Akutte koronarsyndromer uten ST-elevasjon (NSTE-ACS): Ikke-ST-elevasjonsinfarkt (NSTEMI) og ustabil angina (UA)

Dette kapittelet fokuserer på diagnostikk, risikostratifisering og behandling av pasienter med ikke-ST-elevasjonsinfarkt (NSTEMI) og ustabil angina pectoris (UA). Disse tilstandene faller inn under samlebetegnelsen NSTE-ACS (Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes), på norsk betegnet som akutte koronarsyndromer uten ST-elevasjon. Kapittelet gjennomgår patofysiologi, definisjoner, EKG-kriterier og akuttmedisinsk håndtering. Selv om EKG-forandringer ved NSTEMI og ustabil angina er omtalt tidligere (se Klassifisering av akutte koronarsyndromer og iskemi og ST-segmentet og ST-segmentsenkninger), gis det her en repetisjon av de spesifikke EKG-karakteristika som er avgjørende for diagnosen. De kliniske definisjonene og anbefalingene som presenteres, er basert på gjeldende retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC), samt retningslinjer fra American Heart Association (AHA) og American College of Cardiology (ACC).

Kardialske brystsmerter er hovedsymptomet ved både NSTEMI, ustabil angina og STEMI. Smerteintensiteten ved NSTEMI og ustabil angina kan være noe mindre dramatisk enn ved et massivt STEMI, men dette er en upålitelig klinisk markør; mange pasienter med NSTEMI har betydelige smerter og vegetative symptomer. Patofysiologisk skyldes NSTEMI og ustabil angina oftest en partiell (ufullstendig) eller forbigående okklusjon av en koronararterie, eller en okklusjon i en mindre sidegren. Dette medfører redusert blodstrøm og subendokardiell iskemi (iskemi som primært rammer de dypeste lagene av myokard). Til sammenligning skyldes STEMI oftest en vedvarende, total okklusjon som gir transmural iskemi (som affiserer hele veggtykkelsen). Ledsagende symptomer som dyspné, kvalme, oppkast, kaldsvette og angst er vanlige ved alle former for akutt koronarsyndrom (se Tilnærming til pasienter med brystsmerter).

Pasienter med NSTE-ACS har en betydelig risiko for alvorlige komplikasjoner. Selv om akutt sykehusdødelighet er høyere ved STEMI, er langtidsprognosen (etter 6 måneder og utover) ved NSTEMI ofte dårligere, delvis fordi denne pasientgruppen gjerne er eldre og har mer komorbiditet (diabetes, nyresvikt, tidligere infarkt). Risikoen for maligne ventrikulære arytmier (ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer) er til stede, særlig i den helt akutte fasen, noe som understreker behovet for rask overvåkning og behandling.

NSTEMI og ustabil angina: Hva skiller dem?

Skillet mellom NSTEMI og ustabil angina er rent definisjonsmessig basert på biomarkører: NSTEMI er et akutt hjerteinfarkt med påvisbar myokardskade (troponinutslipp), mens ustabil angina er iskemi uten biokjemiske tegn til cellevevsdød (nekrose). Diagnosen ustabil angina stilles dermed kun dersom troponinverdiene forblir normale eller uendrede lave ved seriemålinger. I moderne kardiologi, med høy-sensitive troponinmetoder, har diagnosen ustabil angina blitt sjeldnere, da man nå oppdager selv mikroskopiske myokardskader som tidligere gikk under radaren (og ble kalt ustabil angina). Patofysiologisk og behandlingsmessig er tilstandene svært like: Begge representerer en ustabil aterosklerotisk prosess (f.eks. plakkruptur eller erosjon) med varierende grad av trombose.

MINOCA og Type 2 hjerteinfarkt

Det er viktig å være klar over at ikke alle NSTEMI skyldes trombe-dannelse etter plakkruptur (såkalt Type 1 hjerteinfarkt). En viktig undergruppe klassifiseres som Type 2 hjerteinfarkt, hvor iskemien skyldes en ubalanse mellom oksygentilbud og oksygenetterspørsel i myokard, uten akutt aterotrombose. Dette kan sees ved tilstander som alvorlig anemi, takyarytmier, hypertensiv krise, sjokk eller respirasjonssvikt. Behandlingen av Type 2 infarkt retter seg primært mot den utløsende årsaken, ikke nødvendigvis aggressiv antitrombotisk behandling.

