Fysiologiske prinsipper for anstrengelsestesting, myokardiskemi og iskemiske symptomer

Det er viktig å forstå de grunnleggende prinsippene for anstrengelsesfysiologi for å kunne gjennomføre og evaluere en anstrengelsestest. Trening induserer fysiologiske endringer som økt ventilasjon, koronar vasodilatasjon, blodtrykksøkning osv. Hensikten med slike endringer er ganske enkelt at det kardiopulmonale systemet skal øke oksygentilførselen til skjelettmuskulatur og myokard. Oksygenforbruket – og dermed oksygenbehovet – øker parallelt med intensiteten på treningen. De fysiologiske endringene (tilpasningene) blir mer uttalt etter hvert som treningsintensiteten øker. Det autonome nervesystemet er det første systemet som reagerer på trening. Det gjør det ved å trekke tilbake parasympatisk aktivitet og øke sympatisk aktivitet. Dette har flere effekter som diskuteres i detalj nedenfor. Denne artikkelen vil omhandle treningsfysiologien, og hovedvekten vil bli lagt på myokardets oksygenforbruk og utviklingen av myokardiskemi under trening. EKG-forandringer omtales kort (en grundigere diskusjon om EKG-forandringer kommer i neste artikkel).

Fysiologiske effekter av trening

De viktigste fysiologiske effektene av trening er oppsummert nedenfor.

Parasympatiske fibre innerverer både sinusknuten (SA-knuten) og atrioventrikulærknuten (AV-knuten). Parasympatisk stimulering reduserer automatikken i sinusknuten, noe som senker hjertefrekvensen. Den parasympatiske aktiviteten reduserer også impulsoverføringen i AV-knuten. Når den parasympatiske aktiviteten trekker tilbake, fører det til økt hjertefrekvens og økt impulsoverføring over AV-knuten.

Sympatiske fibre innerverer hele hjertet, særlig ventrikkelmyokardiet. Sympatisk stimulering har en positiv inotrop effekt (dvs. øker kontraktil kraft i myokardiet), positiv kronotrop effekt (dvs. øker hjertefrekvensen ved å øke automatikken i sinusknuten) og positiv bathmotropisk effekt (dvs. økt impulsoverføring gjennom myokardiet). Økt sympatikusaktivitet fører dermed til økt hjertefrekvens og sterkere sammentrekninger.

Fysisk trening øker den venøse returen til hjertet, noe som resulterer i økt forspenning i hjertet. Mekanismene er som følger:

1. Sympatisk aktivitet fører til sammentrekning av venene, noe som øker det venøse tilbakestrømmet til hjertet.
2. Kontraherende muskulatur fungerer som en pumpe som driver blodet tilbake til hjertet.
3. Respirasjonsdybden (volumet) øker, og dette reduserer det intrathorakale trykket ved å øke det intrathorakale volumet. Redusert intrathorakalt trykk vil passivt suge blod tilbake til hjertet.

Økningen i preload vil føre til økt ventrikulært trykk og volum, noe som igjen vil øke slagvolumet. Dette forklares med Frank-Starling-mekanismen, som innebærer at hjertemuskelen reagerer på økt ventrikulært trykk/volum ved å øke sin kontraktilitet. Frank-Starling-mekanismen forsterkes av de positive inotrope effektene av den sympatiske stimuleringen. Økt slagvolum og økt hjertefrekvens fører til økt hjerteminuttvolum.

Detsystoliskeblodtrykket øker når hjertets minuttvolum øker. Det diastoliske blodtrykket påvirkes ikke av endringer i hjertets minuttvolum. Derfor påvirkes ikke det diastoliske blodtrykket av trening (av og til kan det til og med falle med opptil 10 mmHg). Det gjennomsnittlige arterielle trykket (MAP) øker fordi det systoliske blodtrykket øker under trening.

Økningen i minuttvolumet under moderat trening er et resultat av økt slagvolum og økt hjertefrekvens. Når omtrent halvparten av det maksimale minuttvolumet er oppnådd, kan imidlertid ikke slagvolumet øke ytterligere, noe som betyr at en ytterligere økning i minuttvolumet er avhengig av en økning i hjertefrekvensen. Som illustrert i figur 1, kan hjerteminuttvolumet øke 6 ganger under maksimal treningsintensitet.

