Tidlig repolarisasjonsmønster og -syndrom: fra EKG-kriterier til behandling

Selv om tidlig repolarisasjonsmønster (Early Repolarization Pattern, ERP) har vært kjent i snart 50 år, er det fortsatt et av de EKG-funnene som hyppigst er gjenstand for diskusjon og tidvis forveksling. Dette skyldes i stor grad at det historisk sett har manglet en universell definisjon, og tilstanden har gått fra å bli betraktet som utelukkende godartet til å bli anerkjent som en potensiell markør for arytmirisiko. EKG-kriteriene har variert betydelig mellom studier, noe som har komplisert tolkningen av prevalens og risiko. I nyere tid har internasjonale ekspertgrupper forsøkt å standardisere terminologien. I 2015 publiserte MacFarlane et al en viktig konsensusuttalelse (se MacFarlane et al), etterfulgt av en vitenskapelig uttalelse fra American Heart Association ved Patton et al i 2016 (se Patton et al). Selv om det foreligger nyanseforskjeller i definisjonene mellom disse dokumentene, tar denne artikkelen utgangspunkt i kriteriene fra MacFarlane et al, som er mye brukt i klinisk praksis.

Det er avgjørende å skille mellom EKG-funnet og den kliniske diagnosen. I flere tiår ble tilstanden omtalt som benign tidlig repolarisering, ettersom det var et vanlig funn hos friske, unge individer og idrettsutøvere. Paradigmeskiftet kom i 2008 da Haïssaguerre og medarbeidere publiserte data som viste en sterk assosiasjon mellom et specifikt tidlig repolarisasjonsmønster i inferolaterale avledninger og idiopatisk ventrikkelflimmer (VF). I dag defineres terminologien slik:

• Tidlig repolarisasjonsmønster (ERP): Selve EKG-funnet hos en asymptomatisk person.
• Tidlig repolarisasjonssyndrom (ERS): Kombinasjonen av tidlig repolarisasjonsmønster på EKG og kliniske hendelser som idiopatisk ventrikkelflimmer eller overlevd hjertestans uten annen strukturell hjertesykdom.

Representerer EKG-mønsteret faktisk «tidlig repolarisering»?

Begrepet «tidlig repolarisering» er beskrivende for det visuelle uttrykket på EKG-et, hvor J-punktet er hevet og ST-segmentet starter høyt, noe som gir inntrykk av at repolariseringen (T-bølgen) starter før depolariseringen (QRS-komplekset) er fullstendig avsluttet. Det pågår imidlertid en vitenskapelig debatt om den elektrofysiologiske bakgrunnen. Mens den rådende teorien fokuserer på transmurale spenningsgradienter i tidlig repolariseringsfase, finnes det også en depolariseringshypotese. Denne antyder at mønsteret kan skyldes forsinket depolarisering i deler av ventrikkelmyokardiet (som ved ischemi eller strukturelle endringer), snarere enn en for tidlig repolarisering. Til tross for denne usikkerheten rundt den cellulære mekanismen, er begrepet «tidlig repolarisering» godt innarbeidet i klinisk nomenklatur.

Epidemiologi og forekomst

Siden definisjonene har variert, har også rapportert prevalens svingt betydelig, med estimater fra 1 % opp til 18 % i ulike populasjoner. Konsensusrapporten fra MacFarlane et al. indikerer at omtrent 5 % til 13 % av befolkningen i vestlige land fremviser et tidlig repolarisasjonsmønster. Det er en tydelig overvekt blant:

• Menn (opptil 70-80 % av tilfellene)
• Unge individer (prevalensen avtar med alderen, muligens grunnet tap av testosteron eller endringer i autonom tonus)
• Idrettsutøvere (hvor det ofte sees i sammenheng med vagotoni)
• Personer av afrikansk opprinnelse

I den banebrytende artikkelen fra 2008 av Haïssaguerre et al. ble det rapportert at tidlig repolarisering var assosiert med en 3-5 ganger økt risiko for idiopatisk ventrikkelflimmer. Selv om denne økningen i relativ risiko er statistisk signifikant og biologisk viktig, er det avgjørende å understreke at den absolutte risikoen for plutselig død hos en tilfeldig person med dette EKG-mønsteret fortsatt er ekstremt lav. For den store majoriteten er dette et godartet funn.

