Hjertetroponin I (TnI) og T (TnT): Tolkning og evaluering ved akutt koronarsyndrom

Troponin er et proteinkompleks som uttrykkes i hjerte- og skjelettmuskulatur. Komplekset består av troponin I (TnI), troponin C (TnC ) og troponin T (TnT), som muliggjør interaksjonen mellom aktin og myosin og derfor er grunnleggende for muskelsammentrekning. Det finnes hjertespesifikke isoformer av troponin, og disse forkortes cTnI, cTnT og cTnC. Isoformene cTnI og cTnT er spesifikke for hjertemuskelceller. Hjertetroponinnivåene er ekstremt lave hos friske personer; ^{99-prosentilen} er mindre enn noen få nanogram per liter blod (vanligvis < 5 ng/L). Dette forklares med den lave omsetningen av hjertemuskelceller (Parmacek et al.). Hjertetroponinnivået stiger i løpet av få timer etter at hjerteinfarktet har inntrådt. Dette utnyttes i klinisk praksis ved å påvise troponiner hos pasienter med mistenkt akutt koronarsyndrom. Flere produsenter har utviklet svært sensitive troponinanalyser for troponin I (cTnI) og troponin T (cTNT). Det er følgende forskjeller mellom troponin I og T:

• En økning i troponin I (cTnI) ses bare ved myokardskade. Derfor er cTnI den mest hjertespesifikke biomarkøren. Troponin T (cTnT) er hjertespesifikt, men cTnT-analysene påviser også proteiner som frigjøres fra skjelettmuskulaturen. Følgelig kan skjelettmuskelskade eller inflammasjon føre til forhøyede cTnT-nivåer.
• Selv om både troponin T og I kan være kronisk forhøyet hos pasienter med nyresvikt, er dette mer uttalt for troponin T (Seng et al.).
• Troponin I stiger raskere enn troponin T ved akutt hjerteinfarkt.
• Troponin I-nivåene er vesentlig høyere enn troponin T-nivåene ved akutt hjerteinfarkt. Troponin I-nivåene kan være opptil 100 ganger høyere enn troponin T hos samme person. Derfor bør man forvente høyere troponinnivåer når man konverterer fra troponin T- til troponin I-analyser. Ingen konverteringsformel (mellom troponin I og T) har blitt validert.
• Risikoen for interferens med antistoffer i blodet er høyere for troponin I (cTnI). Antistoffinterferens er et sjeldent fenomen som oppstår når troponin danner komplekser med immunglobuliner, noe som fører til at høyere nivåer av troponin blir påvist med konvensjonelle analyser. Falske positive troponinforhøyelser forklares sjelden av slik interferens (Bularga et al.).

Alder, kjønn og nyrefunksjon påvirker troponinnivået ved baseline. Troponinnivåene er opptil tre ganger høyere hos friske eldre sammenlignet med friske unge individer. På samme måte har personer med sterkt redusert glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) opptil tre ganger høyere troponinnivåer sammenlignet med personer med normal GFR. Menn har omtrent dobbelt så høye troponinnivåer sammenlignet med kvinner (Mueller etal, Boeddinghaus et al, Miller-Hodges et al, Twerenbold et al)

Kinetikk

• Troponin T (cTnT) og troponin I (cTnI) øker 2-3 timer etter utbruddet av akutt hjerteinfarkt.
• Maksimal troponinverdi observeres i løpet av 12-48 timer.
• Troponin kan være forhøyet i opptil 2 uker etter et hjerteinfarkt.
• Jo større infarkt, desto høyere troponinnivå og desto lengre varighet av forhøyede troponinnivåer.

Forskjeller i absolutte konsentrasjoner av troponin I og T under akutt hjerteinfarkt

Som nevnt ovenfor har konsentrasjonen av hjertetroponin I (cTnI) en tendens til å øke til høyere nivåer enn cTnT under akutt hjerteinfarkt. cTnI og cTnT har forskjellige molekylstrukturer, noe som kan påvirke frigjøringen i blodet og clearance. cTnI har en mindre molekylvekt (35 kDa) enn cTnT (37 kDa), og en raskere frigjøringskinetikk. Dette kan forklare høyere toppnivåer av cTnI sammenlignet med cTnT.