Tilbaketrekking av parasympatisk aktivitet og økt parasympatisk aktivitet fører til vasokonstriksjon i nyrearteriene, bukarteriene og huden. Dermed omdirigeres blodvolumet til muskler, hjerte og hjerne, der arteriene i stedet utvides for å muliggjøre økt blodgjennomstrømning. Vasodilatasjon i muskler, hjerte og hjerne forårsakes av katekolaminer, nitrogenoksid (NO) og opphopning av metabolske avfallsprodukter. Vasokonstriksjon i nyrer, hud og mage er omtrent like stor som vasodilatasjon i hjerne, hjerte og muskler. Til syvende og sist påvirkes den perifere vaskulære motstanden knapt nok av trening.

Hjertefrekvens under anstrengelsestesting

Hjertefrekvensen må øke når treningen starter. Hjertefrekvensen bør da øke nesten lineært med arbeidsbelastningen. Veltrente personer, samt personer som bruker betablokkere, viser en langsommere økning i hjertefrekvensen. Maksimal hjertefrekvens er lavere hos eldre på grunn av redusert følsomhet for katekolaminer. Hjertefrekvensen synker raskt i løpet av det første minuttet av restitusjonen (på grunn av at den vagale aktiviteten kommer tilbake), og deretter synker hjertefrekvensen langsomt til den normaliseres (tilbake til baseline).

Blodtrykksrespons under anstrengelsestesting

Det systoliske blodtrykket skal øke jevnt under trening. Så godt som alle pasienter har et systolisk blodtrykk på over 150 mmHg. Diastolisk blodtrykk er enten uendret eller kan falle noe (opptil 10 mmHg). Menn og eldre personer har en mer uttalt økning i systolisk blodtrykk. Når anstrengelsen opphører, faller blodtrykket jevnt og trutt til det normaliseres, noe som vanligvis tar 5 minutter. Vær oppmerksom på at det systoliske blodtrykket faktisk kan synke til under utgangsnivået etter trening, og at det kan ta opptil 6 timer før det er tilbake til utgangsverdiene.

Myokardets metabolisme og iskemi (iskemi)

Det er viktig å forstå prinsippene for myokardets metabolisme for å kunne forstå hvordan ulike situasjoner kan fremkalle myokardiskemi og infarkt. Myokardiskemi oppstår når myokardets oksygenbehov overstiger oksygentilførselen. Med andre ord er iskemi et resultat av en ubalanse mellom oksygenbehov og oksygentilførsel. Denne ubalansen kan skyldes akutt arterieokklusjon (dvs. akutt koronarsyndrom), kronisk, men stabil koronararteriestenose (dvs. aterosklerose) eller andre ikke-koronare årsaker, for eksempel anemi. De viktigste determinantene for myokardets oksygenforbruk er følgende:

• Blodtrykk
• Hjertefrekvens
• Kontraktil kraft (kontraktilitet)
• Ventrikkelveggens spenning

Oksygenbehovet er positivt korrelert med hver av disse. Med andre ord, hvis blodtrykket, hjertefrekvensen, kontraktiliteten eller veggspenningen øker, vil også myokardiets oksygenbehov øke. Begrepet ventrikkelveggspenning refererer ganske enkelt til arbeidsbelastningen på ventrikkelveggen; den bestemmes av trykket i ventrikkelen, myokardiets tykkelse og ventrikkelens diameter.

Det er åpenbart at måling av kontraktilitet og veggspenning er for arbeidskrevende for rutinemessig klinisk praksis. Blodtrykk og hjertefrekvens er mye enklere å måle, og produktet av disse to parameterne (hjertefrekvens × blodtrykk) gir faktisk et rimelig estimat av myokardiets oksygenbehov. Produktet kalles ofte for frekvens-trykk-produktet (eller dobbeltproduktet, eller kardiovaskulært produkt):

Pulstrykkprodukt = hjertefrekvens (bpm) × systolisk blodtrykk (mmHg)

Pulstrykkproduktet er altså et estimat av belastningen på myokardiet. Det er basert på antall sammentrekninger per minutt (hjertefrekvensen) og trykket som ventrikkelen pumper mot (systolisk blodtrykk). Pulstrykkproduktet gir en enkel måte å estimere oksygenbehovet og dermed energiforbruket til hjertet på. Målet ved anstrengelsestesting er å oppnå et pulstrykkprodukt på minst 25000, noe som indikerer at arbeidsbelastningen har vært tilstrekkelig.