Klinisk tolkning av risiko

For å sette risikoen i perspektiv: Den absolutte risikoen for idiopatisk VF i befolkningen er svært liten. En mangedobling av en svært liten risiko resulterer fortsatt i et lavt absolutt tall. Utfordringen for kardiologen ligger i å identifisere de få individene med «ondartet» tidlig repolarisering blant den store mengden med «godartet» mønster. Dette gjøres gjennom nøye analyse av EKG-morfologi (se avsnitt om risikostratifisering).

Mekanismer og patogenese

De elektrofysiologiske mekanismene bak malignt tidlig repolarisasjonssyndrom anses i dag å tilhøre spekteret av J-bølgesyndromer, en gruppe som også inkluderer Brugada syndrom. Det antas at en ubalanse i ionestrømmene i fase 1 og 2 av aksjonspotensialet spiller en sentral rolle.

Spesifikt diskuteres en reduksjon i innadgående strømmer (natrium/kalsium) eller en økning i utadgående strømmer (spesielt den transiente utadgående kaliumstrømmen, I_to). I epikardiet (hjertets ytterside) er I_to-tettheten naturlig høyere enn i endokardiet. En forsterkning av denne forskjellen skaper en uttalt «notch» i aksjonspotensialet epikardialt, men ikke endokardialt. Dette resulterer i en transmural spenningsgradient som manifesterer seg som J-bølge eller ST-elevasjon på EKG. Hvis denne gradienten blir stor nok, kan det oppstå tap av «dome» (fase 2) i aksjonspotensialet i enkelte epikardiale områder, noe som skaper betydelig heterogenitet i repolariseringen. Dette danner substratet for fase 2 re-entry, som kan utløse ventrikkelflimmer.

Som tidligere diskutert (se Reentry og arytmimekanismer, samt Mekanismer for atrieflimmer), er re-entry en av hovedmekanismene for maligne arytmier. Ved ERS ser man ofte at arytmien initieres av premature ventrikulære komplekser (VES) som faller tett på den foregående T-bølgen (R-på-T fenomen).

Genetikk og arvelighet

Tidlig repolarisasjonssyndrom antas å være en polygen tilstand, men familiære former forekommer. Det er observert at EKG-mønsteret, og i sjeldnere tilfeller plutselig død, opptrer hyppigere i familier til pasienter med ERS enn i kontrollgrupper. Flere gener som koder for ionekanaler er blitt implisert:

• KCNJ8: Koder for en underenhet i den ATP-sensitive kaliumkanalen (K_ATP). Gain-of-function mutasjoner her kan øke repolariserende strøm.
• SCN5A: Loss-of-function mutasjoner i natriumkanalen (som også sees ved Brugada syndrom) er rapportert.
• CACNA1C, CACNB2, CACNA2D1: Gener relatert til L-type kalsiumkanaler.

Til tross for disse funnene, er den diagnostiske verdien av genetisk testing i dag begrenset. En metaanalyse av Sinner et al. fant ingen sterke assosiasjoner til vanlige genvarianter i den generelle befolkningen, noe som understreker kompleksiteten. Rutinemessig genetisk screening anbefales per i dag ikke for asymptomatiske individer med ERP, men kan vurderes i spesialiserte sentre hos pasienter med ERS (overlevd hjertestans) og deres familiemedlemmer for å kartlegge arvelighet.

Tidlig repolarisasjonsmønster på EKG

Korrekt identifikasjon av mønsteret er essensielt for å unngå overdiagnostikk (falsk alarm) eller underdiagnostikk. ERP må differensieres fra akutt perikarditt (som ofte har diffuse ST-elevasjoner og PR-depresjon), akutt hjerteinfarkt (STEMI) og Brugada syndrom. Tidlig repolarisering manifesterer seg typisk i de inferolaterale avledningene:

• Inferiore avledninger: II, III, aVF
• Laterale avledninger: I, aVL, V4, V5, V6

Risikoen for malign arytmi synes å være høyest når forandringene er tydelige i de inferiore avledningene, eller er globale (både inferior og lateral).

De klassiske kjennetegnene inkluderer:

• J-punkt elevasjon: Heving av overgangen mellom QRS-komplekset og ST-segmentet.
• End-QRS-hakk (Notching): Et positivt utslag (hakk) i den nedadgående delen av R-bølgen, som ligger over grunnlinjen.
• End-QRS-slurring: En mer gradvis overgang («utglidning») fra R-bølgen til ST-segmentet, som starter før grunnlinjen er nådd. Se figur 1.
• ST-segmentet: Kan være oppadstigende, horisontalt eller nedadstigende (se avsnitt om risikostratifisering).