Normalverdier (referanseverdier)

• URL (øvre referansegrense): URL er den øvre normalgrensen for troponin i en normal (frisk) populasjon. Den er definert som den ⁹⁹. persentilen hos friske personer. Den ⁹⁹. persentilen varierer mellom ulike analyser (se tabell 1), og verdier mellom 10 ng/L og 20 ng/L er vanligst.
• Forhøyet troponin: En verdi over URL-verdien (^{99-prosentilen} ) regnes som forhøyet.

Hvilken type analyse og algoritme som brukes for å utelukke eller utelukke akutt hjerteinfarkt, varierer fra region til region og fra land til land. For tiden er 0h/1h- og 0h/2h-algoritmene de mest brukte algoritmene (omtalt nedenfor).

Diagnosen akutt hjerteinfarkt er avhengig av bekreftelse av stigende og/eller fallende troponinnivåer. De skiftende (dvs. stigende eller fallende) nivåene skiller akutt hjerteinfarkt fra kroniske forhøyninger (f.eks. på grunn av hjertesvikt, nyresvikt osv.).

Høysensitivt troponin (hs-troponin)

Høysensitiv troponin (hs-troponin) har blitt tatt i bruk på de fleste sykehus. Definisjonen av høysensitivitetsanalyser er at de er i stand til å påvise troponin hos friske personer uten myokardskade (dvs. noen få nanogram troponin per liter blod). Dermed kan troponinanalyser med høy sensitivitet påvise troponin hos friske personer. Verdier over ^{99-prosentilen} for friske personer anses som unormale.

Høysensitivt troponin er omtrent 1000 ganger mer sensitivt enn den forrige generasjonen troponinanalyser. Innføringen av høysensitivt troponin førte derfor til at en betydelig andel (ca. 20 %) av pasientene med ustabil angina ble omklassifisert til NSTEMI (Braunwald etal., Collet et al., Mueller et al.).

Høysensitive troponiner har flere fordeler i forhold til tidligere analyser, nemlig

• Hs-troponinanalyser oppdager troponinforhøyelser tidligere enn tidligere analyser.
• Den negative prediktive verdien (NPV) for hs-troponin er høyere enn i tidligere analyser.
• En betydelig andel (~20 %) av tilfellene som tidligere ble klassifisert som ustabil angina, kan korrekt klassifiseres som NSTEMI.
• Den positive prediktive verdien (PPV) for troponinnivåer som er 5 ganger høyere enn URL, er 90 % for hjerteinfarkt av type 1.

Troponin ved akutt hjerteinfarkt

Diagnosen akutt hjerteinfarkt stilles når troponinnivået er forhøyet (med stigende eller fallende nivåer) og pasienten har minst ett av følgende symptomer

• EKG-forandringer som er forenlige med myokardiskemi.
• Bildediagnostiske tegn på hjerteinfarkt (CMR, SPECT, ekkokardiografi).
• Symptomer forenlig med hjerteinfarkt.

Tolkning av forhøyede troponinnivåer

• Myokardskade (infarkt) krever minst én troponinverdi over ^{99-prosentilen}.
• Ved akutt myokardskade (inkludert infarkt) bør troponinnivået stige eller falle ved gjentatt prøvetaking.
• For å utelukke eller avkrefte akutt hjerteinfarkt innhentes ≥2 troponinanalyser. Det finnes følgende algoritmer (omtalt nedenfor):
  • 0 t/1 t-algoritmen: Troponin analyseres umiddelbart ved ankomst (0 t) og etter 1 time.
  • 0 h / 2 h-algoritmen: Troponin analyseres umiddelbart ved ankomst (0 t) og etter 2 timer.
  • 0 t/3 t-algoritmen: Troponin analyseres umiddelbart ved ankomst (0 t) og etter 3 timer.
• Ved kronisk myokardskade er troponinforhøyelsen vanligvis vedvarende, uten signifikant dynamikk under gjentatt prøvetaking.