I tillegg har vi begrepet MINOCA (Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries). Dette er pasienter som oppfyller kriteriene for hjerteinfarkt (symptomer + troponin), men hvor angiografi viser normale eller nær normale koronararterier (< 50% stenose). Årsaker til MINOCA kan være koronarspasme, mikrovaskulær dysfunksjon, koronar disseksjon, eller at det egentlig dreier seg om myokarditt eller Takotsubo-kardiomyopati. Korrekt diagnostikk er avgjørende for riktig behandling.

Behandlingskjeden

Selv om tidspresset ved NSTE-ACS ikke er like akutt som ved STEMI (hvor arterien er totalt okkludert), gjelder prinsippet om at tidlig diagnose og behandling bedrer prognosen. Behandlingskjeden starter ved medisinsk nødtelefon (113), via ambulanse og legevakt, til akuttmottak og videre til overvåkningsavdeling (LHL/intensiv) og invasivt senter. Målet er å stabilisere pasienten, lindre iskemi, forhindre ytterligere trombosepåleiring og identifisere høyrisikopasienter som trenger rask revaskularisering (angioplastikk/PCI eller bypass/CABG).

Generelle behandlingsprinsipper

Moderne behandling av NSTE-ACS hviler på to pilarer: farmakologisk stabilisering og invasiv utredning. Den farmakologiske behandlingen består av antiiskemiske midler (beta-blokkere, nitrater) og kraftig antitrombotisk behandling (platehemmere og antikoagulantia). I motsetning til STEMI, hvor akutt angiografi er indisert umiddelbart for alle, skal pasienter med NSTE-ACS risikostratifiseres. Høyrisikopasienter (f.eks. de med ustabil hemodynamikk, vedvarende smerter eller dynamiske EKG-endringer) skal til angiografi raskt (innen 2-24 timer), mens lavrisikopasienter kan utredes elektivt eller innen 72 timer. Rutinemessig akutt angiografi (som ved STEMI) har ikke vist overlevelsesgevinst for stabile NSTEMI-pasienter, men tidlig invasiv strategi (innen 24 timer) anbefales for de fleste.

Merk at STEMI (ST-elevasjonsinfarkt) omtales i et eget kapittel.

Definisjoner og klassifisering av akutt koronarsyndrom

Begrepet akutt koronarsyndrom (ACS) er en paraplybetegnelse for tilstander forårsaket av akutt myokardiskemi. Se Introduksjon til iskemisk hjertesykdom og Klassifisering for detaljer. Den vanligste mekanismen er ruptur eller erosjon av et aterosklerotisk plakk, som eksponerer trombogene substanser for blodet. Dette trigger plateaggregering og dannelse av en trombe (blodpropp). Tromben kan okkludere karet helt eller delvis, eller embolisere distalt.

Den initiale inndelingen av ACS gjøres basert på 12-avlednings EKG, da dette avgjør akuttbehandlingen:

• STE-ACS (ACS med ST-elevasjon): Pasienter med brystsmerter og persisterende ST-elevasjoner (eller nyoppstått venstre grenblokk). Disse behandles som STEMI med akutt reperfusjon (PCI eller trombolyse).
• NSTE-ACS (ACS uten ST-elevasjon): Pasienter med brystsmerter uten ST-elevasjoner. EKG kan vise ST-senkninger, T-inversjoner, forbigående ST-elevasjoner eller være helt normalt. Videre inndeling avhenger av troponiner:
  • NSTEMI: Troponinstigning over 99-persentilen (med stigende/fallende forløp).
  • Ustabil Angina (UA): Ingen troponinstigning.

Det er verdt å merke seg at de aller fleste pasienter med NSTEMI eller ustabil angina har ST-senkninger og/eller T-bølgeinversjoner på EKG, men et normalt EKG utelukker ikke NSTE-ACS. Figur 2 illustrerer klassifiseringen.