Figur 1 illustrerer terminologien _Jonset (starten på hakket/slurringen), _Jpeak (toppen av hakket/slurringen), og _Jtermination. I klinisk praksis og ifølge konsensusdokumentene skal ST-elevasjonens høyde måles ved _Jpeak (eller ved overgangen J-slurring/ST-segment).

EKG-kriterier for tidlig repolarisering

For å standardisere diagnosen, foreslår MacFarlane et al følgende kriterier:

• Hakk (notch) eller slurring i den terminale delen av QRS-komplekset.
• _Jpeak ≥ 0,1 mV (1 mm) i minst to anatomisk sammenhengende avledninger (vanligvis inferiort og/eller lateralt). V1-V3 utelates ofte fra definisjonen for å unngå forveksling med Brugada-mønster eller høyre ventrikkel dysplasi, selv om noen definisjoner inkluderer V4-V6.
• QRS-varighet <120 ms (dersom QRS er bredere, kan sekundære repolarisasjonsforandringer maskere eller etterligne mønsteret).

Risikostratifisering: Skillet mellom benign og malign

Å skille mellom det svært vanlige, benigne mønsteret og det sjeldne, maligne syndromet er klinikerens viktigste oppgave. Følgende EKG-trekk er assosiert med økt risiko for ventrikkelflimmer og plutselig død (Rotenberg-kriteriene og Antzelevitchs observasjoner):

• ST-segmentets helning (Viktigst):
  • Oppadstigende ST-segment: Dette er det klassiske «benigne» mønsteret som er dominerende hos idrettsutøvere. Det har svært lav assosiasjon med arytmi.
  • Horisontalt eller nedadstigende ST-segment: Dette mønsteret er sterkt assosiert med økt risiko for arytmisk død (malign variant).
• Lokalisasjon: Funn i inferiore avledninger (II, III, aVF) gir høyere risiko enn isolerte laterale funn. Global utbredelse (inferior + lateral) øker risikoen ytterligere.
• Amplitude: J-bølge amplitude > 0,2 mV (2 mm) er assosiert med høyere risiko enn lavere amplituder.
• Dynamikk: Økt J-bølge amplitude ved bradykardi (pause-avhengig forsterkning) kan være et faretegn.

Klinisk kontekst er vel så viktig som EKG-et. En pasient med synkope under hvile/søvn eller med familiær forekomst av plutselig død i ung alder, skal utredes grundigere hvis de har et ERP med horisontalt/descenderende ST-segment.

Klinisk håndtering og behandling

Håndteringen av pasienter med tidlig repolarisering avhenger fullstendig av klinisk presentasjon og risikoprofil (i henhold til gjeldende ESC-retningslinjer for ventrikulære arytmier):

1. Asymptomatiske pasienter

For asymptomatiske individer med tilfeldig påvist tidlig repolarisasjonsmønster (selv med «maligne» EKG-trekk som inferior distribusjon), anbefales ingen behandling og vanligvis ingen restriksjoner. Risikoen for hendelser er for lav til å forsvare invasive tiltak. Det er viktig å berolige pasienten om at funnet er vanlig.

2. Pasienter med uforklart synkope

Pasienter med ERP (spesielt med høyrisiko-morfologi) som har hatt synkope som mistenkes å være arytmogen, bør utredes nøye. Dette kan inkludere langvarig rytmeovervåkning (f.eks. implanterbar loop-recorder, ILR). Familiehistorie med plutselig død styrker indikasjonen for utredning.

3. Pasienter med overlevd hjertestans (Tidlig repolarisasjonssyndrom)

Pasienter som har overlevd hjertestans (VF) uten annen påvisbar årsak, og som har et konsistent ERP, får diagnosen Tidlig Repolarisasjonssyndrom (ERS).

• ICD (Implanterbar hjertestarter): Er indisert (Klasse I-anbefaling) for sekundærprofylakse for å forhindre plutselig død.
• Medikamentell behandling: Ved hyppige residiv av VF («elektrisk storm») hos pasienter med ICD, eller der ICD er kontraindisert, kan Isoproterenol (akutt, intravenøst) brukes for å øke hjertefrekvensen og undertrykke J-bølgen. Kinidin (Quinidine) er et antiarytmikum som blokkerer I_to-strømmen og har vist seg svært effektivt for å normalisere EKG-et og forebygge nye arytmier på lang sikt.