Fallgruver, forbehold og konfunderende faktorer ved tolkning av troponinnivåer

• Pasienter med ustabil angina pectoris har ikke forhøyede troponinnivåer. Ustabil angina er et akutt koronarsyndrom (AKS).
• I det sene og svært sene forløpet av hjerteinfarkt (figur 1) kan troponinnivåene forbli relativt uforandret mellom to målinger (tatt med korte intervaller), slik at det ikke er mulig å påvise en klar stigning eller et klart fall i troponin.
• Algoritmene 0 t/1 t og 0 t/2 t gjelder for alle pasienter på akuttmottaket, uavhengig av når brystsmertene oppstår. Imidlertid var det bare et mindretall av pasientene i valideringsstudiene som kom innen 1 time, noe som medfører en viss usikkerhet hos pasienter som kommer svært tidlig. Ytterligere troponinmålinger bør vurderes hos pasienter som kommer svært tidlig (< 1 time etter at brystsmertene har oppstått).
• I mindre enn 1 % av tilfellene av hjerteinfarkt er troponinfrigjøringen langsommere enn normalt, noe som fører til en forsinkelse i troponinforhøyelsen. Hvis mistanken om hjerteinfarkt fortsatt er høy, bør ytterligere troponinmålinger vurderes.

Årsaker til forhøyede troponinnivåer

En lang rekke tilstander kan føre til forhøyede troponinnivåer i hjertet. Størrelsen på eller forløpet av forhøyelsen avklarer ikke årsaken til skaden. Den mest sannsynlige årsaken til troponinforhøyelsen indikeres av den kliniske konteksten. Nedenfor følger en liste over årsaker til troponinforhøyelse.

• Akutt hjerteinfarkt (STEMI, NSTEMI)
• Hjertekontusjon/traume
• Akutt hjertesvikt eller kronisk hjertesvikt
• Takotsubo-kardiomyopati
• Perimyokarditt (myokarditt, perikarditt)
• Hjerteprosedyrer
  • CABG
  • PCI
  • Ablasjon
  • Implantasjon av pacemaker, ICD eller CRT
  • Elektrisk kardioversjon
  • Myokardbiopsi
• Supraventrikulær takyarytmi (f.eks. atrieflimmer)
• Ventrikulær takyarytmi (f.eks. ventrikulær takykardi)
• Hypertensiv krise
• Hjerneslag eller subaraknoidalblødning
• Intoksikasjon
• Ekstrem fysisk anstrengelse
• Aortadisseksjon
• Hjerteklaffsykdom (f.eks. aortastenose, aortainsuffisiens)
• Rabdomyolyse med hjerteskade
• Lungeemboli
• Alvorlig pulmonal hypertensjon
• Nyresvikt
• Kritisk syke pasienter (f.eks. sepsis, brannskader osv.)
• Hypotyreose
• Hyperthyreoidisme
• Amyloidose
• Hemokromatose
• Sarkoidose
• Sklerodermi
• Kardiotoksiske legemidler (doksorubicin, 5-fluorouracil, herceptin)

Algoritmer for inn- og utelukkelse

ESC (European Society for Cardiology) anbefaler bruk av algoritmer for tidlig utelukkelse og utelukkelse. Disse algoritmene har blitt grundig validert i prospektive studier og randomiserte kliniske studier, med alle de viktigste troponinanalysene. Algoritmene brukes på akuttmottaket for å utelukke eller avkrefte hjerteinfarkt. ESC anbefaler for tiden 0 t/1 t-algoritmen, som i dag brukes på de fleste sykehus i Nord-Amerika, Europa og Asia. Algoritmene har svært høy sensitivitet for akutt hjerteinfarkt.

Troponinalgoritmer brukes ikke hos pasienter med ST-segmentheving på EKG. Disse pasientene håndteres med en primær PCI-strategi, noe som betyr at de gjennomgår angiografi med beredskap til å utføre PCI.

Sykepleiere bør ta troponinmålinger umiddelbart ved pasientens ankomst (t = 0 t) og etter 1 t (± 10 minutter), uavhengig av pasientens karakteristika.

Beslutningene i algoritmene er basert på om troponinnivået er svært lavt, lavt, høyt eller om det skjer en endring (Δ) ved gjentatte målinger etter 1, 2 eller 3 timer. Hver analyse har definert grenseverdier for disse verdiene, som vist i tabell 1.

Tabell 1. Analysespesifikke cut-offs for troponinnivåer

0 h / 1 h-algoritme

Flytskjemaet nedenfor viser hvordan 0 h/1 h-algoritmen fungerer. Troponin analyseres ved 0 t (ved ankomst) og ved 1 t. Ifølge ESC er dette den beste metoden, og den bør foretrekkes fremfor 0 h / 2 h- og 0 h / 3 h-algoritmene (Wildi et al.).

Det samme prinsippet gjelder for 0 h / 2 h-algoritmen, men med ulike cut-offs i henhold til tabell 1.