Under normale omstendigheter tilpasser koronarblodstrømmen seg myokardiets oksygenbehov. Under anstrengelse øker koronarblodstrømmen for å dekke det økte oksygenbehovet i myokardiet. Myokardiskemi oppstår hvis det finnes aterosklerotiske plakk som forårsaker stenose i arterien. Aterosklerotiske plakk varierer i størrelse; de kan være alt fra ubetydelige til fullstendig oblitererende. En liten stenose gir sjelden symptomer i hvile, men den kan gi symptomer under trening fordi oksygenbehovet øker under trening (stenosen hindrer den nødvendige økningen i oksygentilførselen). Hastighets- og trykkproduktet kan brukes til å estimere alvorlighetsgraden av en stenose; symptomer på iskemi (angina pectoris) ved lave hastighets- og trykkprodukter indikerer at stenosen er alvorlig. Ved en stabil stenose oppstår dessuten iskemiske symptomer vanligvis ved det samme hastighetstrykkproduktet. Hastighets- og trykkproduktet er imidlertid bare en tilnærming til myokardets arbeidsbelastning, og noen studier viser faktisk at pasientens subjektive vurdering av sin egen ytelse er et minst like godt estimat av myokardets arbeidsbelastning.

Myokardiskemi: manglende blodgjennomstrømning vs. ubalanse mellom tilbud og etterspørsel

Helt siden Eugene Braunwald og hans kolleger fant ut hva som bestemmer myokardets oksygenbehov, har forskere diskutert hva myokardiskemi egentlig er. Det finnes to konkurrerende teorier (den første er allerede presentert ovenfor), og vi skal kort forklare disse:

• De fleste forskere har blitt enige om tilbuds- og etterspørselsteorien, som sier at iskemi oppstår når etterspørselen overstiger tilbudet. Med andre ord er iskemi et resultat av en ubalanse mellom tilbud og etterspørsel.
• Den konkurrerende teorien sier at myokardiet aldri kan oppleve ubalanse fordi det tilpasser sitt oksygenforbruk (metabolisme) til oksygentilførselen. Med andre ord vil myokardiet redusere oksygenforbruket – og dermed kontraktiliteten – hvis det ikke er tilstrekkelig oksygen tilgjengelig. Myokardets cellemetabolisme følger altså oksygentilførselen. Stoffskiftet nedreguleres gradvis etter hvert som oksygentilførselen avtar, og jo mer uttalt oksygenmangelen er, desto større blir reduksjonen i stoffskiftet (og dermed kontraktiliteten). Denne teorien støttes av både forskning og kliniske observasjoner. For eksempel viser dyreforsøk og kliniske studier at når blodtilførselen til koronararteriene avbrytes, slutter det berørte hjertemuskelen umiddelbart å trekke seg sammen og blir «bedøvet». Etter hvert som blodstrømmen kommer tilbake, gjenopptar myokardiet gradvis sine sammentrekninger. Ifølge denne teorien kan myokardiskemi bare være et resultat av en absolutt mangel på oksygen.

Interesserte lesere henvises til:
– G. Heusch, Myocardial Ischemia. Circ Res, 2016
– E Braunwald, Begrensning av infarktstørrelse og teorien om åpen arterie. Circulation, 2016.

Likevel er det klart at graden av stenose korrelerer godt med graden av iskemi. En stenose som forårsaker <50 % luminal obstruksjon, gir kanskje ingen symptomer i det hele tatt. En stenose som forårsaker 50-70 % luminal obstruksjon, gir vanligvis symptomer (angina pectoris) under anstrengelse. En stenose som forårsaker 90 % luminal obstruksjon, forårsaker vanligvis symptomer i hvile. Merk at disse prinsippene modifiseres av flere faktorer, hvorav de viktigste er