Epidemiologi og trender

Forekomsten av STEMI har vært fallende de siste tiårene, mens forekomsten av NSTEMI har økt relativt sett. I dag utgjør NSTEMI majoriteten (ca. 60-70 %) av alle hjerteinfarktinnleggelser. Dette skiftet skyldes dels bedre primærforebygging (røykeslutt, statiner, hypertensjonsbehandling) som endrer sykdommens natur, men hovedsakelig skyldes det innføringen av høy-sensitive troponiner. Disse testene oppdager mikroskopisk nekrose som tidligere ble klassifisert som ustabil angina. Konsekvensen er at diagnosen «ustabil angina» er i ferd med å bli sjelden ved utskrivelse fra sykehus.

Til tross for bedre akuttbehandling er NSTEMI-populasjonen utfordrende. Pasientene er i gjennomsnitt eldre, har oftere diabetes, hypertensjon, nyresvikt og tidligere hjerte-karsykdom enn STEMI-pasienter. Dette bidrar til at langtidsoverlevelsen ved NSTEMI kan være vel så dårlig som ved STEMI.

Patofysiologi: Subendokardiell iskemi

Alvorlighetsgraden av iskemien avgjøres av okklusjonens varighet og grad, samt tilstedeværelsen av kollateraler. Ved NSTE-ACS er blodstrømmen redusert, men ikke fullstendig opphørt over tid (partiell okklusjon), eller okklusjonen er intermitterende på grunn av trombedannelse og spontan lyse. Dette resulterer i iskemi som er mest uttalt i subendokardiet (det innerste laget av hjertemuskelen), da dette området har det høyeste oksygenbehovet og er mest sårbart for redusert perfusjonstrykk. Transmural iskemi (som ved STEMI) affiserer hele veggtykkelsen. Se figur 3.

Komplikasjoner

De akutte komplikasjonene ved NSTEMI og ustabil angina inkluderer iskemiske arytmier, hjertesvikt og mekaniske komplikasjoner, selv om sistnevnte er sjeldnere enn ved STEMI. Mekaniske komplikasjoner som ventrikkelseptumdefekt (VSD), papillemuskelruptur (med akutt mitralinsuffisiens) og friveggsruptur er livstruende tilstander som krever øyeblikkelig kirurgisk vurdering. Langsiktig er risikoen for re-infarkt og utvikling av iskemisk hjertesvikt betydelig. Se Figur 4.

EKG ved NSTEMI og ustabil angina

Det karakteristiske EKG-bildet ved NSTE-ACS er ST-senkninger (depresjoner) og/eller T-bølgeforandringer (flate eller negative T-bølger). Det er avgjørende å forstå at i motsetning til ved ST-elevasjoner, hvor EKG-forandringene peker direkte på det iskemiske området, er ST-senkninger ofte «resiproke» eller diffuse, og de korrelerer dårligere med nøyaktig okklusjonssted. Omfattende ST-senkninger (f.eks. i V1-V6 samt I og aVL) med samtidig ST-elevasjon i aVR er imidlertid et alvorlig tegn som kan indikere venstre hovedstamme-stenose eller alvorlig tre-karsykdom.

Iskemiske ST-senkninger er typisk horisontale eller nedadgående (descenderende). Oppadgående (ascenderende) ST-senkninger er ofte et normalfenomen ved høy puls, men kan representere iskemi (såkalt «De Winter T-bølger» i spesielle tilfeller). Se figur 5 for morfologi.

EKG-kriterier for iskemi (NSTE-ACS)

Kriterier for signifikante ST-senkninger

• Nye horisontale eller nedadskrånende (descenderende) ST-senkninger ≥0,5 mm (0,05 mV) i minst to anatomisk sammenhengende avledninger.

Kriterier for signifikante T-bølgeinversjoner

• T-bølgeinversjon ≥1 mm (0,1 mV) i minst to anatomisk sammenhengende avledninger. Disse avledningene må ha tydelige R-bølger (R > S).

Patologiske Q-bølger

Utvikling av patologiske Q-bølger indikerer vanligvis transmuralt infarkt og nekrose av en viss størrelse. Mens dette er klassisk for gjennomgått STEMI, kan også større NSTEMI-infarkter gi Q-bølger over tid. Ved ustabil angina oppstår per definisjon ikke nekrose, og dermed heller ikke nye Q-bølger.

