinger gjelder.

Modellen er utviklet på pasienter behandlet med vitamin K-antagonist. D-dimer måles etter avsluttet antikoagulasjon, og det er usikkert hvor godt DASH fungerer hos pasienter behandlet med DOAK, der D-dimer kan synke raskere etter seponering.

Den viktigste begrensningen er aldersavhengigheten. Hos pasienter over 65 år mister DASH i praksis sin diskriminerende evne, og residivrisikoen er høy nok også ved den laveste skåren til at seponering ikke kan anbefales med støtte i instrumentet [3]. Dette er særlig problematisk fordi alder i seg selv er en risikofaktor for residiv, mens DASH bare gir poeng for lav alder ($\le 50$ år) og mangler en komponent som straffer høy alder.

Et praktisk problem er også at DASH krever at antikoagulasjonen seponeres før D-dimer måles. Det innebærer at beslutningen om seponering i praksis allerede er tatt når instrumentet kan brukes fullt ut, noe som gjør DASH mer til et verifiseringsinstrument enn til en beslutningsstøtte i streng forstand. Modellen kan derfor ikke erstatte en klinisk vurdering der pasientens preferanser, blødningsrisiko og samsykelighet veies inn.

Kilder

1. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M m.fl. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost. 2012;10(6):1019-25. PMID: 22489957
2. Ensor J, Riley RD, Moore D m.fl. Systematic review of prognostic models for recurrent venous thromboembolism (VTE) post-treatment of first unprovoked VTE. BMJ Open. 2016;6(5):e011190. PMID: 27154483
3. Tosetto A, Testa S, Martinelli I m.fl. External validation of the DASH prediction rule: a retrospective cohort study. J Thromb Haemost. 2017;15(10):1963-1970. PMID: 28762665
4. Raj L, Presles E, Le Mao R m.fl. Evaluation of venous thromboembolism recurrence scores in an unprovoked pulmonary embolism population: a post-hoc analysis of the PADIS-PE trial. Am J Med. 2020;133(8):e406-e421. PMID: 32333853