• Kollateral sirkulasjon: Kollaterale arterier kan være svært effektive. Faktisk kan en fullstendig okklusjon av venstre arteria anterior descendens (LAD) være symptomfri hvis det finnes kollaterale kar som forsyner LAD.
• Lokalisering av stenosen: En proksimal okklusjon/stenose vil påvirke en større del av myokardiet, sammenlignet med en mer distal okklusjon/stenose.
• Koronar autoregulering: Aterosklerotiske koronararterier har en tendens til å kompensere for stenosen ved å slappe av glatt muskulatur rundt det aterosklerotiske plakket. Dette resulterer i lokal vasodilatasjon på stedet for plakket. I de tidlige stadiene av aterosklerose er det derfor ikke sikkert at lumen (diameteren) påvirkes av plakket (og derfor kan koronarangiografi også være falsk negativ). Etter hvert som den aterosklerotiske prosessen fortsetter og plakket vokser, vil det imidlertid gradvis føre til en innsnevring av lumen til tross for eventuelle autoregulatoriske mekanismer.
• Stenosens lengde: En lang stenose vil ha større innvirkning enn en kort stenose.

Den iskemiske kaskaden: fra iskemi til EKG-forandringer og brystsmerter

Pasienter med akutt koronarsyndrom som overvåkes med kontinuerlig ST-segmentovervåking, rapporterer bare symptomer i ca. 40 % av de iskemiske episodene som oppdages med kontinuerlig ST-segmentovervåking. Det betyr at 60 % av de iskemiske episodene er asymptomatiske, noe som i sin tur innebærer at iskemisk hjertesykdom ikke kan utelukkes på grunn av fravær av symptomer. På den annen side vil pasienter med symptomatisk iskemisk hjertesykdom (dvs. angina pectoris) nesten alltid vise iskemiske EKG-forandringer under episoder med brystsmerter. For å oppsummere

• 60 % av alle iskemiske episoder er asymptomatiske.
• Pasienter med brystsmerter på grunn av myokardiskemi vil nesten alltid vise iskemiske EKG-forandringer.

Den iskemiske kaskaden – som er sekvensen av hendelser som finner sted under en iskemisk episode – forklarer disse forholdene. Figur 2 (nedenfor) illustrerer den iskemiske kaskaden. Studer denne figuren nøye, da den tydeliggjør hvorfor fravær av iskemiske EKG-forandringer under brystsmerter praktisk talt utelukker myokardiskemi som årsak.

Den iskemiske kaskaden er den sekvensen av hendelser som inntreffer mellom begynnelsen av cellulær iskemi og kliniske symptomer. Under anstrengelse hos pasienter med betydelig koronararteriestenose får myokardiet mindre oksygen enn det som trengs for å dekke de metabolske kravene. Oksygenmangelen resulterer i redusert produksjon av ATP (adenosintrifosfat) og økt produksjon av melkesyre. Redusert produksjon av ATP fører til nedregulering av cellens metabolisme og kontraktilitet. Cellen kan faktisk slutte å trekke seg helt sammen hvis iskemien er alvorlig. Begrepet stunned myokard refererer til myokard som står stille på grunn av alvorlig iskemi. Nedregulering av metabolisme og kontraktilitet er nødvendig for at cellen skal overleve iskemi (konsekvensen av iskemi ville vært mer alvorlig hvis de cellulære prosessene hadde fortsatt uforandret under iskemi). Den reduserte tilgangen på ATP påvirker cellemembranproteinene (særlig ionekanalene). Dette resulterer til slutt i endret cellemembranfunksjon og endringer i de elektriske potensialene over cellemembranen, noe som i sin tur forårsaker ST-senkninger. Kliniske symptomer (særlig brystsmerter) oppstår hvis iskemien får fortsette. Dette hendelsesforløpet er skissert i figur 2 ovenfor. Legg merke til følgende:

• Det er en grense for hvor lenge cellen kan overleve iskemi, selv om den nedregulerer metabolismen. Generelt overlever myokardiet alvorlig iskemi i 20 minutter før de iskemiske cellene dør.
• Iskemien forårsaker bare EKG-forandringer hvis den påvirker nok myokard. EKG-forandringene oppstår før de kliniske symptomene. Kliniske symptomer (f.eks. brystsmerter) er med andre ord de siste hendelsene under en iskemisk episode. Det betyr at myokardiskemi kan være til stede selv om det ikke foreligger kliniske symptomer. EKG-et oppdager flere iskemiske episoder enn pasienten opplever.