Normalt EKG utelukker ikke sykdom

Et betydelig mindretall (opp mot 30 %) av pasientene med NSTE-ACS kan ha et tilnærmet normalt EKG ved første kontakt. Et normalt EKG bør aldri brukes alene for å utelukke akutt hjerteinfarkt ved overbevisende klinikk. Hvis pasienten har vedvarende smerter, skal EKG gjentas med 15-30 minutters mellomrom, da forandringer kan være dynamiske. Ved smerter og normalt 12-avlednings EKG bør man vurdere bakre avledninger (V7-V9) for å utelukke bakre veggs infarkt (som ofte manifesterer seg som resiproke ST-senkninger i V1-V3, men kan være stumt).

Klinisk vurdering og initial evaluering

Prehospital fase og akuttmottak

Rask identifisering av pasienter med mistenkt akutt koronarsyndrom er avgjørende. Prehospitalt personell spiller en nøkkelrolle i å ta 12-avlednings EKG for å skille mellom STEMI (som skal direkte til PCI-senter) og NSTE-ACS (som skal til nærmeste sykehus for stabilisering og utredning). Ved mistanke om ACS bør pasienten overvåkes med rytmeovervåkning (grunnet fare for VF), etablere venøs tilgang, og gis initial medisinsk behandling.

Differensialdiagnostikk ved brystsmerter og troponinstigning

Før man låser seg til diagnosen NSTE-ACS, er det kritisk å vurdere andre livstruende tilstander. Brystsmerter og/eller troponinstigning kan forekomme ved:

• Aortadisseksjon: Rivasmerter, utstråling til rygg, pulsforskjell. Viktig: Antitrombotisk behandling (som gis ved infarkt) kan være fatalt ved disseksjon.
• Lungeemboli: Dyspné, pleuritiske smerter, tegn til DVT. Kan gi troponinstigning og EKG-forandringer (belastning høyre ventrikkel).
• Perimyokarditt: Ofte yngre pasienter, stillingsavhengige smerter, infeksjonstegn. Diffuse ST-elevasjoner.
• Pneumothorax: Ensidig nedsatt lunge-lyd, plutselig dyspné.
• Takotsubo kardiomyopati: «Broken heart syndrome», ofte utløst av stress, kan gi troponinstigning og EKG-forandringer som ligner infarkt.

Objektive bevis på myokardiskemi/infarkt

Diagnosen bekreftes ved kombinasjonen av klinikk (smerter), EKG-forandringer (iskemi) og biokjemiske markører (troponin). Høysensitive troponiner (hs-cTnT eller hs-cTnI) skal måles ved innkomst (0 timer) og etter 1-3 timer avhengig av lokal protokoll. En signifikant stigning eller fall i troponinverdiene, der minst én verdi er over 99-persentilen, definerer akutt myokardskade og, i riktig klinisk setting, et akutt hjerteinfarkt (NSTEMI).

Behandling i akuttmottaket

Pasienter med NSTE-ACS bør risikostratifiseres tidlig. Pasienter med høy risiko trenger raskere utredning. Det anbefales å bruke validerte skåringsverktøy som GRACE 2.0 eller TIMI-skår for å estimere risiko for død og nye iskemiske hendelser. GRACE-skåren er mest validert i europeiske retningslinjer og vektlegger alder, hjertefrekvens, blodtrykk, kreatinin, hjertesvikt (Killip), hjertestans ved innkomst, ST-endringer og troponin-enzymer.

TIMI-risikoscore for NSTEMI / ustabil angina

TIMI-SKÅR	30-dagers dødelighet	30-dagers akutt hjerteinfarkt	Sannsynlighet for revaskularisering
0-1	1,2%	2,3%	1,2%
2	1,0%	2,1%	6,0%
3	1,7%	3,7%	9,5%
4	2,5%	5,0%	12,2%
5	5,6%	8,5%	14,3%
6-7	6,5%	15,8%	20,9%

Det er konsensus om at NSAIDs (f.eks. ibux, voltaren) skal unngås i akuttfasen og seponeres, da de øker risikoen for ruptur, tromboembolisme og død. Unntaket er acetylsalisylsyre (Albyl-E).

Evidensbasert behandling av NSTEMI

Oksygen

Oksygen gis kun hvis oksygenmetningen er < 90 % eller pasienten har respirasjonssvikt.