Hjertetroponin ved plutselig hjertestans

Hjertespesifikt Troponin T (TnT) og Troponin I (TnI) analyseres ofte ved hjertestans utenfor sykehus for å avgjøre om hjertestansen var forårsaket av et akutt hjerteinfarkt. Begrunnelsen for dette er at myokardnekrose begynner etter 20 minutter med fullstendig myokardial anoksi. Hjertestans som skyldes andre årsaker enn akutt hjerteinfarkt, bør derfor ha lave troponinnivåer, i motsetning til hjertestans forårsaket av infarkt, som bør resultere i høye troponinnivåer. Det er imidlertid tvilsomt om troponin kan brukes til dette formålet. I en studie av 145 pasienter som fikk tilbake sirkulasjonen etter hjertestans og gjennomgikk serielle troponinmålinger og ekkokardiografiske undersøkelser, hadde alle forhøyede troponinnivåer. Derfor kunne troponinnivåene ikke brukes til å skille infarktrelatert hjertestans fra andre årsaker. Troponinnivåene korrelerte heller ikke med overlevelse eller venstre ventrikkelfunksjon (Agusala et al.).

Referanser

eSC-retningslinjer 2020 for behandling av akutt koronarsyndrom hos pasienter uten vedvarende ST-elevasjon: The Task Force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) Jean-Philippe Collet, Holger Thiele, Emanuele Barbato, Olivier Barthélémy, Johann Bauersachs, Deepak L Bhatt, Paul Dendale, Maria Dorobantu, Thor Edvardsen, Thierry Folliguet et al. European Heart Journal (2020).

Rubini Gimenez M, Twerenbold R, Reichlin T, et al. Direkte sammenligning av høysensitivt hjertetroponin I vs. T for tidlig diagnose av akutt hjerteinfarkt. Eur Heart J. 2014 Sep 7;35 (34):2303-11.

Gore MO, Seliger SL, Defilippi CR, et al. Alders- og kjønnsavhengige øvre referansegrenser for høysensitivitetstroponin T-analyse av hjertet. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 15;63 (14):1441-8.

Lee KK, Ferry AV, Anand A, et al; High-STEACS Investigators. Kjønnsspesifikke terskler for høysensitivt troponin hos pasienter med mistenkt akutt koronarsyndrom. J Am Coll Cardiol.2019 22. oktober;74 (16):2032-2043.

Mueller T, Egger M, Peer E, et al. Evaluering av kjønnsspesifikke grenseverdier for høysensitivitetstroponin I- og T-analyser i en akuttmottaksavdeling – resultater fra Linz Troponin (LITROP)-studien. Clin Chim Acta. 2018 desember;487:66-74.

Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Fjerde universelle definisjon av hjerteinfarkt (2018). Eur Heart J 2019;40:237-69.

Shah ASV , Anand A , Strachan FE , Ferry AV , Lee KK , Chapman AR , Sandeman D , Stables CL , Adamson PD , Andrews JPM , Anwar MS , Hung J , Moss AJ , O’Brien R , Berry C , Findlay I , Walker S , Cruickshank A , Reid A , Gray A , Collinson PO , Apple FS , McAllister DA , Maguire D , Fox KAA , Newby DE , Tuck C , Harkess R , Parker RA , Keerie C , Weir CJ , Mills NL , High-STEACS investigators. Høysensitivt troponin i evalueringen av pasienter med mistenkt akutt koronarsyndrom: en trinnvis, klyngerandomisert kontrollert studie. Lancet 2018;392:919-928.

Wildi K, Nelles B, Twerenbold R, Rubini Gimenez M, Reichlin T, Singeisen H, Druey S, Haaf P, Sabti Z, Hillinger P, Jaeger C, Campodarve I, Kreutzinger P, Puelacher C, Moreno Weidmann Z, Gugala M, Pretre G, Doerflinger S, Wagener M, Stallone F, Freese M, Stelzig C, Rentsch K, Bassetti S, Bingisser R, Osswald S, Mueller C. Sikkerhet og effekt av 0 t/3 t-protokollen for rask utelukkelse av hjerteinfarkt. Am Heart J 2016;181:16-25.

Ustabil angina: Er det på tide med et requiem? Eugene Braunwald, David A Morrow. Circulation . 2013 Jun 18;127 (24):2452-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001258.