Rutinemessig oksygentilførsel til pasienter med normal oksygenmetning har ikke vist gunstig effekt, og kan potensielt være skadelig ved å forårsake vasokonstriksjon i koronarkarene. Oksygen skal titreres for å holde metningen > 90-92%.

Smertebehandling

Morfin (intravenøst) kan gis ved vedvarende, sterke smerter, men skal brukes med forsiktighet.

Smerte gir sympatikusaktivering, vasokonstriksjon og økt oksygenkrav. Analgesi er derfor viktig. Morfin (2-5 mg i.v.) er tradisjonelt brukt, men nyere data tyder på at morfin kan forsinke opptaket av orale platehemmere (f.eks. ticagrelor/klopidogrel) fra tarmen. Morfin bør derfor reserveres for pasienter som ikke får smertelindring av nitrater og betablokkere. Ved hypotensjon eller respirasjonsdepresjon må morfin brukes varsomt. Kvalme bør forebygges med antiemetika.

Nitrater (Nitroglyserin)

Nitrater er førstevalg ved iskemiske brystsmerter.

Nitroglyserin virker ved å dilatere vener (reduserer preload) og arterier (inkludert koronararterier). Start med sublinguale tabletter eller spray (0,4 mg). Ved manglende effekt eller vedvarende hypertensjon/hjertesvikt kan nitroglyserininfusjon startes. Nitrater er kontraindisert ved systolisk blodtrykk < 90 mmHg, ved alvorlig aortastenose, eller hvis pasienten har tatt fosfodiesterase-5-hemmere (Sildenafil/Viagra) siste 24 timer (48 timer for Tadalafil).

Betablokkere

Tidlig oppstart av betablokkere reduserer iskemibyrden og risikoen for maligne arytmier.

Betablokkere reduserer hjertets oksygenforbruk ved å senke hjertefrekvens, kontraktilitet og blodtrykk. Oral behandling (f.eks. metoprolol eller bisoprolol) bør startes innen 24 timer hos stabile pasienter. Intravenøs betablokkade bør unngås hos pasienter med risiko for kardiogent sjokk (lavt blodtrykk, tegn til hjertesvikt, høy alder). Kontraindikasjoner inkluderer akutt hjertesvikt, bradykardi, hypotensjon og høygradig AV-blokk.

Kalsiumkanalblokkere

Ved kontraindikasjoner mot betablokkere, eller ved vedvarende symptomer tross full betablokkade, kan kalsiumantagonister vurderes. Frekvensreduserende midler som verapamil eller diltiazem kan brukes hvis systolisk funksjon er bevart. Ved mistanke om vasospastisk angina er kalsiumblokkere førstevalg.

Antitrombotisk behandling

Blodplatehemmende behandling (DAPT)

DAPT (Dual Antiplatelet Therapy) er standardbehandling og består av Aspirin + en P2Y12-hemmer.

• Aspirin (Acetylsalisylsyre): Startdose 300 mg tyggetablett (eller i.v.) gis umiddelbart til alle uten kontraindikasjoner. Vedlikeholdsdose 75 mg daglig livslangt.
• P2Y12-hemmere: Tilleggsbehandling som hemmer blodplater via en annen reseptor.
  • Ticagrelor (Brilique): Førstevalg i de fleste retningslinjer for NSTE-ACS. Startdose 180 mg, deretter 90 mg x 2. Gir raskere og mer potent hemming enn klopidogrel.
  • Prasugrel (Efient): Potent alternativ, primært til pasienter som går til PCI (gis ofte på kateterlab). Startdose 60 mg, vedlikehold 10 mg x 1 (5 mg ved alder >75 eller vekt <60 kg). Kontraindisert ved tidligere hjerneslag.
  • Klopidogrel (Plavix): Brukes hvis ticagrelor/prasugrel er kontraindisert (f.eks. ved høy blødningsrisiko eller behov for peroral antikoagulasjon). Startdose 600 mg, vedlikehold 75 mg x 1.

Merk: Rutinemessig «forbehandling» med P2Y12-hemmere før koronarangiografi diskuteres. ESC-retningslinjer (2020) anbefaler å vente med å gi P2Y12-hemmer til koronaranatomien er kjent (ved tidlig invasiv strategi), for å unngå blødningsrisiko hvis pasienten trenger akutt bypass-kirurgi (CABG). Lokal praksis kan variere.

Pasienter på DAPT bør også vurderes for protonpumpehemmer (PPI) for å forebygge gastrointestinal blødning, særlig ved høy risiko.

Antikoagulasjon

Parenteral antikoagulasjon er indisert ved diagnose og opprettholdes til revaskularisering er utført eller utskrivelse.

• Fondaparinux (Arixtra): Selektiv faktor Xa-hemmer. Anbefalt førstevalg i ESC-retningslinjer pga. gunstig blødningsprofil. Dose 2,5 mg s.c. daglig. Ved PCI suppleres det med en bolus ufraksjonert heparin.
• Enoksaparin (Klexane): Lavmolekylært heparin. 1 mg/kg s.c. x 2. Et godt alternativ hvis fondaparinux ikke er tilgjengelig, eller som forbehandling til PCI.
• Ufraksjonert heparin (UFH): Brukes primært under selve PCI-prosedyren.

Lipidsenkende behandling

Alle pasienter med NSTE-ACS skal vurderes for intensiv statinbehandling, uavhengig av kolesterolverdi ved innkomst. Målet er å stabilisere plakk og redusere risiko for nye hendelser. Førstevalg er atorvastatin (40-80 mg) eller rosuvastatin (20-40 mg). Behandlingsmålet for LDL-kolesterol er < 1,4 mmol/L (og minst 50% reduksjon fra utgangspunktet). Hvis målet ikke nås med statin alene, legges ezetimib til, og eventuelt PCSK9-hemmere.

RAAS-blokade

ACE-hemmere (eller angiotensin II-reseptorblokkere, ARB) bør startes hos pasienter med tegn til hjertesvikt, redusert venstre ventrikkelfunksjon (EF < 40 %), diabetes eller nyresvikt. Dette forhindrer ugunstig remodellering av hjertet.

Invasiv strategi: Angiografi og revaskularisering

Koronar angiografi er gullstandarden for å kartlegge koronaranatomien og avgjøre behovet for revaskularisering. Valget står mellom perkutan koronar intervensjon (PCI) med stent, koronar bypassoperasjon (CABG) eller medikamentell behandling alene. Tidspunktet for angiografi avgjøres av pasientens risikoprofil.

Tidspunkt for invasiv utredning

• Umiddelbar invasiv strategi (< 2 timer): Som ved STEMI-alarm. Gjelder pasienter med:
  • Hemodynamisk ustabilitet eller kardiogent sjokk.
  • Tilbakevendende eller refraktære brystsmerter tross behandling.
  • Livstruende arytmier eller hjertestans.
  • Mekaniske komplikasjoner til infarkt.
  • Akutt hjertesvikt.
  • ST-senkninger > 1 mm i 6 avledninger + ST-elevasjon i aVR (tyder på hovedstamme/flerkarsykdom).
• Tidlig invasiv strategi (< 24 timer): Anbefalt for de fleste pasienter med bekreftet NSTEMI. Gjelder pasienter med:
  • Sikker diagnose NSTEMI (troponinstigning).
  • Dynamiske ST- eller T-bølgeforandringer (med eller uten smerter).
  • GRACE-risikoskår > 140.
• Selektiv invasiv strategi (< 72 timer / elektivt):
  • Pasienter uten tilbakevendende smerter, uten EKG-forandringer, uten hjertesvikt og med negativ/lav troponin (hvis ustabil angina mistenkes).
  • Kan ofte utredes med non-invasive tester (CT koronar, stresstest) før eventuell angiografi, avhengig av lokal logistikk.

Ved PCI er moderne medikamentavgivende stenter (DES) standardvalget. Pasienter med kompleks flerkarsykdom eller hovedstammestenose bør diskuteres i et «Heart Team» (kardiolog + thoraxkirurg) for å vurdere om CABG gir bedre langtidsoverlevelse, spesielt ved diabetes.

Referanser og videre lesning

2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation – Den europeiske gullstandarden for behandling.

2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes

Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018)

Collet JP et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. European Heart Journal (2021).

Thygesen K et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). European Heart Journal (2019).